BZD farmakologi. Diagnostisering og behandling av BZDavhengighet. Jørgen G. Bramness

Oslo 28.10.2014 NFRAM Overgangskurs for spesialiteten Rus og avhengighetsmedisin BZD farmakologi. Diagnostisering og behandling av BZDavhengighet Jørgen G. Bramness psykiater, professor, dr.med. Forskningsdirektør ved SERAF, UiO j.g.bramness@medisin.uio.no 1 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Figur 1 GABAA-reseptoren er en pentamerisk Cl--kanal, som oftest plassert postsynaptisk. De fem subenhetene er som oftest 2 α -, 2 β- og 1 γ- subenheter. De ulike subenhetene vil finnes i ulike varianter. Hvilken type α -subenhet et medikament binder seg til, vil i noen grad avgjøre dets misbrukspotensial. Mens etanol og barbiturater åpner ionekanalen uten at GABA er til stede, vil benzodiazepiner og z-hypnotika være avhengig av tilstedeværende GABA. Dette er noe av forklaringen på hvorfor man når en takeffekt ved høye doser benzodiazepiner BZD og Z-hyp har festested mellom β og γ 2 -subenhetene av den pentamere reseptoren. -subenheten avgjør rec farmakologi 2 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

3 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Benzodiazepinlignende legemidler registrert i Norge Middel Salgsnavn Dosering Indikasjon t ½ Aktive metabolitter Diazepam Vival, Valium, Stesolid 5-20mg Angst, muskelspenninger, kramper 20-100 Ja Oxazepam Sobril, Alopam 25-100mg Angst 4-25 Nei Alprazolam Xanor 1-2mg Angst 12 Nei Klonazepam Rivotril 0,5-2mg Epilepsi 20 Nei Nitrazepam Flunitrazepam Apodorm, Mogadon Rohypnol, Flunipam 5-10mg Søvn 18-38 Nei 0,5-1mg Søvn 20-30 Ja? Midazolam Dormicum - Innledning anestesi 2 Nei Zopiklon Imovane, Zopiklon 7,5-15mg Søvn 4-5 Nei Zolpidem Stilnoct 10-20mg Søvn 2 Nei Zaleplon Sonata 10-20mg Søvn 1 Nei 4 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Toleranse for benzodiazepineffekter Farmakokinetisk toleranse Farmakodynamisk toleranse Akutt farmakodynamisk toleranse Kronisk farmakodynamisk toleranse 5 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Respons En bratt dose-responskurve Inter- og intra individuell variasjon bivirkning virkning Dose 6 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no 7,5mg Ingen effekt

Andre benzodiazepiner regelmessig brukt i psykiatrien på registreringsfritak Lorazepam T ½ 9-16 timer Ativan and Temesta Bromazepam T ½ 12-20 timer Lexotan, Brazepam, Bromaze, and Lectopam Temazepam T ½ 8-20 timer Normison, Temtabs, Euhypnos, Restoril, Remestan, Tenox and Norkotral 7 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Klonazepam (Rivotril ) Registrert som antiepileptikum Dosene/terapeutisk område er tilsvarende 8mg (epilepsi) vs. 2mg (angst) 8 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Zopiklon (Imovane ) Stimulerer de samme reseptorene Bedre sammenheng mellom T ½ og virketid Bratt dose-respons kurve Bedre søvnarkitektur hva betyr det? Mindre misbrukspotensiale (pga bivirkninger?) Mindre dagen-derpå effekter??? Fordeler? spises opp av økt forbruk Psykiatriske pasienter bruker oftere BZD 9 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Zolpidem Interessant reseptorprofil Mindre toleranse? Mindre misbruk nei sier nederlenderne Kort halveringstid gir mindre dagen derpå effekter Ikke markedsført i Norge Med BZD hypnotika som standard kjønnsspesifikk dosering: hvor mye mer bruker menn enn kvinner? (1=likt) 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+ relativ zolpidem relativ zopiklon 10 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Flunitrazepam (Rohypnol /Flunipam ) Populært i misbrukskretser Personlighetsendre nde egenskaper? 1 vs. 10 Disinhibisjon (m/alkohol) Voldtekts-dop? Mer potent! 11 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Basal farmakologi (I): virkninger Effekten er Raskt innsettende Pålitelig Sikker (bredt terapeutisk vindu) Består av Anxiolytisk effekt Hypnotisk effekt Antikonvulsiv (krampestillende) effekt Muskelavslappende effekt Amnestisk effekt 12 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

It relieves anxiety and insomnia, but side effects are unfortunately increased anxiety and insomnia.. 13 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Double vision Tired eyes Screwing up of the eyes Tension between the eyes Rapid blinking of the eyes Dizziness Agitated sight-loss of control of the movement of the eyes Pupils in the eyes become minute Iris in the eyes change colors Waves, sparks and flashes of light Seeing spots Total loss of confidence Fear of being alone Thoughts and feelings that you are dying Rapid mood changes Loss of concentration Loss of interest in people and things Inability to read Feeling of vulnerability A fear of insanity A feeling of impending doom Loss of self respect Depression Phobias Fear of losing control Speech difficulties Difficulty in writing slowly Disorientation Inability to comphrehend the simplest of things Obsessive behaviour Hyserical and innappropriate laughter Nightmares Loss of memory Inability to cope with a lot of information Vertigo Muscle wastage Restlessness Restless legs in bed at night Severe cramping in the stomach Unable to walk Grinding teeth Neuralgia Pains in the neck to the shoulder blades Sharp throbbing pain in the wrists Clumsiness Lack of co-ordination Buildings appear to be leaning Feeling of extreme cold Nausea Tight band around the head Pains in the neck to the shoulder blades Sharp throbbing pain in the wrists Lack of co-ordination Buildings appear to be leaning Feeling of extreme cold Nausea Tight band around the head Intense fuzzy feeling in the head Earache Sinus problems Twitching of the head Feelings of worms under the scalp Seizures Pains in the temple Severe headaches Extremely nervous and jumpy Hyperactvity Feelings of shaking inside and out Breathlessness Over breathing Heartburn Pains in the lungs Impotency Problems of decaying teeth and gums Cracked and sore lips Allergies to food Metallic taste in mouth Extreme thirst Swallowing difficulties Dry mouth Feeling bloated Diahorrea Constipation Toe and fingernails change color from pink to grey Saliva running from mouth while sleeping Cuts and abrasions take weeks to heal Speech appears to be two feet in front of you when speaking Flashbacks 14 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Basal farmakologi (II): bivirkninger Nedsatte psykomotoriske ferdigheter Nedsatte kognitive ferdigheter Toleranseutvikling (akutt og kronisk) Rus (alene eller i kombinasjon) Avhengighet (lavdose eller høyere doser) 15 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Toleranseutvikling ved kronisk benzodiazepininntak Hypnotisk effekt (3-7 dager 2-4 uker) Antiepileptisk effekt (5-10 dager) Anxiolytisk effekt (diskutert) Psykomotoriske effekter (aldri fullstendig) Kognitive effekter (aldri fullstendig) Minkende toleranse 16 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Toleranse for den anxiolytiske effekten av benzodiazepiner? Committee for Review of Medicines 1980: Fullstendig toleranse etter 4 måneder File 1985: Toleranse til visse deler av angst? Lite evidens for at det ikke opptrer Flere forskere på 90-tallet går ut fra en manglende toleranseutvikling Forskjell mellom USA og Europa? 17 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Seponeringsfenomener Seponeringssymtomene er verre Jo kortere halveringstid Jo færre aktive metabolitter Jo mer potent Jo høyere relativ dose anvendt Jo lengre tid den er brukt Jo større dosereduksjon som foretaes 18 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Seponering av GABA-erge midler Tilbakefall av symptomer Reboundsymptomer Abstinenssymptomer Angst, hallusinasjoner, vrangforestillinger, paranoaia, agorafobi, smerter, myoklonier, ataksia, tinnitus, panikk, delir, autonomisk hyperaktivitet, stemningssvingninger, grov tremor, kvalme/oppkast, uvelhet/svakhet, ortostatisme, sanseforstyrrelser, nedsatt hukommelse, insomni, grand mal anfall 19 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Andre bivirkninger Amnesi (forventet, ikke paradoksal virkning) Personlighetsendrende egenskaper Nedsatt impulskontroll Voldelige tendenser Seksuell disinhibisjon Date-rape drug 20 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Brukere per 1000 innbyggere 300,00 Has received at least one prescription for a drug with abuse potential in 2008 250,00 200,00 150,00 Opiater Kvinne Opiater Mann Anxiolytika Kvinne Anxiolytika Mann 100,00 50,00 0,00 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+ 842 664 Norwegians at least one prescription for these drugs in 2008 21 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Reseptregisteret 2007: hvor mange pasienter får forskrevet hva? Antall pasienter Minste antall DDD 850000 1 500000 25 250000 130 100000 400 50000 595 10000 1350 1000 3350 100 7550 10 14600 1 36840 22 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Hvor mange leger skriver ut hvor mange DDD Antall forskrivende leger Hvor mange DDD 25000 1 20000 30 15000 150 10000 550 5000 3800 2500 18500 1000 38000 500 52000 100 90000 50 104000 10 155000 1 225000 23 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Bruk av benzodiazepiner i forhold til enkelte angstlidelser Uhlenhuth 1999 24 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Angstlidelser der benzodiazepiner (antagelig) er kontraindisert PTSD Tvangslidelser Fobier Sosial fobi: noen få studier som viser at alprazolam og klonazepam er effektive medikamenter, men evidensen vurderes som total t sett liten Spesifikke fobier Vær også oppmerksom på farene for ved å gi BZD til personer med personlighetsforstyrrelser 25 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Tannbehandlingsvegring Mange mennesker unngår tannleger i årevis pga tannbehandlingsvegring/angst Noen må sederes (våken sedasjon) Skillelinjen til angstkontroll Flere undersøkelser viser at det gi en positiv førsteopplevelsen jeg klarer det tross alt gir betydelig langstidsgevinst 26 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

F41.0 Panikklidelse Tidligere ikke effektivt (for lave doser?) Like effektive og bedre tolerert enn TCA God langtidseffekt, liten tilvenning Lavere doser påvirker ikke resultatene i eksponeringstudier 27 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

F41.1Generalisert angstlidelse Benzodiazepiner er effektive Bedrer spesielt de somatiske symptomene forbundet med GAD Langtidseffekt dokumentert Ingen tilsynelatende effektforskjell mellom BZD Langtidsvirkende BZD har mindre sjanse for angstgjennombrudd mellom doser Bare en undergruppe som har hjelp? 28 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

F41.1Generalisert angstlidelse Alprazolam og diazepam er best studert Kan være letter å komme i gang med eksponeringsterapi Men læringseffekten kan bli redusert Noen mener at det ikke er riktig å bruke BZD i terapien fordi det er et sidespor Andre er overbevist om nytten 29 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Kr BZD Bank Kunde Lege Pasient Avdrag Abstinens Renter Rebound 30 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Akutt bruk ved psykoser Agitasjon, ukontrollerbar atferd BZD kan brukes til å kontrollere Høypotente, korttidsvirkende Til søvn? TREC collaboration group 2003 Norge bruker mer enn andre land i Europa Norge har en økende bruk Bower, Callaghan et al 2004 Rytter og Håberg 2003 31 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

You re not addicted if you take less than your doctor 32 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Misbruk og avhengighet Langtids terapeutisk bruk av BZD Chronic quasi-therapeutic use Griffiths og Weerths 1997 Tar mindre enn foreskrevet Tar sub-terapeutiske doser Sjelden øker dosen Heller trapper ned enn opp Blod- og urinprøver bekrefter deres opplysninger Seponering utløser ikke craving 33 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Misbruk og avhengighet Den selvmedisinerende angstpasienten Lært hjelpesløshet Interfererer med andre behandlingsopplegg Reboundfenomener ved effektstopp Toleranseutvikling økende doser minkende effekt 34 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Den intravenøse blandingsmisbruker Opiatavhengige Bedrer rusen/øker euforien Utsetter/demper landingen Amfetaminmisbrukere For å lande etter en lengre rus GHB er et GABA-ergt middel Husk noen ruser seg på det de har for hånden Avhengige av tabletter 35 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Klinisk inndeling av alkoholabstinens Alle symptomer trenger ikke å forekomme Grensene er uskarpe Mild: Uro, angst, dysfori, søvnløshet Moderat: Mer uttalte psykiske symptomer, skjelving, svetting, hodepine, kvalme, lett takykardi og hypertensjon Alvorlig: Sterk uro, forbigående illusjoner/hallusinasjoner, uttalt autonom hyperaktivitet, sterk skjelving, kvalme og oppkast. Pasientens allmenntilstand er klart nedsatt Komplisert: Tilstedeværelsen av delirium eller somatiske komplikasjoner som generelle kramper, hypertermi eller alvorlig takykardi/hypertensjon 36 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

CIWA-Ar 37 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Alkohol abstinensreaksjoner - I Fare for abstinenskramper Karbamazepin brukes 400 600 mg initialt (evt. mikstur) Evt. opp til 900 mg for å unngå forsinket krampebeskyttelse Deretter 200 mg 3 i inntil 7 10 dager Diazepam 10 mg kan være aktuelt Valproat brukes Svak evidens 38 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Alkohol abstinensreaksjoner - II I abstinensfasen angst og søvnvansker Kan gå over uten medisiner Sederende antipsykotika i middels doseringer Kan senke krampeterskelen NB Klorprotiksen, f.eks. 50 mg 3 Olanzapin, f.eks. 5 mg 2 Karbamazepin. dosering se over 39 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Delirium tremens - I Diazepam: Ved ukomplisert moderat delirium: p.o. behandling Først 20 mg Så 10 20 mg hver (0,5 )1 time til søvn Overdoserisk er liten i monoterapi Ved kramper 10 20 mg langsomt i.v. (5 mg per minutt) eller rektalt Ved fortsatt kramper Gjenta dosen umiddelbart I alle fall etter 15 30 min Samlet dose på 50 100( 150) mg i løpet av 12 24 t kan være nødvendig Respirasjonsberedskap bør i så fall sikres Flumazenil er antidot. 40 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Delirium tremens - II Klometiazol Startdose 900 1200 mg (kapsler eller mikstur) Senere 600 mg hver 2. 3. time inntil søvn Kan gis intravenøst, ev. som i.v. infusjon. Antipsykotikum, tillegg Ved psykotisk uro kan det være vanskelig å bringe pasienten ut av deliret med diazepam eller klometiazol alene tillegg av et antipsykotikum, f.eks. haloperidol, kan være hensiktsmessig (moderat risiko for hypotensjon) 4 mg som tabletter eller 2 2,5 mg i.m. hver 3. 4. time til pasienten er under kontroll Dosen reduseres så til halvparten og fjerdeparten i løpet av 1 2 dager. Barbital (diemal) Den såkalte diemalkur var tidligere den mest utbredte behandlingen av alvorlig delir, men diazepam er et bedre og sikrere alternativ og bør foretrekkes. 41 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Benzodiazepiner Delir behandles som for alkohol Nedtrapping - poliklinisk Nøye anamnese finne ut hvor mye brukt Bytt til BZD med lang halveringstid Nedtrapping hver uke til 14. dag Trinn i samråd med pasienten Lang hale Kan ta mnd Nedtrapping inneliggende Quick OBS delir «AUC» for abstinens er det samme Husk også her hale 42 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Generelle råd til forskriver Ikke-medikamentell- og annen legemiddelbehandling av smerter, angst og søvnløshet skal vurderes Fastlegeoppgave ikke legevakt Journalfør alt også plan for avslutning Alltid konsultasjon - telefonresept bør unngås. Daglig bruk bør unngås Informer om bivirkninger Søk å hindre skadelig bruk Opplys om bilkjøring Ved uenighet vær tydelig Ikke i multidose Ikke forskriv til eget bruk og til nære relasjoner Ta opp kollegers forskrivning Hvis pasienter nekter innsyn i reseptformidler, bør ikke vanedannende legemidler forskrives 43 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

kl.08 kl.12 kl.16 kl.20 kl.23 Total dose Utgangspunkt: Sobril tbl.25mg x 4 100mg Imovane tbl.7,5mg x2 15mg Uke 1 Sobril 25 25 25 25 100 Imovane 15 15 Uke 2 Sobril 15 15 25 25 80 Imovane 12,5 12,5 Uke 3 Sobril 15 15 15 20 65 Imovane 12,5 12,5 Uke 4 Sobril 10 10 15 15 50 Imovane 10 10 Uke 5 Sobril 10 10 10 10 40 Imovane 10 10 Uke 6 Sobril 5 5 10 10 30 Imovane 7,5 7,5 Uke 7 Sobril 5 5 5 5 20 Imovane 7,5 7,5 Uke 8 Sobril 5 5 0 5 15 Imovane 5 5 Uke 9 Sobril 0 5 0 5 10 Imovane 5 5 Uke 10 Sobril 0 0 5 0 5 Imovane 2,5 2,5 Uke 11 Sobril 0 0 5 0 5 Imovane 2,5 2,5 Uke 12 Sobril 0 0 0 0 0 Imovane 0 0 44 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no

Viktige elementer i pasientinformasjon Kan være god og effektiv behandling på riktig indikasjon Påvirker konsentrasjonen, hukommelsen, balansen og både psykiske og motoriske ferdigheter Anbefalt brukstid er opptil 2-4 uker OBS bilkjøring OBS toleranseutvikling og avhengighet OBS hjelp til å nedtrappe ned 45 SERAF - Senter for rus- og avhengighetsforskning www.seraf.uio.no