Vigdis Lauvrak, forsker dr scient Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering i helse og omsorgstjenesten, 2.desember 2013
Spørsmål som vi har forsøkt å besvare: Sykdom- og teknologibeskrivelse - Hva er antall aktuelle pasienter? - Hva er nåværende behandling? - Hva er status for bruk og godkjenning? Hva er klinisk effekt og sikkerhet? Hvilke kostnader kan man forvente? Hvilke etiske utfordringene er knyttet til å innføre eller ikke innføre et tilbud om LVAD? Foreligger det organisatoriske konsekvenser? Hva er de viktigste kunnskapshullene og hvordan kan de fylles?
Hva er antall aktuelle pasienter? Forekomst av hjertesvikt (svært usikre tall) Forekomst av hjertesvikt i Norge 1 Ca 50 000 til 100 000 (1 til 2 % av 5 millioner) Nye tilfeller av hjertesvikt per år i Norge 1 Ca 12 500 (2,5 per 1000) Forekomst NYHA klasse IV i Norge 1 Ca 500 til 1000 Nye tilfeller NYHA klasse IV per år i Norge 1 Ca 125-250 Sykehusinnleggelser hjertesvikt (ICD10 I50) 6964 pasienter med 9193 innleggelser per år 2 Sykehusinnleggelser hjertesvikt (ICD10 I50) Aldersgruppen under 70 år Sykehusinnleggelser hjertesvikt (ICD10 I50) Aldersgruppen 70-75 år 1442 pasienter med 2051 innleggelser per år 2 819 pasienter med 1158 innleggelser per år 2 1 Anslag basert på internasjonale kilder. 2 Data fra Norsk Pasientregister (NPR) basert på innleggelser
Nåværende varig behandling Transplantasjon (ca 35 pasienter per år) med og uten LVAD som bro til transplantasjon (BTT) Medisinsk behandling: - Svært begrenset effekt for de sykeste Lindrende behandling (palliativ behandling) alene eller sammen med medisinsk behandling
Teknologi og status for bruk og godkjenning Left Ventricular Assist Device, LVAD Navn på pumpe Produsent Type Godkjenning HeartMateII Thoratec Andregenerasjons kontinuerlig aksial flyt Jarvik 200 Jarvik Heart Andregenerasjons kontinuerlig aksial flyt Incor Berlin Heart Tredjegenerasjons kontinuerlig flyt elektromagnetisk MicroMed deakey VAD MicroMed Andregenerasjons kontinuerlig aksial flyt HVAD HeartWare Tredjegenerasjons kontinuerlig flyt elektormagnetisk Synergy Circulite «Fjerdegenerasjons» svært liten pumpe som bare kan gi delvis støtte (3L/min) av venstrehjertekammer CE merket for varig bruk FDA godkjent for bro til transplantasjon I 2008, varig bruk i 2009. CE merket for varig bruk I USA bruk bare i studier. CE merket for varig bruk. I USA bare godkjent av FDA for enkelttilfeller CE merket for langvarig bruk. FDA godkjent for barn og i utvalgte studier CE merket for langvarig bruk (2009). FDA godkjent som bro til transplantasjon 2012. Varig bruk USA bare som del av FDA godkjent studie CE Merket for langvarig bruk september 2012
Det er særlig to typer LVAD som peker seg ut som aktuelle for Norge: Tredjegenerasjonspumpe (HeartWare, HVAD), Andregenerasjonspumpe, Thoratec Heartmate II, Mest dokumentasjon Brukes i dag ved OUS som bro til TRX
Bruk av LVAD Befolkning Transplantasjoner LVAD Indikasjon Norge 5 mill ca 35 per år ca 10 (2/mill) BTT Storbritannia 57 mill 138 (i 2012)* 80* (1,6/mill) BTT (i 2012) Tyskland 80 mill ca 350 per år ca 1000 BTT og Varig (12,5/mill) (indikasjon er ikke alltid forhåndsbestemt) (i 2012) USA 317 mill ca 2000 per år 1765 (5,5/mill) (i 2011) BTT og Varig (41 % Indikasjon er forhåndsbestemt) *Muligens bare England og Wales
Utvikling av LVAD-bruk i USA HMII DT godkjent for BTT HMII DT godkjent for varig behandling Varig behandling (første- og andregenerasjons LVAD) BTT og varig behandling (andregenerasjons LVAD) BTT og varig behandling (første og andregenerasjons LVAD) 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2006-2011 totalt 15 48 53 32 543 724 1415 0 0 458 860 1570 1765 4653 78 280 639 913 1584 1768 5262
Klinisk effekt, sikkerhet og kostnader: Systematisk søk og oppdatering av metodevarsel fra 2008
Avgrensing av den systematiske oversikten (predefinert) Populasjon: Intervensjon: Sammenligning: Utfallsmål*: Studiedesign*: Voksne pasienter (18 år og eldre) med alvorlig hjertesvikt og nedsatt funksjonsnivå (hjertesvikt i endestadiet) LVAD som varig behandling Hjertetransplantasjon, optimal medisinsk behandling, eller LVAD av annen type (en type pumpe sammenlignet med en annen). Mortalitet (overlevelse), Funksjon, Livskvalitet, Komplikasjoner, kostnader og organisering, behandlingsvolum og læringskurve Studier med relevante kontrollgrupper og/eller prospektivt innsamlede registerdata (med og uten kontrollgruppe), prospektive pasientserier alle studier av norske erfaringer *Vi inkluderte bare studier som hadde oppfølgingstid på minst ett år
Klinisk effekt og sikkerhet LVAD - Mer enn 5794 unike treff for perioden 2008- juni 2013 Vi var bare interessert i planlagte (prospektive) studier med minst ett års oppfølging
Klinisk effekt og sikkerhet LVAD Vi ekskluderte: - mer enn 2000 konferanse sammendrag - mer enn 3000 titler og sammendrag som ikke oppfyllte inklusjonskriteriene våre Vi gjennomgikk: - 130 titler i fulltekst Vi inkluderte: - 9 studier som oppfyllte våre inklusjonskriterier
Inkluderte studier, klinisk effekt og sikkerhet Studie År Design N Indikasjon Sammenligning REMATCH RCT 129 Varig Førstegenerasjon LVAD versus OMB 2001 HM DT 2009 RCT 200 (+281) Varig Andregenerasjon versus førstegenerasjon LVAD Daneshmand 2010 Kohort 153 Varig LVAD versus transplantasjon ved bruk av refuserte hjerter - ikke aktuelt i Norge Drews 2011 Kohort 174 BTT og varig Førstegenerasjon versus ulike andre og tredjegenerasjon LVAD INTERMACS 2007-2013 Register 1694 Varig Alle typer LVAD for langvarig bruk (6000) (BTT + Varig) -ingen sammenligning mot OMB HeartWare CE Pasientserie 50 BTT Prospektiv Tredjegenerasjons LVAD ingen sammenligning 2011 ReVOLVE Register 254 BTT + Varig Tredjegenerasjons LVAD ingen sammenligning Thoratec Register? BTT + Varig Rapporterte betydning av pasientvolum -ingen sammenligning registeret Gordon 2013 Pasientserie 150 BTT + varig Prospektiv Ingen sammenligning OMB = Optimal medisinsk behandling, BTT = Bro til transplantasjon Konklusjon: Egentlig bare tre viktige studier som besvarer våre spørsmål
Hva kan skje med pasienten etter at hun har fått innsatt LVAD?
Klinisk effekt: Hva skjer med pasienter som får LVAD sammenlignet med pasienter som ikke får LVAD Bare en studie har sett på dette ved direkte sammenligning - REMATCH studien fra 2001
Studiene bruker gjennomgående Kaplan- Meier overlevelses analyser:
Hovedfunn REMATCH Førstegenerasjons LVAD versus OMB Førstegenerasjons LVAD (95 % KI) OMB (95 % KI) Hazard ratio (95 % KI)* Ett års overlevelse To års 52 % (40 til 63 %) 28 % (17 til 39 %) 0,52 (0,34 til 29 % (19 til40 %) 13 % (5 til 22 %) 0,78) overlevelse Tabell 6 Overlevelse i REMATCH studien: førstegenerasjons LVAD sammenlignet med optimal medisinsk behandling OMB = Optimal medisinsk behandling. KI = konfidensintervall. *Relativ risiko (HR = Hazard Ratio) (Park 2005). Eventuell sensurering fremgikk ikke av publikasjonen. Konklusjon: Til ethvert tidspunkt i løpet av en oppfølgingstid på opptil to år var det 48 % redusert risiko for å dø i gruppen som fikk LVAD sammenlignet med gruppen som fikk optimal medisinsk behandling. GRADE kvalitet: Middels, det vil si at vi har middels tillit til effektestimatet, effekten kan være ulik den «sanne» effekten (mangel på overførbarhet grunnet utgått type LVAD)
Hovedfunn HMII DT Andregenerasjons LVAD versus førstegenerasjons LVAD To års overlevelse (antall dødsfall) To års overlevelse (overlevende) Sammensatt utfall* Andregenerasjons LVAD Førstegenerasjons LVAD 39 % (52/133) 49 % (29/59) RR 0,80 (0,57 til 1,11) 58 % (49 to 67) 52 dødsfall, 19 sensurert 24 % (1til 46) 29 dødsfall, 28 sensurert Relativ risiko Absolutt Studie GRADE HR 0,54 (0,34 til 0,86) 46 % (62/134) 11 % (7/66) RR 4,36 (2,12 til 9,00) For 1000 behandlet 106 færre tilfeller av død etter to år (fra 207 færre til 45 fler). (Ingen forskjell påvist) Absolutt effekt kan ikke beskrives uten modell: 46 % reduksjon i risiko før død (Redusert risiko i favør av andregenerasjons LVAD) For 1000 behandlet 356 fler som når det kombinerte utfallet (fra 119 flere til 848 flere når utfallet) 200 (192) (1 RCT) 200 (192) (1 RCT) 200 (1 RCT) Middels 2 Middels 2 Middels 2 *To års overlevelse uten invalidiserende hjerneslag eller reoperasjon 2 En liten studie med usikkerhet knyttet til statistiske metoder
Konklusjon: Andregenerasjons LVAD kan gi like bra eller bedre overlevelse sammenlignet med førstegenerasjons LVAD GRADE kvalitet: Middels, det vil si at vi har middels tillit til effektestimatene, effekten kan være ulik den «sanne» effekten (bare en liten studie)
Overlevelsesdata styrkes av prospektive studier og registerdata uten kontrollgrupper Type pumpe / indikasjon og studie Ett år To år Tre år Fire år design (antall studier/antall pasienter), Studie ID HMateII DT (videreføring) 73 % 63 % - - INTERMACS Varig behandling 78 % 64 % - INTERMACS BTT og Varig 80 % 70 % 59 % 47 % HeartWare CE, Tredjegenerasjons LVAD/ BTT* 84 % 79 %. Tallene er ikke direkte sammenlignbare på tvers av studier *Tallene representerer overlevelse eller suksess (overlevelse, transplantasjon eller bedring med avvenning fra pumpe) som resultat av Kaplan-Meier analyser.
Livskvalitet ikke grunnlag for vurdering av relative effektestimat Livskvalitet: KCCQ overall skåre ett år (0-100, 100 er høy kvalitet) Andregenerasjons LVAD Førstegenerasjons LVAD Funn 65,9 ±20,00 (76) 59,1 ±20,3 (18) Alle skåret lavt ved studiestart. Pasienter med andregenerasjons LVAD tilgjengelig for måling skårer vedvarende bedre mht livskvalitet. Tilsvarende resultater for MLWHFQ 200 (1 RCT))
Livskvalitet INTERMACS Pre implantat (N) Post implantat 3 måneder (N) Post implantat 6 måneder (N) Post implantat 12 måneder (N) EQ5D VAS skåre 40 (852) 68 (528) 72 (466) 72 (281) Generell velvære før (pre) og etter (post) LVAD implantasjon (antall pasienter med LVAD som varig behandling totalt 1694). N = antall målte deltagere. EQ5D VAS = Visual Analog Scale hvor med en skåre fra 0 til 100 hvor 100 er best. Svakhet: Direkte sammenligninger foreligger ikke, Data foreligger bare for ett utvalg av pasienter Konklusjon: LVAD kan gi økt livskvalitet
Sikkerhet: Andregenerasjons LVAD (HMII DT) Type hendelser % Pasienter med hendelser og antall hendelser i løpet av to år RCT N= 133 Blødning med behov for 81 %, 349 blodoverføring Blødning med behov for 30 %, 49 operasjon Hjerneslag hemoragisk 11 %, 15 Sepsis 41 %, 81 Pumpe relatert infeksjon 35 %, 100 Strømledning relatert 32 %, 80 Pumpeskifte 9 %, 13 Høyresidig hjertesvikt totalt 23 %, 34 Rehospitalisering grunnet 94 %, antall ikke rapportert komplikasjoner
Sikkerhet Antall komplikasjoner er noe redusert i nyere studier, men fortsatt er komplikasjoner forbundet med LVAD hovedårsak til død hos pasienter som får LVAD
Kostnadseffektivitet: en nederlandsk og en amerikansk kostnadseffektivitets analyse LVAD som varig behandling versus: optimal medisinsk behandling NL: 3,23 vunne leveår 2,83 vunne QALY merkostnad 299 100 2 400 000 NKr ICER: 94 100 760 000 NKr per vunnet leveår 107 600 870 000 NKr per vunnet QALY (Ikke direkte overførbart til norske forhold)
USA: ICER: $ 167 208 1 000 000 NKr per leveår $ 198 184 1 182 000 NKr per QALY (Ikke direkte overførbart til norskeforhold)
Sykehuskostnader LVAD som bro tiltransplantasjon OUS VentrAssist* HeartWare HVAD Pre-LVAD fase 1 081 509 (32 %) 370 985 (15 %) Implantasjonsfase 2 195 010 (65 %) 2 009 137 (84%)* Post-LVAD fase 104 939 (3 %) 16 350 (0,7%) Total gjennomsnittkostnad 3 395 975 (769 312-7 234 334) 2 396 473 (1 824 332-3 611 451) Tabell 15. Gjennomsnittlige kostnader per pasient (NOK) *Kostnader for selve pumpen utgjorde ca 32 % til 58 % av kostnaden til implantasjon.
Konklusjon Kostnadene ved LVAD er lavere enn i 2008, men fremdeles høye og usikre. Usikkerheten er knyttet til klinisk effekt og at det ikke foreligger en norsk kostnadseffektivitetsanalyse.
Etiske utfordringer knyttet til etablering av et tilbud om LVAD som varig behandling Prioriteringer Alvorlighetsgrad: Høy Effekt: Livsforlengelse og økt livskvalitet usikkerhet knyttet til størrelse på effekt og pasientutvalg Kostnadseffektivitet: Kostbar med risiko for komplikasjoner - Hva er akseptable kostnader? - Hva er unødig risiko og lidelse? Forskning og utvikling: - Norske fagmiljø og bidrag til medisinsk utvikling? - Faglig prestisje og konkurransefortrinn sykehus - Eksperimentell eller etablert behandling? - Informert samtykke?
Etiske utfordringer knyttet til selve behandlingen Kriterier for pasientutvelgelse: - Hvem skal utforme disse og hva skal vektlegges? - Hva med f.eks alder og evne til å forstå og ivareta nødvendig egenomsorg - Informasjon til pårørende og pasienter - samtykke? - Uenighet? Palliativ behandling og avslutning av livet - Kommunikasjon - Livstestamente/forhånddirektiv?
Organisatoriske utfordringer En eventuell innføring av LVAD som varig behandling vil måtte skje gradvis over tid. Det må avgjøres hvem som skal etablere et tilbud og hvor omfattende tilbudet skal være I tillegg til de endringer som vil være nødvendige i den eller de institusjoner som skal gi et tilbud om LVAD, er det behov for opplæring og informasjon regionalt og lokalt i spesialist- og primærhelsetjenesten. Utvidet bruk av LVAD medfører etablering av nye behandlingsforløp som berører spesialist- og primærhelsetjenesten.
Pågående studier og behov for mer forskning og utredning Det er flere kunnskapshull knyttet til effekt, kostnader og organisering Resultater fra en pågående studie som sammenligner tredjegenerasjons LVAD med andregenerasjons LVAD vil sannsynligvis foreligge i løpet av 2014 Det er behov for å avklare om mer kunnskap skal innhentes før eller som ledd i etablering
Konklusjoner LVAD kan gi forlenget levetid og økt livskvalitet for nøye utvalgte pasienter med alvorlig hjertesvikt i endestadiet, sammenlignet med optimal medisinsk behandling. Hvor stor effekt LVAD kan gi, er usikkert. Det foreligger ikke sammenlignende studier av LVAD og hjertetransplantasjon. De vanligste komplikasjonene ved LVAD er blødning, infeksjon, behov for pumpeskifte, hjerneslag og høyresidig hjertesvikt. Komplikasjonene er hovedårsak til død de to første årene etter innsetting av pumpe. Kostnadene ved LVAD er lavere enn i 2008, men fremdeles høye. Det er usikkerhet knyttet til internasjonale kostnadseffektivitetsanalyser. Det foreligger ikke en norsk kostnadseffektivitetsanalyse. Et tilbud om LVAD som varig behandling, men også ikke å tilby LVAD som varig behandling, gir etiske utfordringer.
Bidragsytere Prosjektgruppe kunnskapssenteret: Vigdis Lauvrak, Åse Skår, Helene Arentz-Hansen, Vida Hamidi, Brynjar Fure Eksterne fageksperter: Arnt Fiane, Odd Geiran, Einar Gude, Gro Sørensen, Vinod Kumar Mishra, OUS. Truls Myrmel, UNN Morten Grundtvig, Hjertesvikt registeret Intern fagfelle: Atle Fretheim Tusen takk!