LIS. Torunn E Tjelle, FHI

Transkript

1 Metodevurdering for MSlegemidler, inkludert offlabel bruk av rituximab LIS Torunn E Tjelle, FHI

2 Bestilling metodevurdering av MS-legemidler "Fullstendig metodevurdering gjennomføres ved Folkehelseinstituttet for legemidler, inkludert off-label behandlingen rituksimab (Mabthera), til bruk ved multippel sklerose (MS)" Metodevurdering om MS-legemidler i 2016 To nye legemidler (okrelizumab og kladribin) + rituximab (off-label bruk) ble ønsket vurdert sammen med de forrige Vurdere effekt, sikkerhet og kostnadseffektivitet for legemidlene Vurdere etiske- og juridiske aspekter ved off-label bruk av rituximab

3 Metodevurdering i Nye Metode Vi kan ikke MS på FHI, men vi kan systematisk innhente alle tilgjengelig forskningsresultat og sette dette sammen slik at vi kan presentere et samlet resultat av hva forskningen sier. Det er dette vi gjør i en metodevurdering. FHI

4 Hva kan en metodevurdering besvare? For Beslutningsforum: prioriteringskriterier for innføring Nytte = helsegevinst Uttrykkes i kvalitetsjusterte leveår (QALY) Ressurser Uttrykkes som budsjettkonsekvenser og kostnadseffektivitet Alvorlighet Måles gjennom absolutt prognosetap eller fremtidig helsetap forbundet med diagnosen Annet Organisatoriske aspekt Juridiske aspekt Etiske aspekt

5 Hva kan en metodevurdering besvare? For helsepersonell, retningslinjearbeid, LIS Basert på analyser av (all) tilgjengelig forskning Hvilke tiltak er mest effektive? Hvilke tiltak kan grupperes som likeverdige på effekt? (Introduserer mer usikkerhet) Sikkerhet Bivirkninger Spesifikke alvorlige hendelser Kan si noe om pågående forskning slik at vi kan forberede oss på nye resultat

6 Hva er svakheten til en metodevurdering? Den blir ikke bedre enn den tilgjengelige forskningen Analyserer ikke upublisert forskning (vanskelig å kvalitetssikre og bringer inn mer usikkerhet i resultatene) Svarene kommer på gruppenivå og ikke individnivå

7 Metodevurdering i Nye Metode FHI - Etiker og jurist

8 Prosjektplan RRMS Populasjon: RRMS Intervensjon og komparator Utfall: Effekt: Tilbakefall (rate) EDSS (endring) Lesjoner (nye) PPMS Populasjon: PPMS Intervensjon: ikke bestemt Utfall: ikke bestemt Studiedesign: RCT, Registerdata Sikkerhet: Dødelighet (relativ risiko) Alvorlige bivirkninger (relativ risiko) Spesifikke sykdommer: PML* ved bruk av natalizumab (Tysabri) Skjoldbruskkjertelsykdom ved bruk av alemtuzumab (Lemtrada) ANNET? Studiedesign: RCT, registerstudier Intervensjon RRMS: Alemtuzumab Dimetylfumarat Fingolimod Glatirameracetat Natalizumab Teriflunomide Kladribin Okrelizumab Rituximab Komparatorer: - Alle intervensjoner - Relevante IFN - Placebo *progressive multifocal leukoencephalopathy

9 Etikk Noen diskusjonstema ved off-label bruk Pasientens sikkerhet Pasientens tilgang til informasjon Pasientens samvalg Likebehandlingsprinsippet Samfunnsansvar og kostnadsaspekt FHI

10 Jus Noen diskusjonstema ved off-label bruk Juridiske betraktninger rundt bruk av legemidler uten markedsføringstillatelse "hvilke nivå (lege, sykehus, helseforetak, Norge, EU) som kan komme i betraktning når det gjelder lover og pasientsikkerhetsansvar, samt hvordan lignede tilfeller er håndtert juridisk i Norge (hvis tilfelle) og eventuelt i Europa. " Betydning for erstatning til pasient Juridisk ansvar som lege, avdeling (legevern) Rett til fritt behandlingsvalg

11 Litteratur - RRMS RCT og registerstudier: Litteratursøk, seleksjon (kun RCT) Fra forrige rapport - RCT Oppdatering av forrige rapport - RCT Ocrelizumab & cladribine - RCT Rituximab - RCT Register studier Treff i søk Fulltekst Inkludert TOTALT: 47 Totalt Uthenting av data fra studier: ferdig Analyse av data: pågående Vurdering av kvalitet av studier: ferdig med RCT, ikke med registerstudiene Vurdering av kvalitet av resultat: ikke startet FHI

12 Helseøkonomi Generelt: ingen alvorlige innsigelser mot modell som ble brukt i forrige rapport Sikkerhetsdata brukt i forrige modell PML (progressive multifocal leukoencephalopathy) ved bruk av natalizumab ble vurdert Forslag denne gang I tillegg skjoldbruskkjertelsykdom ved bruk av alemtusumab

13 Dataanalyser: Nettverksmetaanalyse

14 Hva er en nettverksmetaanalyse? Transitivitet: antagelse som ligger til grunn for analysen Nytt estimate: effect av behandling 2 vs placebo DETTE ER EN NETTVERKS- METAANALYSE!! Studie 2: estimate av effekten av Behandling 1 vs Behandling 2 Studie 1: estimate av effekten av Behandling 1 vs placebo P B1 B2 FHI

15 Fun-facts om nettverksmetaanalyser PubMed: 1069 artikler har "network meta-analysis" i abstract Cochrane-biblioteket: 250 av 7579 artikler bruker nettverks-metaanalyser Lancet 2018: Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Nødvendig når man ikke kan bruke/har placebo som kontroll Nødvendig når vi har mange behandlinger som skal sammenlignes med hverandre Ikke en sær sidegren av statistikk

16 Randomiserte og ikke-randomiserte studier Vi skal bruke en kombinasjon! Eksperimentell evidens RCT Justert for prognostiske faktorer, men kan være urealistiske forhold Høy tillit til evidens (GRADE), kan nedgraderes Observasjonelle data Register Vanskelig å kontrollere for prognostiske faktorer, men gjenspeiler kanskje virkeligheten bedre Lav tillitt til evidens (GRADE), kan oppgraderes RCT - Nær sann verdi (accurate estimate) - Upresist (imprecise) resultat (høyt CIintervall) Sann verdi Ikke-randomisert studie - Kan være lengre fra sann verdi (inaccurate estimate) - Presist (precise) resultat (lavt CIintervall) - Avhengig av stor populasjon

17 Hvordan sikre troverdig resultat? Analyserer risiko for skjevheter i hvert studie som er inkludert (Risk of Bias) Faktorer som kan påvirke resultatet Undersøker hvilke faktorer som kan påvirke resultatet Justerer for de faktorene som kan påvirke resultatet (network meta regression) Sjekker om vi kan anta transitivitet Konsistens mellom direkte og indirekte sammenligninger Sensitivitetsanalyser: Tar bort ikke-randomiserte studier fra analysen for å se om resultatet endrer seg Oppgir tiltro til resultatene på bakgrunn av dette (GRADE) FHI