Sekretær: Cand. Scient. Kirsten Rakkestad, Biologisk institutt, Universitetet i Oslo

)RURUG Forskningsrådet nedsatte høsten 2000 en planleggingsgruppe med mandat å utrede forslag til et nytt forskningsprogram innen grunnleggende næringsrettet bioteknologi. Planleggingsgruppen har bestått av: Professor Kjetill Jakobsen (leder), Genpoint AS Forskningssjef Erik Aulie, Alpharma AS Forskningssjef Trond Ellingsen, SINTEF Kjemi Professor Anne-Brit Kolstø, Bioteknologisenteret, Universitetet i Oslo Førsteamanuensis Rune Male, Molekylærbiologisk institutt, Universitetet i Bergen Forskningssjef Gunnar Rørstad, Biotec ASA Sekretær: Cand. Scient. Kirsten Rakkestad, Biologisk institutt, Universitetet i Oslo Forskningsrådets kontaktperson: Rådgiver Ingrid Anne Munz, Naturvitenskap og teknologi Høringsutkast av programplanen har vært sendt til 42 eksterne instanser. Den foreliggende programplan er revidert på grunnlag av høringsuttalelsene. Områdestyret for Naturvitenskap og teknologi behandlet programplanen i styremøte 3/01 (sak 34/01). Følgende vedtak ble fattet: Områdestyret godkjenner foreliggende programplan. Tildeling av postdoktorstipend må inntil videre begrenses oppad til tre år. Det tas forbehold om justering av finansieringsplan i henhold til NTs årlige budsjettvedtak. Oslo, 27. april 2001 1

Planleggingsgruppens programforslag Program for grunnleggende næringsrettet bioteknologi 1. Bakgrunn Det foreligger en rekke nasjonale og internasjonale utredninger som fremhever de enorme muligheter bioteknologien forventes å få for samfunnsutviklingen i verden i årene som kommer. Bioindustrianalytikere mener at 70% av industriøkonomien, og 40% av den globale økonomien, vil være knyttet til bioteknologi om noen tiår. Innenfor den tradisjonelle bioteknologiske industrien, herunder nærings- og nytelsesmiddelindustrien, fôrindustrien og den farmasøytiske industrien, omsettes det på verdensbasis årlig for flere tusen milliarder kroner. I produksjonen brukes oftest mikroorganismer og høyerestående celler, i tillegg til at industrien i stadig større grad tar i bruk moderne bioteknologi (rekombinant DNA-teknologi m. m.). Den store satsingen på genomkartlegging representerer dessuten nesten uante muligheter. Det menneskelige genom er allerede på det nærmeste sekvensert, og parallelt med dette blir genomet i et stort antall prokaryoter og et mindre antall eukaryoter sekvensert. Bioteknologi 1 er karakterisert ved en nær sammenheng mellom biologiske og molekylære mekanismer, og nye teknologiske anvendelser og produkter. Fremveksten av DNA- og immunteknologi er eksempler på dette. De fleste av de banebrytende teknikkene som har skapt moderne bioteknologi, er et resultat av grunnforskning. Imidlertid vil ikke grunnforskningsresultatene bli utviklet til salgbare produkter uten en sterk bioteknologisk industri. Det er en kjensgjerning at vi her i Norge hverken har et sterkt grunnforskningsmiljø eller et betydelig industrimiljø innenfor moderne bioteknologi sammenliknet med Sverige, Danmark eller andre europeiske land. Imidlertid finnes det enkelte forskningsmiljøer også her i landet som holder en høy internasjonal standard, noe som også understrekes av rapporten fra den biofaglige evalueringskomiteen (panel 3). Det kan være flere årsaker til at bioteknologien relativt sett står 1 Def. Bioteknologi er integreringen av natur- og ingeniørvitenskap for å oppnå en anvendelse av organismer, celler eller deler av disse, og molekylære analoge forbindelser for produkter og tjenester. ( Biotechnology is the integration of natural science and engineering science in order to achieve the application of organisms, cells and parts thereof and molecular analogous for products and services ). European Federation of Biotechnology, General Assembly 1989. 2

svakere i Norge, men den beskjedne innsatsen fra det offentlige når det gjelder utdanning, grunnforskning og anvendt forskning i bioteknologi er utvilsomt en medvirkende årsak. En annen årsak er at våre store bedrifter bare i beskjedent omfang har villet satse på moderne bioteknologi. Det er imidlertid en sterk endring på gang nå ved at det etableres en rekke nye bedrifter, og ved at finansmiljøene viser sterk interesse for å investere i denne sektoren. Det offentlige må imidlertid gå foran. Videre oppbygging av gode forskningsmiljøer på høyt internasjonalt nivå er den viktigste forutsetningen for at det også i Norge skal vokse opp en slagkraftig bioteknologisk industri. Dette nye NFR-programmet for grunnleggende næringsrettet 2 bioteknologi (GNB) må derfor bidra til å etablere og styrke gode bioteknologiske forskningsmiljø i Norge. Dette skal igjen sikre en god og dynamisk forskningsbasert undervisning med etterfølgende rekruttering til bioteknologisk forskning, samt skape et person- og idégrunnlag for bioteknologisk industriutvikling. Fra rekombinant DNA til genomforskning Genteknologien har revolusjonert biologien og ikke minst bioteknologien. Dette ser vi blant annet ut fra hva slags teknologi og produkter de sentrale farmasi- og bioteknologiselskapene utvikler pr i dag. Den store underskogen av nystartede bioteknologiske selskaper viser at utviklingen i meget stor grad er tuftet på genteknologiske oppfinnelser. Til tross for at genteknologien ble unnfanget allerede midt på 70-tallet, og internasjonalt har hatt stor betydning hele tiden - særlig for biologisk forskning - er det først nå med sekvensering av hele genomer at den har fått en total samfunnsmessig betydning. I dag kjenner vi hele DNA sekvensen til et stort, og raskt voksende antall bakterier, og til et knippe eukaryote organismer, deriblant så og si hele menneskets arvemasse. Enorme summer er investert i USA og Europa, fra både offentlig og privat sektor, i genomsekvensering. Problemstillingene som vi nå kan få ny innsikt i, er for eksempel hvilken biologisk funksjon og betydning de enkelte genene har, hvordan de fungerer sammen i cellene og organismen, og hvorfor arvemassen er organisert slik den er hos de forskjellige gruppene av organismer. Dette er fundamentale biologiske spørsmål som genforskningen og genteknologien gir oss en helt ny mulighet til å besvare. En ny vitenskapsgren - genomics, eller genomforskning - har oppstått. Genomforskningen er spesiell ikke bare fordi den omvelter hele den biologiske vitenskap, men også fordi resultatene fra genomforskningen direkte lar seg omsette i nyskapning og utvikling av nye bedrifter. Det finnes ikke noe klart skille mellom grunnforskning og anvendt forskning innen dette feltet. Utviklingen viser at nye selskaper etableres direkte basert på grunnforskningsresultater fra universitetsmiljø, og at etablerte selskaper henvender seg til grunnforskingsmiljøene for å kjøpe eller lisensiere ideer, eller for å rekruttere medarbeidere. Suksessrike amerikanske selskaper som Affymetrix, Applied Biosytems, Incyte Genomics, Celera m.fl er nettopp eksempler på dette. Nyetableringene i Norge innenfor bioteknologi, og spesielt genom-sektoren, viser akkurat den samme tendensen. Man kan si det slik at det anvendte aspekt er iboende i dette forskningsfeltets egenart. 2 Næringsrettet brukes her ikke i betydningen brukerstyrt, men signaliserer at motivasjonen bak programmet er rettet mot nyskapning og resultater med praktisk anvendelse. Således understreker næringsrettet bioteknologiens natur, nemlig det at det er en anvendt vitenskap. Det skal også understrekes at nyskapning innen bioteknologi ikke er mulig uten et sterkt grunnforskningsmiljø. Grunnforskningen og den anvendte forskning kan derfor vanskelig betraktes som separate enheter innen dette feltet. 3

I denne sammenheng brukes det en vid definisjon av begrepet "genomics" som vi på norsk oversetter til genomforskning. I begrepet genomforskning vil vi her legge "strukturell genomics", dvs. genomkartlegging, sekvensering, komparative og evolusjonære genomstudier, og alle varianter av "funksjonell genomics", dvs. mrna ekspresjonsanalyser, proteomics, funksjonsstudier av proteiner slik som strukturbestemmelse, protein/protein interaksjoner, protein/nukleinsyre interaksjoner, funksjonsstudier ved hjelp av transgene modeller og fenotype/gen interaksjoner ("phenomics"). Denne anvendelsen av genomics-begrepet er i tråd med utviklingen i feltet 3 og er tilpasset den "post-genomiske" æra, hvor fullstendige genomer er sekvensert og målsettingen er å forstå hvordan organismen fungerer i lys av sine gener. Med andre ord; enten man forsker ut fra et cellulært, genetisk, mikrobiologisk eller biokjemisk perspektiv, så vil dette lett komme inn under genomforskning - forutsatt at forskningen har en reell genomisk forankring. Genomforskningen vil føre til at man får en helt ny innsikt i nær sagt alle prosessene i levende celler. Man går over fra å ha kunnskap om et stort antall enkeltgener og deres funksjoner separat, til å kunne kartlegge summen av alle geners aktivitet og funksjon. Det er allerede nå klart at dette vil bli teknisk mulig, så usikkerheten knytter seg i hovedsak til i hvor stor grad man vil bli i stand til å tolke (gi biologisk mening til) all den nye informasjonen. Vi vil få svar på spørsmål som hvor mange, og hvilke, gener som endrer sitt uttrykk når forholdene i det ytre miljø (utenfor cellen) endres, hvilke totale responser humane celler gir på forskjellige typer medikamentell behandling etc. Innsikten i hvordan evolusjonen har skjedd vil også øke dramatisk, og vi kan for første gang se for oss en prinsipiell mulighet for at vi kan beskrive summen av prosessene i en levende celle på en kvantitativ måte. Det er vanskelig å angi nøyaktig hva den nye kunnskapen vil føre til i anvendt bioteknologi, men det synes klart at det vil åpne seg helt nye muligheter innenfor områder som diagnostikk, utvikling av nye legemidler, behandling av sykdommer ved hjelp av genterapi, pasienttilpasset medisinering, og industriell bioproduksjon i landbruket og i akvakultur. Genomforskningen vil også kunne gi oss unike verktøy innen miljøovervåkning og ressursforvaltning. Potensialet og forventningene til denne nye bioteknologien kan synliggjøres for eksempel ved at markedet for varer og tjenester innen feltet proteomics forventes å stige fra 0,7 milliarder USD i 1999 til 5,8 milliarder USD i 2005 4, eller ved de enorme verdier relativt nystartede bioteknologiselskaper utgjør på europeiske og amerikanske børser 5. 1.1Det nye og det nåværende programmet Genomforskningen er i dag en sentral del av bioteknologien. Men også basal biokjemisk, cellebiologisk og genetisk forskning på det store mangfold av arter som hittil ikke er blitt særlig undersøkt, vil være avgjørende for fremtidens bioteknologi. Kartlegging av enzymatiske reaksjonsmekanismer, sekundære metabolitter og cellulære prosesser er eksempler på dette. Likeledes er det ofte en betydelig hjelp for å kunne gjøre moderne genomforskning på en «ny» organisme å ha basal kunnskap om denne organismens klassiske genetikk og 3 se Nature (2000) 405(6788) supplement 4 se Genetic Engineering News vol 20 15 sept 2000 5 Celera, som gjør DNA sekvensering, hadde en verdi på 6,4 milliarder USD i september (Nasdaq), og på NYSE utgjør de litt mer «tilårskomne» genteknologiselskapene Amgen, Gentech og Immunex en samlet verdi på hele 153 milliarder USD. 4

reproduksjonsbiologi. Etterhvert som geninformasjon hos flere og flere arter øker, vil det selvsagt kunne utføres det vi pr i dag kaller genomforskning på et økende antall arter. I den nåværende fase er det viktig at programmet utformes slik at det blir en god balanse mellom de reelle vitenskapelige behov og ønsket om å delta i det nyeste som skjer. Det har derfor syntes rimelig at det nye bioteknologiprogrammet også tar hensyn til de retningslinjer og typer prosjekter som det nåværende programmet for grunnleggende bioteknologi 6 har gitt sin støtte til. Dette programmet må sies å ha vært en suksess, sine beskjedne økonomiske rammer til tross, sett ut fra hva som er oppnådd i prosjektene til de få utvalgte forskningsgrupper som har fått støtte. (Jfr. rapport fra midtveisevalueringen). Ved oppstarten av dette programmet la man i stor grad opp til å gi støtte til de beste prosjektene, såfremt disse samtidig hadde et visst anvendelsespotensiale. I tillegg tildelte man, særlig i den første runden, romslige bevilgninger til de søknadene som ble innvilget, selv om dette selvsagt førte til at et færre antall søknader totalt fikk støtte. Midtveisevalueringen sier klart at dette var en vellykket strategi, og at man med denne politikken har klart å opprettholde, eller heve, den høye kvaliteten på forskningen hos flere av disse forskningsgruppene. Det synes klart at det nye programmet bør bygge videre på det nåværende bioteknologiprogrammet, på den måten at de forskningsgruppene som har støtte fra dette programmet, og som har en genomisk forankring i sin forskning, også vil kunne søke i det nye programmet. En avgjørende faktor i utformingen av et nytt program er de økonomiske rammene. Det forrige programmet hadde altfor små økonomiske rammer. Til tross for positive signaler om en viss økning i de økonomiske rammebetingelsene til dette programmet, er det planleggingsgruppens sterke oppfatning at finansieringen er en størrelsesorden for lav i forhold til de reelle behovene. Vi mener blant annet at det planlagte aktivitetsnivået vil gi en altfor lav produksjon av doktorgradskandidater sammenlignet med industriens forventede behov. Til sammenligning vil vi vise til utviklingen i Øresundregionen, der tilgangen på gode kandidater er den viktigste begrensningen for vekst i industriell bioteknologi, til tross for at Sverige og Danmark har satset på langsiktig grunnforskning og utdanning i et helt annet omfang enn Norge de siste 10 årene (se også kapittel 7; kompetanseoppbygning). Dette innebærer også at det nye programmet i stor grad må bidra til å opprettholde dagens rekruttering, samt å støtte opp om eksisterende gode fagmiljø. Noen større satsninger på helt nye områder vil det være vanskelig å få til. Det legges derfor opp til at programmet skal favne såpass vidt at de beste forskningsmiljøene i bioteknologifeltet får mulighet til å søke. Samtidig avgrenses programmet til å omfatte kun de prosjekter som utfører, bygger på, eller har, en klar genomforskningsforankring. 1.2Program for grunnleggende næringsrettet bioteknologi og FUGE 7 Blir FUGE initativet vedtatt, vil dette bety et nasjonalt løft for norsk genomforskning. GNBprogrammet og FUGE skiller seg fra hverandre på noen vesentlige punkter. Rekruttering og 6 Det nåværende NFR-programmet for grunnleggende bioteknologi i området for Naturvitenskap og teknologi (NT) omfatter følgende hovedområder: Cellen som produksjonsenhet Makromolekylære interaksjoner Genomanalyse som bioteknologisk verktøy for miljøovervåkning og ressursanalyse Bioinformatikk og molekylær strukturbiologi 7 FUGE er en nasjonal plan for funksjonell genomforskning i Norge. Planen er et initiativ fra forskningsmiljøene i Norge og er støttet av Forskningsrådet. 5

næringsrettethet er sentrale punkter i GNB-programmet, mens utstyr og oppbygning av forskningsmiljøer er en vesentlig del av FUGE. Dessuten representerer FUGE et helt annet satsningsnivå; og således er ikke FUGE et program, men en nasjonal plan for genomforskning. Skulle FUGE bli en realitet, er det opplagt at de to programmene må koordineres. I denne sammenheng, med vekt på rekruttering og kvalitesforskning, vil GNB kunne bli en viktig og helt nødvendig støtte for den store FUGE satsningen. 6

2. Mål 2.1Hovedmål Programmet skal utvikle grunnleggende vitenskapelig kompetanse som er viktig for bioteknologisk forskning, bioteknologisk utdanning og næringsliv gjennom støtte til forskningsprosjekter av høy vitenskapelig kvalitet innen feltet genomforskning som definert på side 3. Programmet skal støtte prosjekter hvor forskningen har som overordnet mål å få frem grunnleggende kunnskap som kan gi muligheter til framtidige bioteknologiske produkter og tjenester. 2.2Delmål Programbeskrivelsen tar utgangspunkt i en gjennomsnittlig programstørrelse på 20,4 mill NOK pr år i en 7 års periode, dvs. en total ramme på 143 mill NOK. Med en slik økonomisk ramme fastsettes følgende delmål: 1. Programmet skal stimulere til samarbeid ved å finansiere større prosjekter hvor flere fagmiljø - gjerne tverrfaglige - samarbeider. Slike prosjekter kan gis inntil 3 stipendiat/postdoktor stillinger og romslige driftsbevilgninger. 2. Programmet skal finansiere 21 doktorgradsstipend og 20 postdoktorstipend 8. Postdoktorperioden skal være på 2 + 2 år der betingelsen for de to ekstra årene er et utenlandsopphold av minst ett års varighet. 3. Forskningen som støttes fra programmet skal resultere i publisering av totalt 150 artikler i internasjonale tidsskrifter med referee-ordninger. Programmet skal stimulere til publisering i "high-impact" tidsskrifter for å oppnå en generell hevning av impact - faktoren innenfor norsk bioteknologisk publisering. 4. Programmet skal bidra til bevisstgjøring om patentering i relevante prosjekter som støttes fra programmet. Programmet oppfordrer til publisering også i form av patentering. Målet for programmet er anslagsvis 20 innsendte patentsøknader ved programmets avslutningstidspunkt. Med innsendte patentsøknader menes det første trinn i patenteringsprosessen (ikke PCT-søknader). Økonomisk støtte til PCT-prosessen og 8 Hvis programmet skal gå over 7 år med en gjennomsnittlig årlig ramme på 20,4 mill NOK, blir dette totalt 143 mill NOK i programperioden. Hvis det av dette beløpet øremerkes 93,8 mill NOK til post doc- og dr.grads-stipender, vil dette kunne gi: Post doc: 0,7 mill NOK/år x år/post doc. x SRVWGRF = 56 mill NOK Dr.grader: 0,6 mill NOK/år x år/dr.grad x GUJUDGHU = 37,8mill NOK SUM = mill NOK (Det påpekes at 56 mill NOK er et maksimumsbeløp for post doc er). 7

nasjonal fase ligger ikke til dette programmet. 5. I løpet av programperioden skal det gis støtte til 4-5 talentfulle nyansatte forskere (i fast stilling) som er i etableringsfasen. Bevilgningene bør være i størrelsesorden 600.000-700.000 NOK (som er et antatt gjennomsnitt pr år for perioden), og er ment å skulle dekke en stipendiat (eventuelt post doc) inkludert 100.000-150.000 NOK i driftsmidler. 6. Programmet skal skape forutsetning for økt deltagelse og utveksling i internasjonale programmer, for eksempel EUs rammeprogram og EMBO, samt øke bruken av EMBLs fasiliteter og bidra til følgeforskning mot EMBL. 7. Programmet skal sikre at alle innsatsene skjer i overensstemmelse med de nasjonale mål, deriblant at bioteknologisk forskning og praktiske anvendelser av bioteknologi skjer innenfor etisk og sikkerhetsmessig forsvarlige rammer. 8

3. Programområder Det foreslås et nasjonalt program innen grunnleggende næringsrettet bioteknologi der det sentrale forskningsområdet er genomforskning etter den vide definisjonen av begrepet som er gitt i kap. 1.1. Høy vitenskapelig kvalitet og industrielt potensiale vil danne utvalgskriteriene for programmet, og innenfor disse ønsker man at programmet skal kunne bidra til at gode genomforskningsprosjekter videreføres, eller kommer i gang, i Norge. 3.1 Genomforskning Denne forskningen bedrives på flere forskjellige nivåer, og siden dette til dels er et nytt felt, og ikke minst fordi den raske utviklingen i feltet stadig fører til ny terminologi, er det nedenfor forsøkt forklart en del typer aktiviteter som her defineres til å falle innenfor de ulike nivåene/begrepene. 3.1.1 Strukturell og evolusjonær genomforskning a. Strukturell genomforskning Med strukturell genomforskning menes både selve DNA sekvenseringen, og sammenstillingen og primær-tolkningen av sekvens-data (som f.eks åpne leserammer). Et stadig økende antall bakterielle genomer er nå ferdig sekvensert (pr 13 desember 2000 er det sekvensert 31 bakterielle og 8 archea genom). De eukaryote organismer man kjenner den totale sekvens for er gjær (Saccharomyces cerevisiae), en rundorm (Caenorhabditis elegans), bananflue (Drosophila melanogaster), vårskrinneblom (Arabidopsis thaliana) og nesten hele det humane genomet (selv om her gjenstår en del sammenstillingsarbeid). Innen kort tid vil genomet til en fisk (Fugu rubripes), og trolig også mus (Mus musculus), være ferdig sekvensert. Imidlertid er det feil å tro at det økende antall sekvenserte genomer snart vil føre til at det ikke vil være behov for fremtidig DNA sekvensering. Utviklingen vil gå i retning av stadig høyere throughput på sekvenseringen, og at man beveger seg fra de klassiske modell-genomene og over til den genomdiversitet som faktisk finnes i naturen. Dette vil styrke, snarere enn svekke behovet for sekvensering i framtida. Imidlertid er industriell DNA sekvensering krevende teknologisk, og dessuten svært dyrt. I dag gjøres dette i stort omfang av utenlandske, dels kommersielle firma, og det vil utvilsomt være mest kostnadseffektivt å kunne utnytte slike laboratorier. Imidlertid er det nødvendig at Norge kan opprettholde et visst teknologisk nivå når det gjelder sekvensering, og derfor bør det finnes laboratorier som kan utføre del-genom sekvensering ved flere av våre hjemlige institusjoner. Det bør settes av midler i programmet til å kunne få utført slikt sekvenseringsarbeide (både i Norge og i utlandet), men på grunn av de små ressursene som programmet har til rådighet, vil nødvendig sekvensering i større skala måtte finansieres utenfor dette programmet. Når det gjelder primær-tolkning av sekvensdata er problemstillingene her knyttet opp til det å finne overlappende sekvenser (for å sette sammen kloner), åpne leserammer og repeterte 9

elementer, og å gjøre statistikk på sekvensene m.m. Her vil det være behov for bedre programvare. En utfordring er å lage programmer som bedre predikerer mulige funksjoner av åpne leserammer. Komparative studier av genomer vil være viktige for disse problemstillingene. Likeledes vil en utvikling av databaser som verktøy være av avgjørende betydning. De ovenfor nevnte problemstillingene befatter seg med det mange i dag betegner som bioinformatikk. Dette syntesefaget mellom informatikk, statistikk og biologi er i rivende utvikling, og det er liten tvil om at utvikling av fremtidig bio- og genteknologi på mange områder står og faller på bioinformatikken. Både i Europa og USA har vi fått de første bedriftene som spesialiserer seg kun på utvikling av bioinformatiske produkter. Norge ligger etter i bioinformatikk pr i dag, og utfordringen blir å ta igjen det tapte. Imidlertid ligger en viktig forutsetning vel til rette for bioinformatikk ved at vi har et godt informatikkmiljø, men i dag er det et problem å få et tilstrekkelig antall ferdig utdannede kandidater. b. Evolusjonær genomforskning Kunnskaper om genomenes innhold, struktur og arkitektur, samt primærsekvenser, åpner en helt ny verden for evolusjonsbiologien. Ved at man kjenner både de molekylære mekanismene og de historiske hendelsene som har ført til dannelsen av et gitt genom, kan man forutsi hvordan andre, beslektede genomer ser ut. Man kan derfor stille vesentlig mer fokuserte spørsmål, og oppnå et svar med mindre eksperimentell innsats enn før. Dette har stor anvendt betydning, for eksempel når det gjelder å finne bioteknologisk interessante gener eller genvarianter. Blant annet har evolusjonære studier av bakteriegenom avslørt en ekstrem grad av genoverføring mellom bakteriearter (og grupper). Den evolusjonære genomforskningen har også avslørt de genetiske mekanismene som ligger til grunn for etablering av organeller (mitokondrier og kloroplaster), og i denne forbindelse kan det nevnes at man på bakgrunn av dette har vist at Malaria-parasittene (Plasmodium m.fl) er bærere av en relikt kloroplast med et tilstrekkelig antall funksjonelle gener som det kan rettes spesifikke medisiner mot. Med andre ord et gjennombrudd i mulig behandling av malaria. Et nytt felt som er i stor utvikling er evolusjonær utviklingsbiologi (evolutionary developmental evo-devo biology). Her benyttes en evolusjonær tilnærming til å forstå embryonalutvikling og differensieringsprosesser hos dyr og planter. Denne tilnærmingen har tilført utviklingsbiologien en ny dimensjon når det gjelder å forstå hvordan genene styrer kroppsform og vevsdifferensiering. Bioinformatikk spiller en stor rolle også for den evolusjonære genomforskningen. I denne sammenheng dreier det seg i tillegg til databaser, homologi- og motivsøk også om fylogenetiske analyser. Molekylær fylogeni har hatt en eksplosiv utvikling når det gjelder både algoritmer, biologiske optimalitetskriterier og anvendelse. 10

3.1.2 Funksjonell genomforskning a. Storskala analyser på mrna nivå Med basis i den store tilgangen man i dag har på genom-informasjon fra en rekke organismer, kan man nå undersøke mrna nivået for tusenvis av gener på en gang. Man kan studere forskjell i utrykk mellom vev, eksempelvis i normalvev kontra tumorvev, eller uttrykk i celler/organismer som er eksponert for en kjemisk forbindelse. Slike analyser gir informasjon om hvilke gener som uttrykkes under de betingelser som benyttes, selv om kvantitative analyser på mrna nivå ikke nødvendigvis vil stemme helt overens med proteinnivået som ofte er det viktigste å få kartlagt. Arbeid med dette krever tilgang på DNA-array/chip teknologi. Dette er en type teknologi som noen laboratorier i Norge alt har tatt i bruk. DNA-chip teknologien og de analysemetoder som benyttes er innebærer også at det etableres tilstrekkelig kunnskap i bioinformatikk. Analyser på mrna nivå har den fordel at ethvert gen i en organisme i prinsippet kan kartlegges, selv om uttrykket ligger på et lavt nivå. Ikke minst er dette interessant for å undersøke viktige regulatoriske proteiner. b. Proteomforskning (proteomics) Siden det er proteinene som er katalysatorer i levende celler, er det for en fullgod forståelse av metabolismen helt nødvendig å ha oversikt over hvilke proteiner som kommer til uttrykk under de forskjellige ytre forhold cellen presenteres for. I medisin, for eksempel, kan det gi en helt ny form for informasjon om sykdomsbilder. Hvilke proteinuttrykk er endret ved komplekse sykdomsbilder, og hva er den samlede effekt på cellene av medikamentell behandling? Hvordan påvirkes en celle i sin helhet av ulike ytre forhold eller dyrkningsbetingelser? Dette er det viktig å få forståelse av i forbindelse med industrielle produksjonsprosesser basert på encellede organismer. Hvordan påvirkes proteinuttrykket i en organisme eller et vev som følge av en genetisk endring, for eksempel et innsatt gen? Er det noen funksjonell sammenheng mellom proteinene som endres i uttrykk? Listen av slike spørsmål er meget lang. Pr i dag må slike analyser oftest gjøres via todimensjonal elektroforese av proteiner. Svakheten er at proteiner med lavt uttrykksnivå, men stor biologisk betydning, kan bli oversett. Separasjonen kan også til dels være et problem. I de senere år er analysesiden blitt mye bedre ved at man nå effektivt kan koble massespektroskopi til individuelle proteinflekker. Dermed blir det også mulig å kartlegge uttrykk av proteiner med helt ukjent funksjon, og man kan sammenholde denne informasjonen igjen med den genominformasjonen man har. Det er sannsynlig at det vil komme nye metoder for on-line kobling av proteinseparasjon og massespektroskopi-analyse. Dette vil kunne medføre at i alle fall noen av dagens svakheter i forhold til mrna analyser etterhvert reduseres. En satsning på proteomics vil også bidra til å knytte eksperimentell forskning opp til bioinformatikkproblemstillinger. c. Strukturstudier og protein engineering Strukturstudier av proteiner har utviklet seg fra tradisjonell proteinkjemi til å bli en genomisk vitenskap. Man uttrykker i mange tilfeller genet, eller genene, for en subenhet rekombinant, man gjør in vitro mutagenese for å endre enkelte aminosyrer, og man deleterer eller bytter domener. Man kan derfor stille helt spesifikke spørsmål om hva slags strukturell funksjon en aminosyre 11

eller et domene har. Også i selve strukturbestemmelsen har det vært en utvikling, ikke minst på datateknologisiden. Strukturstudiene tar i økende grad for seg de romlige strukturene til multisubenhet-komplekser, og strukturer til protein/nukleinsyre komplekser. Alle eksemplene nevnt ovenfor kan f.eks være avgjørende i bioteknologisk sammenheng. Strukturbestemmelse av makromolekyler er sterkt forankret i bioinformatikk, og det er behov for kompetanseoppbygning også innenfor dette området av bioinformatikken. Det skal understrekes at ren proteinkjemi ikke uten videre faller inn under dette programmet. Det er en forutsetning at prosjektene her har en genomisk forankring. d. Protein-protein interaksjoner Det er velkjent at svært mange proteiners funksjon ikke kan forstås uten innsikt i deres direkte interaksjon med andre proteiner. Siden slike interaksjoner åpenbart er av svært stor betydning for forståelsen av cellers funksjon, er det viktig å få kartlagt interaksjonene. Metoder som for eksempel to-hybrid systemet fra gjær har vist seg svært effektivt, og denne typen analyser, samt andre strategier som retter seg mot protein-protein interaksjoner, bør derfor ligge under programmet. e. Funksjonsstudier ved hjelp av transgene modeller De mest brukte transgene modellene er mus (Mus musculus), vårskrinneblom (Arabidopsis thaliana), ringormen Caenorhabditis elegans og bananflue (Drosophila melanogaster). Men det finnes også en rekke andre transgene modellsystem i bruk, både prokatyote, encellede eukaryote (eksempelvis Chlamydomonas, gjær) og flercellede eukaryote (eksempelvis sebrafisk, frosk, moser og planter). Utviklingen går raskt og nye modellsystem vil ventelig bli tatt i bruk. Ved enten å slå ut ( knockout ), eller ved å overuttrykke et gen kan man få opplysninger om genets funksjon. Det er også en vanlig strategi å bruke transgene modeller for å se hva slags cellulære komponenter og andre proteiner en gitt proteinfaktor har interaksjoner med. 3.1.3 Phenomics Dette vil representere det mest avanserte nivå - hvor man er i stand til forstå en fenotype med basis i analyse av de gener organismen har, og hvordan deres uttrykk er regulert. Man må også da trekke inn alle de lavmolekylære metabolittene som dannes som en konsekvens av enzymers aktivitet. For eukaryoter må man også i prinsippet ta hensyn til kompartmentalisering, og det ytre miljø påvirker selvsagt også fenotypen. Det virker svært usannsynlig at genomforskningen vil kunne løse slike problemer kvantitativt (cellen kan beskrives i en matematisk modell) i overskuelig framtid (kanskje aldri fullstendig). Likevel vil vi bevege oss i en slik retning, og man må ikke nødvendigvis kunne modellere hele cellen for å ha stor nytte av for eksempel data fra proteomforskning. Innen dette området kan man altså ikke forvente fullstendige løsninger, men at genomforskning kan bidra til del-løsninger som kan bli svært viktige i for eksempel medisin og bioprosess-industri. Forskjellige former for bruk av genomforskning til å forstå fenotyper bør derfor inngå som en del av programmet. 4. Målgrupper 12

Målgrupper for programmet er forskningsmiljøer ved universiteter, høyskoler og forskningsinstitutter som utfører bioteknologisk forskning. Programmet tar særskilt sikte på å støtte de miljøene som driver strategisk bioteknologisk grunnforskning 9. Selv om bedrifter som driver bioteknologisk forskning ikke er hovedmålgruppe, er det viktig å stimulere til samarbeid mellom grunnforskningsmiljø og industriforskningsmiljø. Samarbeidsprosjekt mellom industri og offentlig forskning vil derfor høre innunder programmet. Det er viktig å stimulere norske miljøer med høy kompetanse i bioteknologisk og genteknologisk metodikk til å angripe problemstillinger innenfor våre tre vedtatte hovedsatsingsområder innenfor næringsrettet bioteknologi; marin bioteknologi, matvareproduksjon og medisin og helse. 5. Programmets relevans for Forskningsrådets strategier Programmet som foreslås bygger på Forskningsrådets "Strategi for bioteknologi" og NHDs "Nasjonal strategi for Næringsrettet bioteknologi". De to ovenfor nevnte strategidokumentene inneholder mye av de samme elementene, og begge spesifiserer innsatsområdene marin bioteknologi, matvareproduksjon, medisin og helse. Dette bioteknologiprogrammet vil også ha disse tre områdene som prioriterte områder. Det skal riktignok påpekes at de tre satsningsområdene er så vide og omfattende at det meste av norsk bioteknologi lett vil kunne falle innenfor. Når det gjelder kompetanseområdet bioteknologi beskrevet i forskningsrådets eget skriv (foreløpig utkast) Næringsrettet kompetansefelt bioteknologi, er genomforskning et viktig område, helt i tråd med det dette programmet legger opp til. I evalueringen av norsk biofaglig forskning (panel 3) ble det tatt til orde for å styrke forskningsinnsatsen innenfor molekylærbiologi, og innen genteknologi spesielt. Det ble påpekt at vår innsats innenfor genomforskning ligger under det man kan forvente av et land som Norge. Panel 3 konkluderer også med at det er grunnforskningen innenfor genomforskning som i størst grad bør prioriteres. Det er også verd å merke seg at evalueringskomiteen for de organisme-orienterte biologiske fag (panel 1) sterkt tar til orde for en økt satsning på genomforskning og genteknologi innenfor økologi, zoologi, botanikk og de marine fag. Sett fra et overordnet perspektiv er derfor dette forslaget til nytt bioteknologiprogram i særdeles god overensstemmelse med de biofaglige evalueringene. Skulle FUGE initativet bli vedtatt, vil det være nødvendig med en koordinering. Da vi på det nåværende tidspunkt ikke vet hvordan FUGE initativet endelig blir utformet, eller hvilke økonomiske rammer som blir de faktiske, må detaljene i en slik koordinering overlates til programstyret. 6. Koblinger 9 Med strategisk bioteknologisk grunnforskning menes forskning utført i forventning om at den vil skape en bred kunnskapsbasis som antakelig vil danne bakgrunn for løsningen av foreliggende eller forventede problemer eller muligheter i nåtid eller fremtid. 13

Bioteknologi faller inn under flere områder i Forskningsrådet. Bioproduksjon og foredling (BF) har sitt eget bioteknologiprogram. Det er rimelig å anta at flere fremtidige søknader kan falle inn under både BF og NT sine program. Likeledes gjelder dette det foreslåtte programmet og forskning som også kunne vært støttet av Medisin og helse (MH). Det er en kjensgjerning at det ikke har vært lett å koordinere samme type forskning (f.eks. bioteknologi) som faller inn under forskjellige områder i Forskningsrådet. Med en økt grad av koordinering ville man bedre utnytte de samlede ressurser som Forskningsrådet disponerer. Det må derfor søkes å skape en aktiv kommunikasjon mellom områdene innefor feltet bioteknologi som gir en balansegang med hensyn på hvor prosjekter finansieres. I denne sammenheng er strategidokumentet Næringsrettet kompetansefelt bioteknologi (se pkt. 5) viktig. Her legges det nettopp opp til en slik kopling mellom bioteknologi innenfor NT, BF, MH og IE (Industri og energi) - og man søker å koordinere innsatsen på grunnforskningssiden og på den anvendte (brukerstyrte) siden. Komiteen har ikke kunnet ta tilstrekkelig hensyn til de mer detaljerte faglige anbefalinger som Næringsrettet kompetansefelt bioteknologi (se pkt. 5) kommer med da denne utredningen ennå ikke har fått sin endelige form. Det som imidlertid synes klart er at genomforskning, inkludert bioinformatikk og medisinsk og marin bioteknologi, er sentrale fagfelt også i dette strategidokumentet. 7. Kompetanseoppbygging Programmet tar i første rekke sikte på å utdanne forskere på dr grads og post doc nivå, noe som vil være viktig for bioteknologisk forskning, utdanning og næringsliv. Programmet vil dessuten skape økt kompetanse innen genomforskning ved å gi solide bevilgninger til gode fagmiljø. Det er rimelig å anta at noen fagmiljø gjennom dette programmet vil få styrket sin konkurranseevne i forhold til sine respektive internasjonale fagmiljø. Det er å vente at kompetanse på "nye" fagfelt som bioinformatikk, DNA array/chip teknologi og phenomics vil være et resultat av programmet. Det er også å vente at programmet vil kunne stimulere kompetanseutviklingen innenfor komparativ og evolusjonær genomforskning, og på proteinsiden innenfor feltene proteomforskning, strukturstudier, makromolekylære interaksjoner og andre funksjonsstudier. Det er innenfor de ovenfor nevnte områder (særlig bioinformatikk, DNA array/chip teknologi, proteomforskning og makromolekyl struktur/interaksjon) man kan forvente flest nyetableringer av industriselskaper i fremtiden - også i Norge. Nyetableringene kjennetegnes ved at de bygger direkte på ny teknologi som springer rett ut fra grunnforskningsprosjekter, og at gründerne kommer fra universitets- eller forskningsinstituttmiljøene. En generell oppbygning av kompetansen innen genomforskning vil derfor komme både den etablerte og den ufødte industrien, og landet for øvrig til gode. Som det framgår ovenfor kan det deles inn en rekke nivå for hvem som er mottagere av denne kompetansen. Vi har det lokale fagmiljø som mottar støtten, fagfeltet (fagsektoren) generelt, det personellet som utdannes, og endelig kompetansetilførsel i form av kandidater og kunnskap til den industrielle sektor. Det er helt klart at et så lite program som dette ikke kan dekke hele behovet hverken innen akademisk eller industriell forskning de neste 7 år. Imidlertid støttes bioteknologi fra flere andre hold innenfor Forskningsrådet, slik at den helhetlige situasjonen 14

derfor er noe bedre enn det kan synes hvis man kun tar dette programmet i betraktning. Det burde likevel være en tankevekker at hvis vi antar at det over en syvårs periode vil finnes 40 bedrifter i bioteknologi i Norge som i løpet av denne perioden ansetter 2 personer med doktorgrad hver, så vil dette kreve 80 nye doktorgradskandidater, dvs. et behov som hverken dette programmet eller den øvrige satsning i regi av Forskningsrådet vil kunne dekke opp. Programforslaget prioriterer post doc kandidater høyt. Et spesielt tiltak for å bedre kvaliteten på post doc stipendene, og kompetansen til post doc kandidatene, er å øke varigheten til fire år. I denne forlengelsen ligger det at det gis stipend for 4 år kun hvis minst ett av disse årene er et utenlandsopphold. Velger man å tilbringe hele tiden hjemme får man kun to års stipend. Med 4- årige post doc stipender oppnår man en lengre periode noe som er absolutt påkrevet 10 - og man oppnår økt kompetanse og internasjonalisering av forskningen ved at post doc'en får et obligatorisk utenlandsopphold. 8. Informasjon og formidling Den viktigste kanal for formidling av de vitenskapelige resultater oppnådd gjennom programmet er publisering i internasjonale fagtidsskrifter. Det må etterstrebes at man publiserer i så anerkjente og siterte tidsskrifter som mulig. I forhold til våre naboland i Skandinavia viser det seg at norske forskere innenfor biofag gjennomgående publiserer i tidsskrift med lavere "impact factor". Programmet har derfor som en målsetting at den gjennomsnittlige impact factor innenfor bioteknologisk publisering skal heves. I tillegg til publisering i fagtidsskrift tas det sikte på å legge ut informasjon om prosjektene på Forskningsrådets hjemmesider. Slik informasjon oppfordres det også til å legge ut på de respektive forskningsinstitusjoners hjemmesider. I tillegg bør Forskningsrådet sørge for at evalueringer og andre viktige hendelser gjøres kjent. Det er i dag kun noen ytterst få forskningsmiljøer som bruker profesjonelle formidlere til å markedsføre institusjonen og forskerne. Likeledes er det en kjensgjerning at det er få norske journalister som er spesialister på forskningsformidling. Forskere merker tydelig et økende press på popularisering - noe de fleste forskere hverken har tid til, eller er særlig kompetente til. Ved å gå til pressen kan man ofte oppnå blandede resultater, i verste fall kan det oppstå misforståelser som kan gi relativt alvorlige konsekvenser, særlig i et fag som bioteknologi. Det er altså et behov for profesjonelle nyhetsformidlere som ivaretar forskernes interesser. Slike profesjonelle nyhetsformidlere er velkjente og mye brukt både av forskere i andre land, og ikke minst innen industrien. Da det ikke er satt av kostnadsrammer til slik formidling, er det ikke uten videre lett for planleggingsgruppen å foreslå noe slikt. Det er imidlertid overveiende sannsynlig at vi vil komme til å se endringer i den nåværende formidlingssituasjonen, og det er rimelig at Forskningsrådet har en enhetlig strategi for dette. 10 Innenfor eksperimentelle fag som bioteknologi og genomforskning spesielt- er to år post doc stipend for kort tid til at man kan få særlig mange publiserbare resultater. Spesielt gjelder dette hvis man ikke fortsetter i en forlengelse av dr.graden. Ønsker man mobilitet etter dr. grad må derfor stipendet forlenges. Dette har man innsett både i Forskningsrådssammenheng (MH gir 3-årige post doc stipender), i annen norsk ekstern forskningsfinansiering (Den Norske Kreftforening, Landsforeningen for Hjerte- og Lungesyke) og i EU-sammenheng. 15

9. Plan for gjennomføring og virkemidler Programmet skal gå over 7 år, og vil derfor bli midtveisevaluert etter 3 år av en ekstern komité bestående av internasjonale eksperter. Programmet er spesielt i så måte ved at det her er en mulighet for å gjøre substansielle endringer av faglig kurs, bevilgningspolitikk med mer. Det er derfor viktig at ca. halvparten av midlene er tilgjengelige i andre halvdel av programmet. Programmet skal gi støtte til større prosjekter fortrinnsvis prosjekter som representerer samarbeid mellom ulike institusjoner og/eller fagmiljø. Foruten kravet om at det skal være genomforskning (i den vide forstand vi benytter begrepet her), vil vitenskapelig kvalitet og industrielt potensiale utgjøre kriteriene for utvelgelse. De prosjekter som når opp vil få flere stipendiat/postdoktor-stillinger, samt tilstrekkelig med driftsmidler. Tilsammen er dette de viktigste virkemidler i gjennomføringen av programmet. Disse virkemidlene fører til at de få fagmiljø som får støtte, blir gitt tilstrekkelig med midler for å kunne konkurrere på internasjonalt nivå. Vi mener dette er den beste utnyttelsen av de små rammene programmet vil få. Av andre virkemidler er forslaget om 4 årige postdoktor stillinger svært viktig. I dette forslaget ligger det ikke kun en forlengelse som er absolutt nødvendig i dagens situasjon men også et krav om utenlandsopphold, som igjen vil styrke internasjonaliseringen av forskningen. Dessuten vil obligatoriske utenlandsopphold for post doc er tilføre landet utenlandsk kompetanse. Nyansatte forskere - særlig ved våre akademiske institusjoner har ofte problemer i etableringsfasen. Derfor skal programmet sørge for at disse får en mulighet til etableringsstøtte. Dette mener vi er et viktig virkemiddel for å rekruttere dyktige forskere til grunnforskningen. 16

10. Finansieringsplan Det er tatt utgangspunkt i Forskningsrådets budsjettforslag for 2002. Planleggingsgruppen har lagt vekstalternativet til grunn for 2002, og med noe opptrapping seinere i programperioden. Det vil bli oppstart av programmet i siste del av 2001, og programperioden vil strekke seg over 2001-2008. Finansieringsplanen vil bli justert i henhold til NTs pågående arbeid med revisjon av langtidsbudsjettet samt årlig oppdatert i forbindelse med NTs budsjettarbeid. Følgende forslag til finansiering gis: Finansieringskilde 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Totalt NHD 4,5 11 14 14 14 14,5 14,5 14,5 101 KUF 0 6 6 6 6 6 6 6 42 Totalt 4,5 17 20 20 20 20,5 20,5 20,5 143 Alle beløp er gitt i mill. NOK Oslo, 15. mars 2001; Professor Kjetill Sigurd Jakobsen (leder) Forskningssjef Erik Aulie Forskningssjef Trond E. Ellingsen Adm.dir. Gunnar Rørstad Førsteamanuensis Rune Male Professor Anne-Brit Kolstø 17