Is beta cell rest by insulin treatment beneficial in preserving beta cell function in latent autoimmune diabetes of the adult (LADA)? The BALAD (BehandlingAvLADa)study
Hvorfor oppstår diabetes? To forhold har betydning: 1) Manglende eller redusert insulinfrigjøring fra pankreas beta celle 2) Manglende effekt av insulin (=insulinresistens)
Indeling av hovedformene av diabetes Gammel (før 1999) Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) Non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) Ny (etter 1999) Type 1 diabetes Autoimmunitet rettet mot insulinproduserende beta celle Type 2 diabetes ingen autoimmunitet
Antistoff og type 1 diabetes Flere beta-celle-assosierte antistoff kan påvises hos de fleste med nyoppdaget type 1 diabetes Islet Cell Antibodies (ICA) Anti-GAD (Glutamic Acid Decarboxylase) IA-2 ZnT8A
LADA er en bil
Men LADA er ikke kun en bil LADA er forkortelse av Latent Autoimmune Diabetes in Adults Pasienter med LADA diagnostiseres utefra positivitet for antistoff mot beta-celle, hyppigst anti-gad Samme antistoff som ses ved «klassisk» type 1 diabetes LADA er ikke insulin-krevende fra debut. Har derfor tidligere blitt betraktet som alminnelig aldersdiabetes, synonymt ikke-insulintrengende diabetes Med økt varighet av sykdommen (3-10år) skjer derimot progresjon til insulinavhengighet hos de fleste med LADA
Tre kriterier for LADA Positivitet for antistoff som er assosiert med type 1 diabetes I dagens praksis anti GAD Alder >30år Men har variert mellom 25 til 35 år i forskjellige studier Ikke insulintrengende (=ikke insulinbehandlet) de første 3-6 månedene etter diabetesdiagnose
Hvor hyppig er LADA? Ca. 10% av all kjent diabetes i HUNT-studiene Hyppigere enn klassisk type 1 diabetes Altså etter type 2 diabetes den hyppigste diabetesformen i Norge (og de fleste andre lande)
Summering av noen fenotypiske og genotypiske trekk hos pasienter med LADA
LADA en miks av type 1 og type 2 diabetes?
Hvorfor oppstår diabetes? To forhold har betydning: 1) Manglende eller redusert insulinfrigjøring fra pankreas beta celle 2) Manglende effekt av insulin (=insulinresistens) Ved «klassisk» type 1 diabetes er manglende insulinfrigjøring hovedårsak til diabetes Ved både type 2 og ved LADA er insulinresistens en sterkt bidragende faktor Og bør behandles
Behandlingsrutiner ved diabetes Type diabetes Fra debut senere Enda senere «Klassisk»Type 1 diabetes Type 2 diabetes Livstil, metformin = reduksjon av insulinresistens LADA Insulin -trenges Insulin -trenges Insulin -trenges Livstil, metformin= reduksjon av insulinresistens Andre perorale midler(som stimulerer insulinfrigjøring) Fortsatt perorale midler evt. Insulin? Insulin, trenges hos mesteparten
Egen insulinproduksjon har stor betydning ved diabetes Gjenværende egen insulinproduksjon er sterkt assosiert med god metabol kontroll Selv om insulinproduksjonen per definisjon ikke er tilstrekkelig for å unngå diabetes Gjenværende egen insulinproduksjon gir mindre risiko for hypoglykemi (lavt blodsukker) og for komplikasjoner knyttet til diabetes Å bevare egen insulinproduksjon så lang tid som mulig er derfor klinisk betydningsfullt
Utgangspunkt for en nordisk intervensjonsstudie En japansk studie (randomisert) viste positiv effekt på funksjon av de insulinproduserende beta cellene av tidlig insulinbehandling sammenlignet med (da aktuell) standardbehandling med sulphonylurea sulphonylurea er perorale midler som stimulerer insulinfrigjøring En positiv effekt kunne ha sammenheng med beta-cellehvile (unngå utmatting av beta-cellene), dette kan til dels oppnås med adekvat insulinbehandling Men større studier trenges for å avgjøre om slik insulinbehandling er bedre enn annen behandling. I hvert fald bør LADA pasienter anbefales basisbehandling som minker insulinresistens (altså livsstil, metformin, samme som for type 2 diabetes )
Behov for flere behandlingstudier for pasienter med LADA To Cochrane studier, den siste 2011, konkluderte med at new randomized and non-biased studies in LADA patients are needed for å avklare spørsmålet om tidlig insulinbehandling sammenlignet med best mulig annen behandling virkelig er fordelaktig for pasienter med LADA.
Uttrekk fra siste Cochrane-studien
Status for behandlingsstudier av LADA Få studier er i gang Vår studie (BALAD) er den eneste som går ut fra behandlingspraksis av pasienter som i utgangspunktet ikke er insulinkrevende Nemlig å behandle LADA-pasientenes insulinresistens med metformin (i tillegg til endringer i livstil) på lik linje med type 2 diabetes
BALAD (BehandlingAvLADa)-studien Formål Finne ut om pasienter med LADA som behandles med metformin bevarer egen insulin produksjon bedre med: 1. tillegg av insulin eller 2. tillegg av antidiabetika (tabletter): Sitagliptin Valg av sammenligningspreparat til insulin Sitagliptin (= Januvia) og lignende preparater stimulerer til insulinfrigjøring etter et nytt behandlingsprinsipp (via glucagon-like-peptide 1, GLP-1) Endepunkt Pasientens insulinfrigjøring testes med en såkalt C-peptid glukagon test (3, 9 og 21 måneder etter randomisering.(c-peptid er et validert mål på pasientens egen insulinproduksjon)
Run-in periode - 3 måneder med metformin Intervensjon - randomisering til tilleggsbehandling: Insulin arm Sitagliptin arm Langtidsvirkende insulin (Insulatard) til natten. Sitagliptin (Januvia) tabletter: 100 mg x 1 Dersom ikke optimalt behandlet (ut i fra HbA1c ): hurtigvirkende insulin (NovoRapid) til måltider. Dersom ikke optimalt behandlet (ut i fra HbA1c): repaglinid (Novonorm) til måltider.
Inklusjons-kriterier Diagnostisert 0-3 år før inklusjon Alder: > 30 år og < 75 år anti-gad positivitet Fastende C-peptid 0,3 nmol/l Ikke behov for insulinbehandling, ut i fra klinisk vurdering, i minst 3 måneder etter diagnosen. For inklusjon: HbA1c nivå > 10 % over referanseverdien på 5,6 %.
Resurser innen BALAD En doktorgradsstipendiat er lønnet fra Norges Forskningsråd. Hanne Fiskvik Fleiner er doktorgradsstipendiat fra februar 2011. Sykepleier Sissel Salater, St Olav, følger studiepasientene ved StOlav Midler for sykepleierhjelp, analyser og prøvematerial er tilgjengelige for alle norske sentra utefra NFR- bevilgningen.
BALAD-studien,deltagende sentra per august 2012 I Norge: Haukeland, Namsos, Rikshospitalet, St. Olav. I Sverige: Stockholm (Karolinska) I Finland: Vasa I Danmark: Odense (rekruttering har begynt for en uke siden)
Fortgang i BALAD-studien per august 2012 20 pasienter er inkludert i Norge (15 ved StOlav, 1 i Namsos, 4 på Haukeland) 6 pasienter er inkludert og randomisert i Sverige (Stockholm) Etter rekruttering ingen store praktiske problemer med gjennomføring av studieprotokollen og kun en drop-out pasient så langt
Power I utgangspunktet er det kalkulert med ca. 60 pasienter inkludert og 20 % drop-outs for å detektere en 20% forskjell i det primære endepunktet (C-peptid-glukagontest) Med lavere power (detektering av 25% forskjell)og lavere drop-out rate (10%) ville 38 pasienter være tilstrekkelig
Problemer med rekruttering på deteksjonsnivå I Norge tas ikke prøve for AntiGAD rutinemessig på alle pasienter med nyoppdaget diabetes Det er dårlig kjennskap om LADA som en egen sykdomsgruppe
Problemer med rekruttering på pasientnivå For god diabeteskontroll Grense for HbA1c <10% over referenseverdien For dårlig diabeteskontroll Grense for HbA1c >60% over referenseverdien Allerede behandlet i lang tid med medisiner som ikke er godkjent for studien Sulfonylurea og insulin Ønsker ikke bli randomisert til insulin Grunnet jobb (bussjåfør) Grunnet annet
Problemer med rekruttering på investigator-nivå Manglende doktorkapasitet Overveldet av den kliniske hverdagen
BALAD-studien, tiltak for å øke rekrutteringen Sentra utenlands Rekruttering er startet i Danmark og Finland Har diabetesregister: kan gjøre det lettere å finne aktuelle pasienter Lang tids arbeid med formalia har forsinket oppstart Ett nytt senter i Skåne (Sverige) diskuteres Mer oppsøkende virksomhet Lab-lister vedr pos antigad gjenomgås, rekvirentene kontaktes Siste året legger lab:er i Norge ved informasjon om studien til rekvirentene når de melder om en positive antigad prøve Mer screening av antigad Informasjon om studien - i alle mulige fora men ikke annonsering
Generelle problemer med clinical trials som går over tid Mye formalia Tar ca. 6 måneder I Norge og lignende i andre nordiske lande Dette i kombinasjon med tid for rekruttering og for selve studien gjør det vanskelig å anpasse til de 3 åren for et doktorgradstipend Studien gir få (selv om gode!) publikasjoner, ofte kun en enkeltpublikasjon igjen et problem for doktorgradstipendiater