Nasjonale faglige retningslinjer IS-2283 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
Heftets tittel: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm Utgitt: 02/2015 Bestillingsnummer: IS-2283 ISBN-nr. 978-82-8081-367-1 Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb. 7000 St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 www.helsedirektoratet.no Nettadresse: http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/ Forfattere: Redaksjonskomiteen 2014 2015: Marianne Grønlie Guren (leder) Barthold Vonen Tom-Harald Edna Hartwig Kørner Liv Marit Rønning Dørum Se Appendix for øvrige forfattere. Tidligere utgaver: Første utgave 20.04 2010 IS-1792 Andre utgave 28.06 2012 IS-1792 Tredje utgave 15.07.2013 IS-2089 Fjerde utgave 24.02. 2015 IS-2283
FORORD Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006 2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet skal etter hvert suppleres med anbefalinger for fastleger. Målet er å dekke hele pasientforløpet. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges. Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med kreft i tykktarm og endetarm. Innholdet i de nasjonale retningslinjer for tykk- og endetarmskreft vurderes, og om nødvendig oppdateres, årlig. Dette nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm er publisert 24. februar 2015, og er 4. utgave av dette handlingsprogrammet. Bjørn Guldvog Helsedirektør 2 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
INNHOLD FORORD 2 ENDRINGER I 4. UTGAVE/3. REVISJON, FEB. 2015 9 SAMMENDRAG 10 1 INNLEDNING 16 1.1 Forholdet mellom volum og kvalitet 16 1.2 Kirurgisk kompetanse 17 1.3 Tverrfaglige team 17 2 EPIDEMIOLOGI 18 2.1 Forekomst 18 2.2 Overlevelse 18 2.3 Forebygging 20 3 FORLØPSTIDER 21 3.1 Om Pakkeforløp for kreft 21 3.2 Forløpstider for tykk- og endetarmskreft 22 4 ARVELIG TYKK- OG ENDETARMSKREFT 23 4.1 Henvisningskriterier til genetisk veiledning og utredning 23 4.2 Kliniske syndromer og kontroll 23 4.2.1 Lynch syndrom (LS) /hereditær non-polyppose tykk- og endetarmskreft (HNPCC) 24 4.2.2 Polyposesyndromer 24 4.2.3 Familiær tykk- og endetarmskreft (FCRC) 25 4.3 Behandling 26 4.3.1 Lynch syndrom 26 4.3.2 FAP 26 4.3.3 Primær profylakse ved Lynch syndrom og FAP 26 4.4 Om den genetiske utredning og veiledning 27 4.5 Bioteknologiloven 27 4.6 Amsterdam II kriteriene og de reviderte Bethesda kriterier for identifikasjon av mulig Lynch syndrom 28 5 POLYPPER, INKLUSIV DYSPLASI VED ULCERØS KOLITT 29 5.1 Polypper og kreft 29 5.2 IBD og kreft 30 5.3 Symptomer 30 5.4 Diagnostikk 31 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 3
5.4.1 Koloskopi 31 5.4.2 CT-kolografi 31 5.4.3 Røntgen-colon dobbeltkontrast 31 5.5 Behandling 31 5.5.1 Benigne polypper (kategori A-C i tabell I) 31 5.5.2 Maligne polypper (T1-cancer i stilket polypp kategori D i tabell I) 32 5.5.3 Avanserte endoskopiske metoder for polyppfjerning 32 5.5.4 Dysplasi ved IBD 33 5.6 Oppfølging 33 5.6.1 Benigne polypper 33 5.6.2 Maligne polypper 34 6 DIAGNOSTIKK OG UTREDNING 36 6.1 Generelt 36 6.1.1 Symptomer 36 6.1.2 Klinisk undersøkelse 36 6.1.3 Laboratorieprøver 37 6.1.4 Utredningsforløp 37 6.1.5 Screening 37 6.2 Tykktarmskreft 38 6.2.1 Primærdiagnostikk 38 6.2.2 Preoperativ utredning 38 6.3 Endetarmskreft 39 6.3.1 Primærdiagnostikk 39 6.3.2 Preoperativ utredning 39 7 PERIOPERATIV BEHANDLING VED KIRURGI FOR KREFT I TYKK- OG ENDETARM 43 7.1 Preoperativt 43 7.2 Intraoperativt 44 7.3 Postoperativt 45 8 BEHANDLING AV TYKKTARMSKREFT UTEN METASTASER 47 8.1 Generelt om kirurgi 47 8.1.1 Omfanget av lymfeknutedisseksjon 47 8.1.2 Omfanget av tarmreseksjon 48 8.1.3 Disseksjon rundt primærtumor / mesokolisk plan 48 8.1.4 Laparoskopisk kirurgi 49 8.2 Akutt presentasjon 49 8.2.1 Perforasjon 49 8.2.2 Tykktarmsileus 50 8.3 Palliative tiltak hos pasienter som ikke tåler reseksjon 51 8.4 Lokalt residiv 51 8.5 Annen lokalisasjon/histologi 51 8.5.1 Adenokarsinom i appendix vermiformis 51 8.5.2 Pseudomyxoma peritonei 52 8.6 Adjuvant kjemoterapi 52 8.6.1 Bakgrunn 52 8.6.2 Tidspunkt for oppstart 53 4 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
8.6.3 Varighet 54 8.6.4 Bivirkninger og komplikasjoner 54 9 KIRURGISK BEHANDLING AV ENDETARMSKREFT UTEN FJERNMETASTASER 55 9.1 Kirurgisk teknikk 55 9.1.1 Mesorektal eksisjon 55 9.1.2 Karavsetning 56 9.1.3 Reseksjonsmarginer 56 9.1.4 Laparoskopisk endetarmskirurgi 56 9.2 Operasjonstyper 56 9.2.1 Lav fremre reseksjon 56 9.2.2 Hartmanns operasjon 57 9.2.3 Rectumamputasjon 57 9.2.4 Lokal tumorreseksjon 58 9.2.5 Metastaser på bekkenveggen 58 10 ONKOLOGISK BEHANDLING AV ENDETARMSKREFT 60 10.1 Preoperativ (neoadjuvant) strålebehandling 60 10.1.1 Primært resektabel endetarmskreft T2 3N0 2 60 10.1.2 Primært ikke-resektabel endetarmskreft 60 10.2 Postoperativ (adjuvant) stålebehandling 62 10.3 Postoperativ (adjuvant) kjemoterapi 62 10.4 Palliativ strålebehandling 63 10.5 Protonbehandling 63 11 BEHANDLING AV LOKALT RESIDIV AV ENDETARMSKREFT 64 11.1 Preoperativ (neoadjuvant) strålebehandling evt. re-bestråling 64 11.2 Kontraindikasjon for kirurgi 64 11.3 Kirurgisk behandling 65 12 BEHANDLING AV RESEKTABLE OG POTENSIELT RESEKTABLE LEVERMETASTASER 66 12.1 Forekomst 66 12.2 Diagnostikk 66 12.2.1 Leverbiopsi 66 12.2.2 Operabilitetsvurdering 66 12.3 Kirurgisk behandling av levermetastaser 67 12.3.1 Leverreseksjon 67 12.3.2 Portveneembolisering 68 12.3.3 Termisk ablasjon 68 12.3.4 Re-reseksjon 68 12.4 Kjemoterapi ved primært resektable levermetastaser 68 12.4.1 Perioperativ (neoadjuvant/adjuvant) kjemoterapi 68 12.4.2 Adjuvant kjemoterapi 69 12.5 Kjemoterapi ved potensielt resektable metastaser 69 12.6 Behandlingsrekkefølge ved levermetastaser på diagnosetidspunktet for tykkeller endetarmskreft 70 12.6.1 Synkrone operasjoner 70 12.6.2 Leveroperasjon først 70 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 5
12.6.3 Kontroll etter leverreseksjoner 71 13 RESEKTABLE EKSTRAHEPATISKE METASTASER FRA TYKK- OG ENDETARMSKREFT 72 13.1 Lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft 72 13.1.1 Dokumentasjon for behandling av lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft 72 13.1.2 Kombinerte lever- og lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft 73 13.1.3 Lymfeknutemetastaser/metastaser utenom lever og lunge 73 13.1.4 Tidspunkt for lungereseksjon 73 13.1.5 Lungereseksjoner, operativ morbiditet og mortalitet 73 13.1.6 Prognostiske faktorer 74 13.2 Behandling av peritoneal karsinomatose med maksimal cytoreduktiv kirurgi og hyperterm intraperitoneal kjemoterapi 74 13.2.1 Hyppighet 75 13.2.2 Klassifikasjon 75 13.2.3 Dokumentasjon av behandlingen 75 13.2.4 Metode 75 13.2.5 Hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) 76 13.2.6 Inklusjonskriterier for CRS-Hipec 76 13.2.7 Eksklusjonskriterier 77 14 BEHANDLING AV IKKE-KURABLE METASTASER 78 14.1 Kirurgisk strategi for behandling av primærtumor ved definitivt inoperable metastaser på diagnosetidspunktet 78 14.2 Medikamentell behandlingsstrategi 78 14.2.1 Molekylær diagnostikk 78 14.2.2 Behandlingspauser 79 14.2.3 Sekvensiell behandling 79 14.3 Førstelinjes behandling 79 14.4 Andrelinjes behandling 82 14.5 Tredje- og fjerdelinjes behandling 83 15 PALLIATIV BEHANDLING 84 15.1 Innledning 84 15.2 Palliativ behandling definisjon 84 15.2.1 ECOG status 85 15.3 Palliative intervensjoner 85 15.4 Minimalt invasive prosedyrer for palliativ behandling 86 15.4.1 Endoskopi 86 15.4.2 Intervensjonsradiologi 86 15.5 Palliative kirurgiske inngrep 87 15.6 Palliativ strålebehandling 87 15.7 Lokalavanserte svulster 87 15.8 Ekstraabdominelle metastaser 87 15.8.1 Hjernemetastaser 88 15.8.2 Medullakompresjon 88 15.8.3 Skjelettmetastaser 88 15.8.4 Levermetastaser 88 6 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
16 SYSTEMATISK OPPFØLGING ETTER KURATIV BEHANDLING FOR KREFT I TYKK- OG ENDETARM 89 16.1 Hvilke pasienter skal inngå i et systematisk kontrollopplegg 89 16.2 Bildediagnostikk 90 16.3 Kontrollopplegg 90 17 PATOLOGI 93 17.1 Makrohåndtering 93 17.2 Mikrohåndtering 93 17.3 UICC: TNM-klassifisering og stadieinndeling 93 17.4 Histologisk gradering 94 17.5 Mal for tykktarmskreft 94 17.6 Mal for endetarmskreft 94 17.7 Lymfeknuter 95 17.8 Histopatologisk evaluering av tumorrespons 95 17.9 Polypper med adenocarcinom i tykk og endetarm 95 18 UTPRØVENDE BEHANDLING 97 18.1 Stereotaktisk strålebehandling av lunge- og levermetastaser 97 18.2 Levertransplantasjon 97 18.3 Hepatisk intravaskulær behandling 97 18.4 Kjemoterapi 98 19 METODE OG PROSESS BAK UTARBEIDELSEN AV RETNINGSLINJENE 99 19.1 Hva er nasjonale retningslinjer? 99 19.2 Kunnskapsbasert prosess 100 19.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget 101 19.4 Bakgrunn og arbeidsprosess 101 19.5 Faggrupper og medlemmer 101 19.6 Oppdatering av retningslinjene 103 19.6.1 Versjonshistorikk 104 20 VEDLEGG 105 20.1 Vedlegg til kapittel 6.3.2 Preoperativ utredning 105 20.2 Vedlegg til kapittel 8 Tykktarmskreft uten metastaser 109 20.3 Vedlegg til kapittel 13 Resektable ekstrahepatiske metastaser fra tykk- og endetarmskreft 115 20.4 Vedlegg til kapittel 14 Behandling av ikke-kurable metastaser 116 20.4.1 Kjemoterapiregimer 116 20.5 Vedlegg til kapittel 16 Systematisk oppfølging etter kurativ behandling for kreft i tykk- og endetarm 117 20.5.1 Skjema for pasientoppfølging av tykktarmskreft 117 20.6 Vedlegg til kapittel 17 Patologi 118 20.6.1 ptnm-klassifikasjon 7. utgave (511) 118 20.6.2 Stadieinndeling 118 20.6.3 Dukes klassifisering 119 20.6.4 Histologisk gradering og typing 119 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 7
20.6.5 Mal coloncancer 119 20.6.6 Mal rectumcancer 120 20.6.7 Haggitt- og Sm-klassifikasjon 121 20.6.8 Mal for polypper med infiltrerende karsinom 121 21 REFERANSER 122 22 APPENDIX: HISTORIKK FOR HANDLINGSPROGRAMMET 153 22.1 Bakgrunn og arbeidsprosess ved utarbeidelse av opprinnelig versjon publisert 20.04. 2010 153 22.2 Bakgrunn og arbeidsprosess ved utarbeidelse første oppdatering av handlingsprogrammet publisert 28.06. 2012 157 22.3 Bakgrunn og arbeidsprosess ved utarbeidelse andre oppdatering av handlingsprogrammet publisert 15.07. 2013 158 22.4 Bakgrunn og arbeidsprosess ved utarbeidelse av tredje oppdatering publisert februar 2015 159 8 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
ENDRINGER I 4. UTGAVE/3. REVISJON, FEB. 2015 Polypper, inklusiv dysplasi ved ulcerøs kolitt Nye retningslinjer for kontrollopplegg etter fjerning av benigne polypper, se kapittel 5.6. Diagnostikk og utredning Revidert tekst diagnostikk og utredning av tykktarmskreft, kapittel 6.2 og endetarmskreft, kapittel 6.3. Behandling av tykktarmskreft uten metastaser Revidert tekst akutt presentasjon, kapittel 8.2. Behandling av resektable og potensielt resektable levermetastaser Revidert tekst, kapittel 12. Behandling av ikke-kurable metastaser Revidert tekst og anbefalinger for medikamentell behandlingsstrategi og kjemoterapi, kapittel 14. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 9
SAMMENDRAG Anbefalinger Infrastruktur Sykehus hvor det kun opereres 5 eller færre tilfeller av endetarmskreft per år må avstå fra slik behandling. Kirurgisk behandling av kreft i tykk- og endetarm skal utføres av spesialister i gastroenterologisk kirurgi. Institusjoner med alenespesialister eller vikarbasert faglighet bør som hovedregel avstå fra elektiv behandling av tykkog endetarmskreft. Sykehus som behandler pasienter med tykk- og endetarmskreft skal ha formelle tverrfaglige team hvor utredning og behandling diskuteres. Evidensgrad C D D Genetisk veiledning Pasienter med holdepunkt for Lynch syndrom bør få tilbud om genetisk veiledning. Pasienter med Lynch syndrom og påvist genfeil bør koloskoperes hvert annet år fra 25 års alder. Hvis tubulære adenomer påvises, bør det gjøres årlige koloskopier. Pasienter med familiær tykk- og endetarmskreft og deres førstegradsslektninger bør følges opp med koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år. Det bør utføres MSI/IHC i svulstvev fra alle CRC-pasienter < 60 år B D D C Maligne polypper Ved radikal fjerning (polypektomi) med vurderbare render bør tomten kontrolleres ved koloskopi innen 3 måneder og igjen innen ett år. Ved stykkevis fjerning av store adenomer anbefales kontroll innen 6 mnd, deretter følges algoritmen. Diagnostikk og utredning Tykktarmskreft Koloskopi anbefales som førstevalg for påvisning av tumor CT-kolografi er et alternativ til koloskopi for deteksjon av kolorectale lesjoner 1 cm D D A 10 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
CT-thorax, abdomen og bekken er basis for vurdering av TNM-status D Endetarmskreft Anorektoskopi med biopsi og måling av avstand fra analåpning til nedre kant av tumor skal alltid utføres. Dedikert høyoppløselig MR-undersøkelse med overflatespole skal brukes i primærutredning av endetarmskreft MR undersøkelsen skal kartlegge tilleggsrisikofaktorer som tumors avstand til MRF, ekstramural tumor dybde, ekstramural vene innvekst, muscinøs tumor og tumors lokalisasjon i rektum. Rektal ultralyd anbefales ved stadieinndeling av T1 og T2 svulster B CT-thorax, -abdomen og -bekken anbefales ved utredning av endetarmskreft for å undersøke stadium. Perioperativt behandling ved kirurgi for kreft i tykk- og endetarm Perioperativ behandling bør følge retningslinjer foreslått av ERAS-gruppen. A D B B D Tykktarmskreft uten metastaser, kirurgisk behandling Ved tykktarmskreft anbefales reseksjon av tumorbærende tarmsegment med 10 cm fri margin, men ved tumor i rectosigmoidovergangen er 5 cm margin tilstrekkelig. Inngrep med kurativt siktemål for tykktarmskreft skal gjøres med minst en komplett D2-reseksjon eller D3-reseksjon. D D Adjuvant kjemoterapi Anbefalinger for adjuvant behandling ved tykktarmskreft Stadium III (Dukes C) Pasienter < 75 år med påviste lymfeknutemetastaser (Stadium III) anbefales adjuvant kjemoterapi. Adjuvant kjemoterapi bør starte 4 6 uker postoperativt. D Adjuvant behandling bør gis i 6 måneder. D For pasienter < 70 år vurderes kombinasjonsbehandling med 5-FU/folinat enten som FLOX, XELOX eller FOLFOX4 (lite brukt) i 6 måneder. For pasienter 70 75 år vurderes monoterapi med 5-FU, enten som kapecitabin-tabletter 8 kurer, eller FLv 12 kurer. For pasienter over 75 år gjøres individuell vurdering basert på allmenntilstand, funksjonsnivå og komorbiditet. A A B D Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 11
Høyrisiko stadium II (Dukes B) Pasienter <75 år med ett av følgende karakteristika skal vurderes for adjuvant behandling: Påvist perforasjon nær tumor (før/under operasjonen) Hvis endelig antall undersøkte negative lymfeknuter er 8 For pasienter over 75 år gjøres individuell vurdering basert på allmenntilstand, funksjonsnivå og komorbiditet. Oppstart, varighet og valg av kur som ved stadium III. Endetarmskreft uten metastaser, kirurgi Total mesorektal eksisjon (TME) er den anbefalte kirurgiske teknikk ved operativ behandling av endetarmskreft. Ved tumor i øvre del av rectum er PME likeverdig forutsatt 5 cm reseksjonsmargin i mesorectum distalt for tumor. Helt distalt i endetarmen kan en margin ned mot 1 cm være adekvat når dette er nødvendig for anastomosering. Skylling av rectumstumpen før anastomose anbefales for å unngå anastomoseresidiv. Bruk av avlastende stomi ved lave anastomoser reduserer forekomsten av klinisk anastomoselekkasje. T1, sm 1-cancere under 3 cm i diameter, som ikke har høyrisiko patologiske egenskaper, kan reseceres med TEM. Pasienter med overveiende sannsynlige lymfeknutemetastaser på bekkenveggen kan tilbys preoperativ strålebehandling, men det er ikke holdepunkter for at kirurgi på bekkenveggen gir bedre lokal kontroll eller overlevelse. C C B C A B Strålebehandling ved endetarmskreft Preoperativ strålebehandling, 2 Gy x 25, med kjemoterapi, anbefales ved T4- svulst og for svulster uavhengig av T-stadium der avstanden fra mesorektal fascie til tumor eller patologisk lymfeknute (radiologisk vurdert som sikkert malign) er 2 mm på MR. Strålebehandling bør tilbys ved sikkert patologiske lymfeknuter utenfor den mesorektale fascie (laterale lymfeknuter, lymfeknuter i lysken). Til pasienter > 75 år med redusert funksjonsnivå og/eller alvorlig komorbiditet kan preoperativ strålebehandling med 5 Gy x 5 være et alternativ. Postoperativ strålebehandling, 2Gy x 25 med kjemoterapi anbefales ved: A A D C 12 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
Mikroskopisk (CRM 1mm) eller makroskopisk ikke-radikal reseksjon (R1 eller R2). Per- eller preoperativ tumorperforasjon eller tumor-nær perforasjon. T4b-tumor som ikke er strålebehandlet preoperativt. Behandling av lokoregionalt residiv av endetarmskreft Kirurgi, eventuelt med preoperativ strålebehandling eller rebestråling, er eneste kurative behandlingsalternativ for lokalt residiv ved endetarmskreft. Behandling av resektable og potensielt resektable levermetastaser Leverbiopsi er kun indisert hvis pasienten ikke skal /kan opereres for levermetastaser. Operasjonsindikasjon kan foreligge dersom det er mulig å fjerne alt tumorvev i lever samt ekstrahepatiske manifestasjoner. Pasienter < 75 år, ECOG 0 og forhøyet CEA, med resektable levermetastaser, bør tilbys perioperativ kjemoterapi. Ved potensielt resektable levermetastaser anbefales et kjemoterapiregime med høyest mulig responsrate frem til eventuell reseksjon. Dette innebærer kombinasjonsregime med 5FU og oksaliplatin eller irinotecan, eventuelt i kombinasjon med antistoff. C C D C Behandling av lungemetastaser fra kolorektalkreft Inntil resultater av kontrollerte undersøkelser foreligger, anbefales det at lungemetastaser fra kolorektalkreft opereres. Som hovedregel bør rekkefølgen være at lungemetastaser opereres sist. Forutsetninger for operativ behandling er at: Det ikke foreligger kreftsykdom utenfor lungene. Alle metastaser kan fjernes radikalt. Forhold som svekker indikasjon for operasjon for lungemetastase: Kort tid fra behandling av primærtumor til funn av lungemetastase. Flere lungemetastaser. Engasjement av flere lungelapper. Forhøyet CEA. Levermetastaser. Påviste lymfeknutemetastaser i lungehilus. Behandling ved ikke-kurable metastaser Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 13
Førstelinjes behandling Behandlingsstrategi og intensitet avhenger av om det er ønskelig med rask og maksimal tumorregresjon eller om behandlingen først og fremst har som mål å hindre videre progresjon. Kjemoterapi anses som den viktigste komponenten av behandlingen. Dersom en intensiv behandling er ønskelig bør kjemoterapi kombineres med antistoffbehandling. Molekylær testing på RAS status skal utføres hos pasienter som kan tenkes å være kandidat for EGFR-hemmer. Testing på BRAF status anbefales da dette gir nyttig prognostisk informasjon. Komorbiditet, alder og allmenntilstand er også avgjørende for valg av behandling. Pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0 1) uten alvorlig komorbiditet bør tilbys et irinotekanholdig kombinasjonsregime med bevacizumab eller EGFR-hemmer dersom tumer er RAS villtype. Et annet alternativ ved villtype RAS er en kombinasjon av EGFR-hemmer med infusjonsregimet FOLFOX. Særlig om tumor er symptomgivende, bør en kombinasjonsbehandling med antistoff gis. Nytteverdien av antistoff behandling hos eldre (> 75 år) er lite dokumentert. FLOX/XELOX eller FLIRI (ECOG 0-2) anses som likeverdige, og bivirkningsprofilen bør avgjøre hvilket regime som skal velges. Alternativt kan infusjonsbehandling med FOLFOX eller FOLFIRI benyttes. Eldre pasienter med høyt funksjonsnivå (ECOG 0 1 og uten vesentlig komorbiditet) kan vurderes for kombinasjonbehandling med kjemoterapi. Når man er usikker på toleransen, kan er sekvensiell plan være en mulighet. Biologisk eldre pasienter kan etter vurdering tilbys nordisk FLv eller kapecitabin, eventuelt i kombinasjon med bevacizumab. For yngre pasienter hvor tumorregress ikke er vesentlig (ESMO 3) kan en sekvensiell strategi med initial monoterapi med 5-FU-basert regime evt med bevacizumab være aktuell. Andrelinjes behandling Ved svikt på FLIRI i 1. linje bør FLOX/XELOX vurderes i 2. linje. Ved svikt på 1. linjes FLOX/XELOX bør FLIRI vurderes. Et alternativ kan være irinotecan alene. Har man valgt å gi 1. linjes behandling med 5-FU/folinat alene, kan kombinasjonen av 5-FU/folinat og oksaliplatin eller irinotecan være aktuelt som 2. linjes behandling hvis pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0 2). Tredje- og fjerdelinjes behandling A A A 14 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotecan kan tilbys pasienter som har progrediert på et irinotecanbasert regime og som har prøvd et oksaliplatinbasert regime og ikke tidligere har fått EGFR-hemmer (1;2). Pasientene må ha KRAS villtype og være i svært god allmenntilstand (ECOG 0-1). Effekten av monoterapi med EGFR-hemmere synes å være av klinisk nytte og kan være et alternativ til de pasientene som av ulike grunner ikke tåler kjemoterapi. Oppfølging etter behandling Kontrollene gjennomføres hos pasientens fastlege, men den første kontrollen etter operasjon skal foretas av kirurg. Pasienter med endetarmskreft som er operert med lav fremre reseksjon, kontrolleres hos kirurg. Etter leverreseksjon anbefales oppfølging med kontroll hver 4. måned første året, deretter følges kontrollopplegget for kolorektal kreft. A D D Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 15
1 INNLEDNING Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG) har fra tidlig på 1990-tallet publisert og oppdatert nasjonale anbefalinger for utredning, behandling og oppfølging av tykk- og endetarmskreft gjennom den såkalte «Grønnboka» og senere gjennom NGICGs hjemmesider (www.ngicg.no). NGICG stod bak opprettelsen av Rectumcancerregisteret sammen med Kreftregisteret og Kreftforeningen i 1993. Resultatene fra Rectumcancerregisteret har siden år 2000 vært benyttet som basis for faglige anbefalinger både om behandlingsrutiner og faglige standarder. Disse råd synes å være akseptert og langt på veg fulgt i fagmiljøene. Nasjonalt handlingsprogram for tykkog endetarmskreft erstattet «Grønnboka» i 2010. Handlingsprogrammet er siden oppdatert tre ganger, senest i 2014. Gjennom rapportene fra Rectumcancerregisteret er det dokumentert en vesentlig reduksjon i lokale residiv og bedring i 5-års overlevelse etter behandling for endetarmskreft. Fra 2007 ble Rectumcancerregisteret utvidet til også å omfatte tykktarmskreft (Colorectalcancerregisteret). Det har senere endret navn til Nasjonalt kvalitetsregister for tykk- og endetarmskreft, og er et av flere nasjonale kvalitetsregistre ved Kreftregisteret. Årsrapporten som ble publisert i oktober 2014 viser behandlingsresultater, og en del informasjon om behandlingen, for alle pasienter som er kurativt operert for tykk- og endetarmskreft, både på nasjonal basis og for hvert enkelt sykehus. Komplett og valid innrapportering fra sykehusene er nødvendig for å kunne lage rapporter, både nasjonalt og for sykehus. Colorektalgruppen i NGICG (NGICG-CR) har det faglige ansvar for utvikling og ledelse av dette registeret. 1.1 Forholdet mellom volum og kvalitet Forholdet mellom volum og kvalitet i behandling av kreft har vært fokus for en rekke publikasjoner og offentlige utredninger. For visse diagnoser eller prosedyrer har enkelte publikasjoner vist at høyt volum fører til bedre behandlingsresultat. For andre diagnoser eller prosedyrer er slik sammenheng ikke påvist. Enkeltrapporter viser også at god kvalitet kan oppnås i institusjoner med lavt volum. I et internasjonalt perspektiv vil flertallet av norske sykehus som behandler tykk- og/eller endetarmskreft, fremstå som sentre med relativt lavt volum. Imidlertid viste data fra Colorectalcancerregisteret at sykehus hvor det kun sporadisk opereres endetarmskreft (5 eller færre inngrep per år) har utilfredsstillende resultater. Disse sykehusene må avstå fra kirurgisk behandling av endetarmskreft. De første kvalitetsresultatene for tykktarmskreft fra Colorectalcancerregisteret viser noen forskjeller mellom sykehus. Så langt er det likevel ingen holdepunkter for tydelig volum-kvalitet sammenheng. 16 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
1.2 Kirurgisk kompetanse Kirurgisk behandling av tykk- og endetarmskreft skal utføres av spesialister i gastroenterologisk kirurgi. Institusjoner med alenespesialister eller med vikarbasert faglighet innen kirurgi bør som hovedregel avstå fra elektiv operativ behandling av tykk- og endetarmskreft. Ved kurative operasjoner for endetarmskreft bør to subspesialister være tilgjengelige for inngrepet. 1.3 Tverrfaglige team Nytten av tverrfaglige møter/team er dokumentert i litteraturen (2). Det bør derfor etableres formelle tverrfaglige møter på alle sykehus som behandler tykk- og endetarmskreft. Som hovedregel skal pasienter med tykk- og endetarmskreft diskuteres i slike møter. Tverrfaglige møter for vurdering av tykk- og endetarmskreft må ha deltakelse av gastrokirurg, radiolog i og onkolog. Der nødvendig kompetanse ikke er fysisk tilgjengelig på institusjonen må det etableres kvalitativt tilfredsstillende videokonferanseordninger med et annet kompetent fagmiljø. Et alternativ kan være at pasienten henvises til annet sykehus for slik tverrfaglig vurdering. Tverrfaglige møter må ha mulighet for tilknytning av patolog. Ved vurdering av kurativ behandling hvor metastasekirurgi inngår bør relevant kompetanse innhentes. Anbefaling Sykehus hvor det kun opereres 5 eller færre tilfeller av endetarmskreft per år bør avstå fra slik behandling (evidensgrad C) Elektiv kirurgisk behandling av kreft i tykk- og endetarm skal utføres av spesialister i gastroenterologisk kirurgi. Institusjoner med alenespesialister eller vikarbasert faglighet bør som hovedregel avstå fra elektiv behandling av tykk- og endetarmskreft (evidensgrad D) Sykehus som behandler pasienter med tykk- og endetarmskreft skal ha formelle tverrfaglige team hvor utredning og behandling diskuteres (evidensgrad D) Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 17
Rater per 100 000 (verden) 1953 1958 1963 1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998 2003 2008 Rater per 100 000 (verden) 1953 1958 1963 1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998 2003 2008 2 EPIDEMIOLOGI 2.1 Forekomst Tykk- og endetarmskreft er en av de vanligste kreftformer på verdensbasis. (3). I Norge ble det registrert over 4 000 nye tilfeller av kreft i tykk- og endetarm i 2012, som nest hyppigste kreftdiagnose blant menn (etter prostatakreft) og kvinner (etter brystkreft) (4). Antall tilfeller av tykktarmskreft er tilnærmet likt fordelt mellom kvinner og menn, mens endetarmskreft er omtrent 50 % hyppigere blant menn. Omtrent 5 % av alle menn, og 4 % av alle kvinner vil rammes av tykk- og endetarmskreft innen fylte 75 år. Det har vært en markant økning i insidensrate for tykk- og endetarmskreft for begge kjønn de siste 50 år, og økningen er større enn i de andre nordiske landene (se Figur 1). I dag er ratene for tykk- og endetarmskreft i Norge høye også i europeisk sammenheng, inkludert flere østeuropeiske land, som lenge har ligget på et høyt nivå. Ratene for norske kvinner ligger høyest i Europa, men også blant menn ligger ratene høyt i europeisk sammenheng (5). Antall krefttilfeller antas å øke også i tiden fremover, og prognoser anslår at det vil være 5 000 nye tilfeller av tykk- og endetarmskreft er anslått Norge i 2022 26, en økning på 25 % fra det observerte nivået i 2012 (6). Hoveddelen av denne økningen skyldes aldringen i befolkningen. Figur 1: Alderstandardiserte insidensrater for tykk- og endetarmskreft over tid i 4 nordiske land, etter kjønn. Kilde: NORDCAN. Menn Kvinner 50 50 0 0 Norge Danmark Norge Danmark Finland Sverige Finland Sverige 2.2 Overlevelse Fem års relativ overlevelse (andelen som overlever minst 5 år, justert for overlevelsen i normalbefolkningen) har økt jevnt siden begynnelsen av 1970-tallet (se Figur 2 a og b). Overlevelsen for både tykk- og endetarmskreft har økt fra under 30 % på 1960-tallet, til rundt 60 % for tykktarmskreft og 66 % for endetarmskreft. Den relative overlevelsen faller raskt de første årene og flater ut etter omkring 5 år (Figur 2 c og d). 18 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
5-års relativ overlevelse (%) Rater per 100 000 (World) 5-års relativ overlevelse (%) 5-års relativ overlevelse (%) Rater per 100 000 (World) 5-års relativ overlevelse (%) Overlevelsen er sterkt avhengig av utbredelse på diagnosetidspunkt. Ved lokalisert tumor er 5 års relativ overlevelse i overkant av 80 %, noe lavere ved lokalavansert sykdom (<80 %) og 10 15 % ved fjernspredning. Figur 2: Trender i aldersstandardiserte 5-års relativ overlevelse, insidensrater og mortalitetsrater for a) tykktarmskreft og b) endetarmskreft, for kvinner og menn. Relativ overlevelse opp til 15 år etter diagnose for c) tykktarmskreft og d) endetarmskreft, for kvinner og menn. Kilde: Cancer in Norway 2012 (4). a) Tykktarmskreft 50 Menn 100 50 Kvinner 100 45 90 45 90 40 80 40 80 35 70 35 70 30 60 30 60 25 50 25 50 20 40 20 40 15 30 15 30 10 20 10 20 5 10 5 10 0 0 0 0 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 b) Endetarmskreft 25.0 Menn 100 25.0 Kvinner 100 22.5 90 22.5 90 20.0 80 20.0 80 17.5 70 17.5 70 15.0 60 15.0 60 12.5 50 12.5 50 10.0 40 10.0 40 7.5 30 7.5 30 5.0 20 5.0 20 2.5 10 2.5 10 0.0 0 0.0 0 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 Insidens Mortalitet Overlevelse Insidens Mortalitet Overlevelse Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 19
Relative survival and conditional relative survival (%) (Figur 2 forts.) c) Tykktarmskreft d) Endetarmskreft 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Relativ overlevelse (RS), og betinget 5-års RS fordelt etter kjønn Kvinner Menn 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 År siden diagnosen (0-15) Striplede linjer: 5-års RS for pasienter som har overlevd 1-10 år etter diagnosen 2.3 Forebygging Som forebygging står tiltak rettet mot livsstil sentralt. En nylig gjennomgang av World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research anslår at 45 % av tilfellene av tykk- og endetarmskreft kan forebygges ved hjelp av endringer i livsstilsfaktorer (7). Målsetninger for forebyggende tiltak må være realistiske. Britiske forskere har anslått at 32 % av tarmkrefttilfellene for menn og 18 % for kvinner kan forebygges innen 2024, basert på bestemte endringer i kosthold, fysisk aktivitet, alkoholforbruk og kroppsvekt (8). Insidensratene blant yngre kvinner og menn i Norge er svakt avtagende, i motsetning til de økende ratene for de eldre aldersgruppene. Dette kan indikere at forbedringer i kostholdet blant etterkrigskullene vil medvirke til å redusere kreftbyrden av tarmkreft i årene som kommer. Resultater fra randomiserte studier gir støtte for at både screening med fleksibel sigmoidoskopi og testing for blod i avføring (Faecal occult bloood tests (FOBT)) reduserer dødeligheten av tykkog endetarmskreft, men det er fremdeles ikke avklart hvilken av disse screeningmetodene som egner seg best i et helhetlig folkehelseperspektiv (9;10). I Norge gjennomføres det nå et pilotprosjekt for å undersøke disse alternative screeningmetodene, og strategier for å optimalisere et eventuelt screeningprogram på nasjonalt nivå. Dette prosjektet vil i løpet av perioden 2012 2018 invitere 140 000 kvinner og menn i alderen 50 74 år fra fylkene Østfold, Akershus og Buskerud til å delta i prosjektet som har et randomisert design med en FOBT-arm og en sigmoidoskopi-arm. 20 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
3 FORLØPSTIDER Fra 1. januar 2015 ble Pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft innført i helsetjenesten. Fra da ble tidligere forløpstider erstattet av de nye tidene i Pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft. 3.1 Om Pakkeforløp for kreft Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft. Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering. Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient. De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven 2 2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 21
3.2 Forløpstider for tykk- og endetarmskreft I Pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft er det utarbeidet følgende forløpstider: Fra henvisning mottatt til første fremmøte utredende avdeling Fra første fremmøte i utredende avdeling til avsluttet utredning (beslutning tas) Fra avsluttet utredning til start behandling Fra avsluttet utredning til start behandling Fra avsluttet utredning til start behandling Fra henvisning mottatt til start behandling Fra henvisning mottatt til start behandling Fra henvisning mottatt til start behandling Kirurgisk behandling Medikamentell behandling Strålebehandling Kirurgisk behandling Medikamentell behandling Strålebehandling 9 kalenderdager 12 kalenderdager 14 kalenderdager 14 kalenderdager 18 kalenderdager 35 kalenderdager 35 kalenderdager 39 kalenderdager Pakkeforløp for tykk- og endetarmskreft finnes på Helsedirektoratets nettsider og skal etter hvert også publiseres som webversjon. Se www.helsedirektoratet.no Det er utarbeidet egne diagnoseveiledere for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder finnes på www.helsedirektoratet.no Det er også utarbeidet pasientinformasjonsskriv, som finnes på www.helsedirektoratet.no 22 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
4 ARVELIG TYKK- OG ENDETARMSKREFT De fleste tilfeller av tykk- og endetarmskreft regnes som spontane, men opp mot 30 % av tilfellene skyldes en familiær arvelig disposisjon med økt risiko for utvikling av kreft. Dette betyr at identifikasjon av risikopersoner og familier kan spare mange for kreftdød og med betydelig overlevelsesgevinst. Retningslinjene vedrørende arvelig tykk- og endetarmskreft i dette kapittelet skal gi en kort innføring for leger som behandler pasienter med tykk- og endtarmskreft. Det bør tas systematisert familieanemnese ved påvist tykk- og endetarmskreft og ved multiple adenomatøse polypper, og ved generell kreftopphopning i familien. Anbefalt litteratur, for eksempel Rodriguez et al (11). 4.1 Henvisningskriterier til genetisk veiledning og utredning 1. Mistanke om polypose: Alle med 10 adenomatøse polypper (12) (evidensgrad D). Alle med hamartøse polypper (13) (evidensgrad D). 2. Familier som oppfyller Amsterdam II-kriteriene (Tabell 1) (14) (evidensgrad D) eller reviderte Bethesdakriterier (tabell 2). 3. Opphopning av tykk- og endetarmskreft: To nære slektninger* <50 år (15) (evidensgrad D) Tre nære slektninger* med gjennomsnittsalder <70 år (15) (evidensgrad D). *Både første- og andregradsslektninger 4. Påvist unormal MSI/IHC hos pasient <60 år (Tabell 2) (16) (evidensgrad B). 4.2 Kliniske syndromer og kontroll Internasjonale retningslinjer for identifikasjon og oppfølging av Lynch syndrom (17) og familiær adenomatøs polypose (FAP) (18) er utarbeidet. En norsk konsensus rapport foreligger (13). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 23
4.2.1 Lynch syndrom (LS) /hereditær non-polyppose tykk- og endetarmskreft (HNPCC) 2 5 % av alle pasienter med CRC kan ha Lynch syndrom (19). Pasienter/familier med LS har en økt livstidsrisiko for CRC (19) og andre typer svulster (Tabell 1). Tarmkreft oppstår i yngre alder, og en pasient kan ha flere samtidige (synkrone) svulster eller ha LS-assosierte kreftsvulster i egen sykehistorie og økt risiko for senere kreftsvulster (metakrone svulster). Lynch syndrom skyldes mutasjoner i mismatch reparasjonsgener (MMR-gener: MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2), og arvegangen er autosomal dominant. En femte variant er knyttet til mutasjon av EPCAM-gen som gir fenotypisk Lynch, da mutasjonene i EPCAM- kan inaktivere MMR-gen. Mikrosatelittinstabilitet (MSI) finnes i ca 95 % av LS svulster, og MSI-analyser er tilgjengelig. Immunhistokjemiske (IHC) analyser kan også indikere MMR-mutasjoner. MSI/IHC i svulstvev fra alle CRC-pasienter < 60 år bør utføres (Tabell 2). Behandlende lege bør etterspørre dette. Dersom MSI eller IHC indikerer LS, bør pasienten få tilbud om genetisk veiledning og testing (17) (evidensgrad D), og behandlende lege er ansvarlig for henvisning til genetiker. Livstidsrisiko for CRC hos individer med LS er 60 80 % (20;21). Karsinogenesen er aksellerert (22), intervallene mellom overvåkning må derfor være korte (19) (evidensgrad C). Anbefalt overvåkning er koloskopi hvert annet år fra 25 års alder og årlig etter 40 år. Ved forekomst av tubulære adenomer anbefales ny koloskopi etter 1 år (17) (evidensgrad D). Regelmessig koloskopi av Lynch syndrom-familier har vist å redusere insidens av CRC (23). For kvinner i familier med Lynch syndrom er livstidsrisiko for endometriecancer ca 50 70 % (20;21). Overvåkning hos gynekolog inkluderer vaginal ultralyd og eventuelt pipelleundersøkelser av endometrieslimhinnen med 1 2 års intervaller. Start anbefales fra ca 30 års alder (17;19;24) (evidensgrad C). Risiko for andre LS-assosierte svulster (Tabell 1) vurderes individuelt i affiserte familier (17;25). Genetiker koordinerer de ulike helsetiltak i familier med påvist eller sannsynlig mutasjon. 4.2.2 Polyposesyndromer Familiær adenomatøs polypose (FAP) Under 1 % av alle som diagnostiseres med CRC kan ha FAP (26). Hundrevis av polypper i rectum og colon er karakteristisk. Debut av polypper er i barndom/ungdomsalder (18). Det er tilnærmet 100 % risiko for utvikling av CRC innen 30 års alder. Kreftutvikling fra duodenalpolypper er sjeldnere og kommer senere. Benign, ekstraintestinal manifestasjon (bl.a. Desmoid i buk og bukvegg) og annen kreftsykdom kan forekomme (18;26). 24 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
FAP skyldes autosomal dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, og gentester er tilgjengelig. Individer som diagnostiseres med FAP, forespørres om å inngå i Polyposeregisteret (27). Ca 15 20 % av FAP skyldes nye mutasjoner (28). Disse pasientene har følgelig ingen FAP-relatert opphopning av CRC i familien. Der FAP er påvist, må pasienten følge kontrollopplegg. Anbefalt overvåkning er sigmoidoskopi av risikopersoner, og det bør startes ved 10 12 års alder. Dersom man finner polypper i rectum, skal pasienten koloskoperes og deretter overvåkes årlig med koloskopi og eventuelt biopsier. De fleste FAP-pasienter opereres med profylaktisk kolektomi eller proktokolektomi mellom 15 og 25 års alder. Overvåkning er vist å gi reduksjon av CRC og CRC assosiert sykdom og død. Øvre endoskopi bør starte ved 25 30 års alder (18) (evidensgrad D). Attenuert familiær adenomatøs polypose (AFAP) AFAP skyldes dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, med polypper (10 99 adenomer, debut >30 år) og senere debut av CRC enn ved FAP (29). Oppfølgingen er omtrent som ved FAP, med start ved 18 20 års alder. Koloskopi anbefales pga tendens til adenomer i proksimale colon. Øvre endoskopi anbefales som ved FAP (29) (evidensgrad D). MutYH-assosiert polypose (MAP). MAP utgjør < 1 % av alle tarmkreftpasienter og er karakterisert ved færre polypper (>10 <100) enn ved FAP og høyere debutalder (30). Årsaken er mutasjoner i MYH-genet (30), og arvegangen er autosomal resessiv. Gentester er tilgjengelig. Oppfølgingen er som ved AFAP (evidensgrad B). Mutasjonsbærere har ikke påvist økt risiko for tarmkreft, og overvåkning er ikke nødvendig (31). Øvrige polyposesyndromer utgjør til sammen << 1 % av alle med diagnosen CRC (32;33). 4.2.3 Familiær tykk- og endetarmskreft (FCRC) Begrepet brukes om opphopning av CRC i familier, men hvor kliniske kriterier (14;16;26;29;30;32) for kjente arvelige syndromer ikke er oppfylt. Genfeil er i stor grad ukjent. 15 30 % av alle med CRC kan ha familiær CRC, men kunnskapen om denne gruppen er ennå begrenset (34). Anbefalt overvåkning av pasienter og førstegradsslektninger er koloskopi hvert 5. år fra 40 år (19;33) (evidensgrad C). Ansvaret for oppfølging (overvåkning) bør tilligge sykehusspesialist eller fastlege. Anbefaling Pasienter med holdepunkt for Lynch syndrom bør få tilbud om genetisk veiledning (evidensgrad D). Pasienter med Lynch syndrom og påvist genfeil bør koloskoperes hvert annet år fra 25 års alder. Hvis tubulære adenomer påvises, bør det gjøres årlige koloskopier (evidensgrad D). Kvinner i familier med Lynch syndrom og påvist genfeil bør undersøkes med vaginal ultralyd og prøver av endometrieslimhinne med 1 2 års intervall fra 30 års alder (evidensgrad C). MSI/IHC i svulstvev fra alle CRC-pasienter < 60 år bør utføres Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 25
Pasienter med risiko for FAP bør sigmoidoskoperes fra 10 12 års alder. Dersom man finner polypper i rectum, skal pasienten koloskoperes. Øvre endoskopi bør starte ved 25 30 års alder (evidensgrad D). Pasienter med attenuert familiær adenomatøs polypose følges opp på samme måte som polyposepasienter (FAP)(evidensgrad C). Pasienter med familiær tykk- og endetarmskreft og deres førstegradsslektninger bør følges opp med koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år (evidensgrad C). 4.3 Behandling 4.3.1 Lynch syndrom CRC hos Lynch syndrom-pasienter behandles vanligvis som sporadisk kreft. Total eller subtotal kolektomi bør gjøres ved synkron CRC og/eller multiple polypper (33) (evidensgrad D). Dersom man velger segmental tarmreseksjon ved etablert tarmkreft, må man være oppmerksom på risiko for metakron CRC. Lynch syndrom-pasienter som ikke er proktokolektomert, bør overvåkes med koloskopi etter avsluttet kontroll for CRC, med intervaller på 1 2 år til 70 75 år (17) (evidensgrad D). LS-assosierte svulster er rapportert å ha annen effekt av ulike cytostatika enn sporadisk CRC (35), men retningslinjer for (neo-)adjuvant cytostatikabehandling er foreløpig lik sporadisk CRC. 4.3.2 FAP Dersom grov atypi påvises i polypper, bør kolektomi (36;37) (evidensgrad D) med ileorektal anastomose (IRA) eller proktokolektomi anlegges (36;37) (evidensgrad A). Behandlende lege må blant annet kunne informere pasienten om indikasjoner for kolektomi med IRA eller ileoanalbekkenreservoar-kirurgi med eller uten mukosektomi (17). 4.3.3 Primær profylakse ved Lynch syndrom og FAP Kjemoprevensjon med bruk av COX-hemmere ved FAP og Lynch syndrom er under vurdering (38). Anbefaling Tykk- og endetarmskreft hos pasienter med Lynch syndrom behandles som sporadisk kreft, men subtotal eller total kolektomi bør vurderes ved synkron kreft eller ved multiple polypper (evidensgrad D). Pasienter med Lynch syndrom som ikke er totalt proktokolektomert, bør overvåkes med koloskopi etter avsluttet 5 års kontroll med intervaller på 1 2 år til 70 75 år (evidensgrad D). 26 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
Pasienter med FAP bør proktokolektomeres profylaktisk ved 15 25 års alder. Hvis grov atypi påvises tidligere er det absolutt operasjonsindikasjon (evidensgrad D). Ileoanalt reservoir må vurderes. 4.4 Om den genetiske utredning og veiledning Utredning forutsetter skriftlig samtykke fra levende i aktuelle familie (evt. etterlatte). Slektshistorie opptas og diagnoser verifiseres (histologi/journalopplysninger fra familiemedlemmer) (33;39). Veiledningssamtalen inkluderer vurdering av tarmkreftrisiko, aktuelle tester og anbefalt kontrollopplegg. Informasjon til slektninger må formidles av de(n) som er i kontakt med genetisk avdeling. Slektninger som ønsker genetisk utredning, må henvises til genetisk veiledning fra lege (primærlege eller sykehusspesialist). Genetiker henviser risikopersoner til nødvendige undersøkelser første gang og utarbeider anbefalinger for de nødvendigste helsetiltak, kfr.pkt 2.1.1. Deretter må spesialist i sykehus (gastroenterolog/kirurg mv) sørge for innkalling i henhold til anbefalt kontrollopplegg. Alternativt må fastlege/primærlege administrere dette, kfr.pkt 2.1.3. Sykehusspesialist (for pasienter) eller primærlege (for friske slektninger) må avtale hvem som har ansvaret for nødvendige innkallinger. Epikrise fra behandlende gastroenterolog/gastrokirurg sendes til den genetiker som har utarbeidet anbefalingene for den aktuelle pasient. Ved påvist kreft har behandlingsansvarlig lege i oppgave å avtale hvem som har det videre ansvaret for overvåkningsprogrammet. Familiehistorien er alltid i endring og nye relevante hendelser vil komme. Pasientene bør oppfordres til å komme med slike opplysninger. Dette kan være viktig for å eventuelt reklassifisere familien. Genetisk testing kan blant annet være aktuelt. 4.5 Bioteknologiloven All genetisk utredning og gentesting er underlagt lovverk (39) og krever informert samtykke. Diagnostiske tester er testing av affisert individ, og prediktive tester er testing av frisk person. Prediktiv test forutsetter genetisk veiledning, og gentester ved mistanke om arvelig sykdom må rekvireres av genetiker. Gentesting ved mistanke om arvelig sykdom er konfidensielt, og resultat av gentest kan gis skriftlig til pasienten. Man kan anmode pasienten om å informere undersøkende lege, alternativt innhente samtykke til å informere behandlende lege. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 27