IS Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm

Transkript

1 IS-2089 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm 1

2 Heftets tittel: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av tykk- og endetarmskreft Utgitt: 08/2013 IS-nummer: IS-2089 ISBN- nummer: ISBN Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: Faks: Nettadresse: Forfattere: Redaksjonskomiteen 2013: Barthold Vonen (leder) Marianne Grønlie Guren Tom-Harald Edna Liv Marit Rønning Dørum Marianne Klemp se Appendix for øvrige forfattere Tidligere utgaver: Første utgave: IS 1792 Andre utgave: IS

3 Forord Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet ( ) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledning for allmennpraktikere, sykepleiere og andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges. Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med kreft i tykk- og endetarm. Innholdet i de nasjonale retningslinjer vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité med representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet. De nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med tykk- og endetarmskreft ble første gang publisert i 2010 og revidert første gang i Her foreligger andre revisjon av handlingsprogrammet, publisert Bjørn Guldvog Helsedirektør 1

4 I n n h o l d Forord 1 Endringer i utgave av (2. revisjon) 8 Sammendrag 9 1 Innledning Forholdet mellom volum og kvalitet Kirurgisk kompetanse Tverrfaglige team 15 2 Epidemiologi Forekomst Overlevelse Forebygging 17 3 Forløpstider Vurdering av henvisning: 5 virkedager Oppstart utredning: 10 virkedager Oppstart behandling: 20 virkedager 22 4 Arvelig tykk- og endetarmskreft Kliniske syndromer og kontroll Lynchs syndrom (LS) /hereditær non-polyppose tykk- og endetarmskreft (HNPCC) Polypposesyndromer Familiær tykk- og endetarmskreft (FCRC) Behandling Lynchs syndrom FAP Primær profylakse ved Lynchs syndrom og FAP Henvisningskriterier til genetisk veiledning og utredning Genetisk utredning og veiledning Bioteknologiloven Identifikasjon av mulig Lynchs syndrom 27 5 Polypper, inklusiv dysplasi ved ulcerøs kolitt Polypper og kreft IBD og kreft Symptomer Diagnostikk Koloskopi 30 2

5 5.4.2 CT-kolografi MR-kolografi Røntgen-colon dobbeltkontrast Behandling Benigne polypper (kategori A-C i tabell I) Maligne polypper (T1-cancer i stilket polypp - kategori D i tabell I) Dysplasi ved IBD Oppfølging Benigne polypper Maligne polypper IBD 35 6 Diagnostikk og utredning Generelt Symptomer Klinisk undersøkelse Laboratorieprøver Utredningsforløp Screening Tykktarmskreft Primærdiagnostikk Preoperativ utredning Endetarmskreft Primærdiagnostikk Preoperativ utredning 40 7 Perioperativ behandling ved kirurgi for kreft i tykk- og endetarm Preoperativt Intraoperativt Postoperativt 45 8 Tykktarmskreft uten metastaser Generelt om kirurgi Omfanget av lymfeknutedisseksjon Omfanget av tarmreseksjon Disseksjon rundt primærtumor / mesokolisk plan No touch -teknikk Laparoskopisk kirurgi Akutt presentasjon Akutt innleggelse pga perforasjon Akutt innleggelse pga tykktarmsileus Palliative tiltak hos pasienter som ikke tåler reseksjon Lokalt residiv Annen lokalisasjon/histologi Adenokarsinom i appendix vermiformis Pseudomyxoma peritonei Adjuvant kjemoterapi Bakgrunn Tidspunkt for oppstart Varighet 54 3

6 8.6.4 Bivirkninger og komplikasjoner 54 9 Kirurgisk behandling av endetarmskreft uten fjernmetastaser Kirurgisk teknikk Mesorektal eksisjon Karavsetning Reseksjonsmarginer Operasjonstyper Lav fremre reseksjon Anastomoseteknikk Avlastende bøyleileostomi Hartmanns operasjon Rectumamputasjon Laparoskopisk endetarmskirurgi Lokal tumorreseksjon Metastaser på bekkenveggen Onkologisk behandling av endetarmskreft Preoperativ (neoadjuvant) strålebehandling Primært ikke-resektabel endetarmskreft Primært resektabel endetarmskreft T2-3N Postoperativ (adjuvant) stålebehandling Postoperativ (adjuvant) kjemoterapi Palliativ strålebehandling Behandling av lokalt residiv av endetarmskreft Preoperativ (neoadjuvant) strålebehandling evt. re-bestråling Kontraindikasjon for kirurgi Kirurgisk behandling Behandling av resektable og potensielt resektable levermetastaser Forekomst Diagnostikk Biopsi Operabilitetsvurdering Kirurgisk behandling av levermetastaser Leverreseksjon Portveneembolisering Radiofrekvensablasjon Re-reseksjon Kjemoterapi ved primært resektable levermetastaser Adjuvant kjemoterapi Perioperativ (neoadjuvant/adjuvant) kjemoterapi Kjemoterapi ved potensielt resektable metastaser Behandlingsrekkefølge ved levermetastaser på diagnosetidspunktet for tykk- eller endetarmskreft Synkrone operasjoner Leveroperasjon først Behandling av ikke-kurable metastaser Kirurgisk strategi for behandling av primærtumor ved definitivt 4

7 inoperable metastaser på diagnosetidspunktet Palliativ kjemoterapi Start av palliativ behandling Behandlingsplan og evaluering Behandlingspauser Sekvensiell behandling Førstelinjes behandling Andrelinjes behandling Tredjelinjes behandling Resektable ekstrahepatiske metastaser fra tykk- og endetarmskreft Lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft Dokumentasjon for behandling av lungemetastaser fra tykkog endetarmskreft Kombinerte lever- og lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft Lymfeknutemetastaser/metastaser utenom lever og lunge Tidspunkt for lungereseksjon Lungereseksjoner, operativ morbiditet og mortalitet Prognostiske faktorer Behandling av peritoneal karsinomatose med maksimal cytoreduktiv kirurgi og hyperterm intraperitoneal kjemoterapi Hyppighet Klassifikasjon Dokumentasjon av behandlingen Metode Hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) Inklusjonskriterier for CRS-Hipec Eksklusjonskriterier Palliativ behandling Innledning Palliativ behandling definisjon ECOG status Palliative intervensjoner Minimalt invasive prosedyrer for palliativ behandling Endoskopi: Intervensjonsradiologi Palliative kirurgiske inngrep Palliativ strålebehandling Lokalavanserte svulster Ekstraabdominelle metastaser Hjernemetastaser Medullakompresjon Skjelettmetastaser Levermetastaser Systematisk oppfølging etter kurativ behandling for kreft i tykk- og endetarm 88 5

8 16.1 Hvilke pasienter skal inngå i et systematisk kontrollopplegg Bildediagnostikk Kontrollopplegg Patologi Makrohåndtering Mikrohåndtering UICC: TNM-klassifisering UICC: Stadieinndeling Histologisk gradering Mal for tykktarmskreft Mal for endetarmskreft Histopatologisk evaluering av tumorrespons Polypper med adenocarcinom i tykk og endetarm Utprøvende behandling Stereotaktisk strålebehandling av lunge- og levermetastaser Levertransplantasjon Hepatisk intravaskulær behandling Kjemoterapi Metode og prosess bak utarbeidelsen av retningslinjene Hva er nasjonale retningslinjer? Kunnskapsbasert prosess Gradering av kunnskapsgrunnlaget Bakgrunn og arbeidsprosess Faggrupper og medlemmer Oppdatering av retningslinjene Versjonshistorikk Vedlegg Vedlegg til kapittel 8 - Tykktarmskreft uten metastaser Vedlegg til kapittel 12 - Behandling av resektable og potensielt resektable levermetastaser Vedlegg til kapittel 13 - Behandling av ikke-kurable levermetastaser Kjemoterapiregimer Kommentarer til 13.2 Palliativ kjemoterapi Vedlegg til kapittel 14 Resektable ekstrahepatiske metastaser fra tykk- og endetarmskreft Vedlegg til kapittel 16 Systematisk oppfølging etter kurativ behandling for kreft i tykk- og endetarm Det vitenskapelige grunnlaget for systematisk oppfølging av kurativt behandlede pasienter Skjema for pasientoppfølging av tykktarmskreft Vedlegg til kapittel 17 - Patologi ptnm-klassifikasjon 7. utgave (537) Stadieinndeling Dukes klassifisering Histologisk gradering og typing Mal coloncancer 125 6

9 Mal rectumcancer Haggitt- og Sm-klassifikasjon Mal for polypper med infiltrerende karsinom Vedlegg til kapittel 19 - Metode og prosess bak utarbeidelsen av retningslinjene Referanser Appendix: Historikk for handlingsprogrammet Bakgrunn og arbeidsprosess ved utarbeidelse av opprinnelig versjon publisert Bakgrunn og arbeidsprosess ved utarbeidelse første oppdatering av handlingsprogrammet publisert Bakgrunn og arbeidsprosess ved utarbeidelse andre oppdatering av handlingsprogrammet publisert

10 E n d r inger i utgave av (2. revisjon) Tykktarmskreft uten metastaser Endret aldersgrense for adjuvant kjemoterapi, kapittel 8.6 Onkologisk behandling av endtarmskreft Indikasjon for preoperativ strålebehandling, kapittel Behandling av ikke-kurable levermetastaser Enkelte endringer om 1. linje palliativ kjemoterapi, kapittel

11 S a m m e ndrag Anbefalinger Evidensgrad Infrastruktur Sykehus hvor det kun opereres 5 eller færre tilfeller av endetarmskreft per år må avstå fra slik behandling. C Kirurgisk behandling av kreft i tykk- og endetarm bør utføres av spesialister i gastroenterologisk kirurgi. Institusjoner med alenespesialister eller vikarbasert faglighet bør som hovedregel avstå fra elektiv behandling av tykk- og endetarmskreft. Sykehus som behandler pasienter med tykk- og endetarmskreft, bør etablere formelle tverrfaglige team hvor utredning og behandling diskuteres. D D Genetisk veiledning Pasienter med holdepunkt for Lynchs syndrom bør få tilbud om genetisk veiledning. Pasienter med Lynchs syndrom og påvist genfeil bør koloskoperes hvert annet år fra 25 års alder. Hvis tubulære adenomer påvises, bør det gjøres årlige koloskopier. Pasienter med familiær tykk- og endetarmskreft og deres førstegradsslektninger bør følges opp med koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år. D D C Maligne polypper Ved radikal fjerning (polyppektomi) med vurderbare render bør tomten kontrolleres ved koloskopi innen 3 måneder og igjen innen ett år. Ved stykkevis fjerning av store adenomer anbefales kontroll hver mnd til full tilheling, deretter etter ett år. D D Diagnostikk og utredning Tykktarmskreft Koloskopi anbefales som førstevalg for påvisning av tumor CT-thorax, abdomen og bekken anbefales ved utredning av tykktarmskreft for vurdering av stadium. D Endetarmskreft Anorektoskopi med biopsi og måling av avstand fra analinngang til 9

12 nedre kant av tumor. Dedikert høyoppløselig MR-undersøkelse med overflatespole skal brukes i preoperativ utredning av endetarmskreft Radiolog bør tilstrebe karakterisering av lymfeknutene i mesorectum etter nye malignitetskriterier. Rektal ultralyd er den foretrukne bildediagnostiske undersøkelsesmetode for å skille mellom premaligne og maligne svulster og for stadieinndeling av T1- og T2-svulster. CT-thorax, -abdomen og -bekken anbefales ved utredning av endetarmskreft med henblikk på stadieinndeling. D B D B D Perioperativt behandling ved kirurgi for kreft i tykk- og endetarm Perioperativ behandling bør følge retningslinjer foreslått av ERASgruppen. A Tykktarmskreft uten metastaser, kirurgisk behandling Ved tykktarmskreft anbefales reseksjon av tumorbærende tarmsegment med 10 cm fri margin, men 5 cm margin kan være tilstrekkelig. Alle inngrep med kurativt siktemål for tykktarmskreft skal gjøres med minst en komplett D2-reseksjon eller D3-reseksjon. Stenting av colon-ileus er vellykket hos minst 2/3 av pasientene, har lav mortalitet og få komplikasjoner. D D C Adjuvant kjemoterapi Anbefalinger for adjuvant behandling ved tykktarmskreft Stadium III (Dukes C) Hos pasienter < 75 år med påviste lymfeknutemetastaser (Stadium III) anbefales adjuvant kjemoterapi. Adjuvant kjemoterapi bør starte 4-6 uker postoperativt. Adjuvant behandling bør gis i 6 måneder. For pasienter < 70 år vurderes kombinasjonsbehandling med 5- FU/folinat enten som FLOX (lenke) eller FOLFOX4 (lenke) (lite brukt) hver 14. dag i 6 måneder. For pasienter år vurderes monoterapi med 5-FU, enten som kapecitabin-tabletter (lenke) 8 kurer, eller FLv iv (lenke) 12 kurer. For pasienter over 75 år gjøres individuell vurdering basert på allmenntilstand og komorbiditet. Høyrisiko stadium II (Dukes B) Pasienter <75 år med ett av følgende karakteristika skal vurderes for adjuvant behandling: o Påvist perforasjon nær tumor (før/under operasjonen) o Hvis endelig antall undersøkte negative lymfeknuter er 8 For pasienter over 75 år gjøres individuell vurdering basert på A D D A B D C 10

13 allmenntilstand og komorbiditet. Oppstart, varighet og valg av kur som ved stadium III. Endetarmskreft uten metastaser, kirurgi Total mesorektal eksisjon (TME) er den anbefalte kirurgiske teknikk ved operativ behandling av endetarmskreft. Ved tumor i øvre del av rectum er PME likeverdig forutsatt 5 cm reseksjonsmargin i mesorectum distalt for tumor. Helt distalt i endetarmen kan en margin ned mot 1 cm være adekvat når dette er nødvendig for anastomosering. Skylling av rectumstumpen før anastomose anbefales for å unngå anastomoseresidiv. Bruk av avlastende stomi ved lave anastomoser reduserer forekomsten av klinisk anastomoselekkasje. T1, sm 1-cancere under 3 cm i diameter, som ikke har høyrisiko patologiske egenskaper, kan reseceres med TEM. Pasienter med overveiende sannsynlige lymfeknutemetastaser på bekkenveggen kan tilbys preoperativ strålebehandling, men det er ikke holdepunkter for at kirurgi på bekkenveggen gir bedre lokal kontroll eller overlevelse. C B C A B Strålebehandling ved endetarmskreft Preoperativ strålebehandling, 2 Gy x 25, med kjemoterapi, anbefales ved T4-svulst og for svulster uavhengig av T-stadium der avstanden fra mesorektal fascie til tumor eller patologisk lymfeknute (radiologisk vurdert som sikkert malign) er 2 mm på MR. Strålebehandling bør tilbys ved sikkert patologiske lymfeknuter utenfor den mesorektale fascie (laterale lymfeknuter, lymfeknuter i lysken). Til gamle og til pasienter i redusert allmenntilstand kan preoperativ strålebehandling med 5 Gy x 5 være et alternativ. Postoperativ strålebehandling, 2Gy x 25 med kjemoterapi anbefales ved: o Mikroskopisk (CRM 1mm) eller makroskopisk ikke-radikal reseksjon (R1 eller R2). A D C A o Per- eller preoperativ tumorperforasjon eller tumor-nær perforasjon. o T4-tumor som ikke er strålebehandlet preoperativt. Behandling av lokoregionalt residiv av endetarmskreft Kirurgi er eneste kurative behandlingsalternativ for lokalt residiv ved endetarmskreft. Lokalt residiv bør behandles med preoperativ strålebehandling hvis mulig. Re-bestråling kan vurderes hos enkelte pasienter. C C 11

14 Behandling av resektable og potensielt resektable levermetastaser Biopsi er kun indisert hvis pasienten ikke skal /kan opereres for levermetastaser. Operasjonsindikasjon kan foreligge dersom det er mulig å fjerne alt tumorvev i lever samt ekstrahepatiske manifestasjoner. Pasienter < 75 år, uten tidligere behandling med oksaliplatin, ECOG 0-1 og forhøyet CEA, med resektable levermetastaser, kan etter vurdering i multidisiplinært team tilbys perioperativ eller adjuvant kjemoterapi (FLOX) på individuelt grunnlag. Man vil avvente 5-års overlevelsesdata fra EORTC-studien før en gir en generell anbefaling. Ved potensielt resektable levermetastaser anbefales et kjemoterapiregime med høyest mulig responsrate frem til eventuell reseksjon. Dette innebærer kombinasjonsregime med 5FU og oksaliplatin eller irinotecan, eventuelt i kombinasjon med antistoff. Pasienter med potensielt resektable levermetastaser og KRAS-villtype bør vurderes for EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotecan-holdig regime. Behandling ved ikke-kurable levermetastaser Hvis primærtumor verken forårsaker anemi eller stenose, bør man vurdere først å gi palliativ kjemoterapi fremfor palliativ reseksjon av primærtumor. Førstelinjes kjemoterapi o Pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) uten alvorlig komorbiditet bør tilbys bevacizumab sammen med et irinotecanholdig regime. Pasientene må være innforstått med risiko for alvorlige bivirkninger. Nytteverdien av slik behandling hos eldre (> 75 år) er lite dokumentert. o FLOX/XELOX eller FLIRI (ECOG 0-2) anses som likeverdige, og bivirkningsprofilen bør avgjøre hvilket regime som skal velges. Alternativt kan infusjonsbehandling med FOLFOX eller FOLFIRI benyttes. o Eldre pasienter (>75 år) kan etter vurdering tilbys nordisk FLv eller kapecitabin. Eldre spreke pasienter (ECOG 0-1 og uten vesentlig komorbiditet) kan vurderes for kombinasjonbehandling. Når man er usikker på toleransen, kan er sekvensiell plan være en mulighet. C D C C C A Andrelinjes kjemoterapi o Ved svikt på FLIRI i 1. linje bør FLOX/XELOX vurderes i 2. linje. Ved svikt på 1. linjes FLOX/XELOX bør FLIRI vurderes. Et alternativ kan være irinotecan alene. o Har man valgt å gi 1. linjes behandling med 5-FU/folinat alene, kan kombinasjonen av 5-FU/folinat og oksaliplatin eller irinotecan være aktuelt som 2. linjes behandling hvis pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0-2). o Effekten av bevacizumab i 2. linje er liten og anbefales derfor ikke. A 12

15 o Effekten av EGFR-hemmer i 2. linje er liten og anbefales derfor ikke. Tredjelinjes kjemoterapi EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotecan kan tilbys pasienter som har progrediert på et irinotecanbasert regime og som har prøvd et oksaliplatinbasert (og 5-FU) regime dersom de ikke tidligere har progrediert på EGFR-hemmer (1;2). Pasientene må ha KRAS villtype og være i svært god allmenntilstand (ECOG 0-1). For pasienter som ikke tåler kjemoterapi, kan monoterapi med EGFRhemmer vurderes. A Behandling av lungemetastaser fra kolorektalkreft Inntil resultater av kontrollerte undersøkelser foreligger, anbefales det at lungemetastaser fra kolorektalkreft opereres. o Som hovedregel bør rekkefølgen være at lungemetastaser opereres sist. o Forutsetninger for operativ behandling er at: Det ikke foreligger kreftsykdom utenfor lungene. Alle metastaser kan fjernes radikalt. Forhold som svekker indikasjon for operasjon for lungemetastase: Kort tid fra behandling av primærtumor til funn av lungemetastase. Flere lungemetastaser. Engasjement av flere lungelapper. Forhøyet CEA. Levermetastaser. Påviste lymfeknutemetastaser i lungehilus. C Oppfølging etter behandling Kontrollene gjennomføres hos pasientens fastlege, men den første kontrollen etter operasjon skal foretas av kirurg. Pasienter med endetarmskreft som er operert med lav fremre reseksjon, kontrolleres hos kirurg. Etter leverreseksjon anbefales oppfølging med kontroll hver 3. måned første året, deretter hver 6. måned de neste fire årene. CT av thorax og lever anbefales ved hver kontroll. D D 13

16 14

17 1 I n n ledning Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG) har fra tidlig på 1990-tallet publisert og oppdatert nasjonale anbefalinger for utredning, behandling og oppfølging av tykk- og endetarmskreft gjennom den såkalte Grønnboka og senere gjennom NGICGs hjemmesider ( NGICG stod bak opprettelsen av Rectumcancerregisteret sammen med Kreftregisteret og Kreftforeningen i Resultatene fra Rectumcancerregisteret har siden år 2000 vært benyttet som basis for faglige anbefalinger både om behandlingsrutiner og faglige standarder. Disse råd synes å være akseptert og langt på veg fulgt i fagmiljøene. Gjennom rapportene fra Rectumcancerregisteret er det dokumentert en viktig bedring i 5-års overlevelse og reduksjon i forekomst av lokale residiv etter behandling for endetarmskreft. Fra 2007 er Rectumcancerregisteret utvidet til også å omfatte tykktarmskreft (Colorectalcancerregisteret). Colorektalgruppen i NGICG (NGICG- CR) har det faglige ansvar for utvikling og ledelse av dette registeret. Nasjonalt handlingsprogram for tykk- og endetarmskreft erstattet Grønnboka i Handlingsprogrammet er siden oppdatert to ganger, senest i Forholdet mellom volum og kvalitet Forholdet mellom volum og kvalitet i behandling av kreft har vært fokus for en rekke publikasjoner og offentlige utredninger. For visse diagnoser eller prosedyrer har enkelte publikasjoner vist at høyt volum fører til bedre behandlingsresultat. For andre diagnoser eller prosedyrer er slik sammenheng ikke påvist. Enkeltrapporter viser også at god kvalitet kan oppnås i institusjoner med lavt volum. I et internasjonalt perspektiv vil flertallet av norske sykehus som behandler tykkog/eller endetarmskreft, fremstå som sentre med lavt volum. Imidlertid viser data fra Colorectalcancerregisteret at sykehus hvor det kun sporadisk opereres endetarmskreft (5 eller færre inngrep per år) har utilfredsstillende resultater. Disse sykehusene må avstå fra kirurgisk behandling av endetarmskreft. Det er per i dag ingen norske resultater som kan gi anbefalinger om sentralisering av behandling av tykktarmskreft. 1.2 Kirurgisk kompetanse Kirurgisk behandling av tykk- og endetarmskreft bør utføres av spesialister i gastroenterologisk kirurgi. Institusjoner med alenespesialister eller med vikarbasert faglighet innen kirurgi bør som hovedregel avstå fra elektiv operativ behandling av tykk- og endetarmskreft. Ved kurative operasjoner for endetarmskreft bør, med få unntak, to subspesialister være tilgjengelige under inngrepet. 1.3 Tverrfaglige team Nytten av tverrfaglige møter/team er dokumentert i litteraturen (2). Det bør derfor 15

18 etableres formelle tverrfaglige møter på alle sykehus som behandler tykk- og endetarmskreft. Som hovedregel skal pasienter med tykk- og endetarmskreft diskuteres i slike møter, noe som vil kreve økt bruk av tverrfaglige møter i forhold til dagens praksis. Tverrfaglige møter for vurdering av tykk- og endetarmskreft må ha deltakelse av gastrokirurg, radiolog med kompetanse innen bekken/tumordiagnostikk og onkolog. Der nødvendig kompetanse ikke er fysisk tilgjengelig på institusjonen må det etableres kvalitativt tilfredsstillende videokonferanseordninger med et annet kompetent fagmiljø. Et alternativ kan være at pasienten henvises til annet sykehus for slik tverrfaglig vurdering. Tverrfaglige møter må ha mulighet for tilknytning av patolog. Ved vurdering av kurativ behandling hvor lungereseksjon inngår bør thoraxkirurg delta. Anbefaling Sykehus hvor det kun opereres 5 eller færre tilfeller av endetarmskreft per år bør avstå fra slik behandling (evidensgrad C) Elektiv kirurgisk behandling av kreft i tykk- og endetarm bør utføres av spesialister i gastroenterologsk kirurgi. Institusjoner med alenespesialister eller vikarbasert faglighet bør som hovedregel avstå fra elektiv behandling av tykk- og endetarmskreft (evidensgrad D) Sykehus som behandler pasienter med tykk- og endetarmskreft skal etablere formelle tverrfaglige team hvor utredning og behandling diskuteres (evidensgrad D) 16

19 2 E p i demiologi 2.1 Forekomst Tykk- og endetarmskreft er en av de vanligste kreftformer på verdensbasis. Anslagsvis nye tilfeller forekommer hvert år i de industrialiserte land, hvilket rangerer tykk- og endetarmskreft på linje med kreft i lunge og bryst (3). I Norge ble det registrert over nye tilfeller av kreft i tykk- og endetarm i 2010, som nest hyppigste kreftdiagnose blant menn (etter prostatakreft) og kvinner (etter brystkreft) (4). Antall tilfeller av tykktarmskreft er tilnærmet likt fordelt mellom kvinner og menn, mens endetarmskreft er omtrent 50 % hyppigere blant menn. Omtrent 5% av alle menn vil rammes av tykk- og endetarmskreft innen fylte 75 år, tilsvarende tall for kvinner er 4%. Et markant trekk ved epidemiologien av denne kreftformen i Norge er den raske økningen i insidensrate for begge kjønn de siste 50 år, en økning som er større enn i de andre nordiske landene (se Figur 1). I dag er ratene for tykk- og endetarmskreft i Norge høye også i europeisk sammenheng, inkludert flere østeuropeiske land, som lenge har ligget på et høyt nivå. Ratene for norske kvinner ligger høyest i Europa, men også blant menn ligger ratene høyt i europeisk sammenheng (5). Antall krefttilfeller antas å øke også i tiden fremover, og nye tilfeller av tykkog endetarmskreft er anslått Norge i 2020, en økning på 34% fra det observerte nivået i perioden (6). Hoveddelen av denne økningen skyldes aldringen i befolkningen. 2.2 Overlevelse Fem års relativ overlevelse (andelen som overlever minst 5 år, justert for overlevelsen i normalbefolkningen) har økt jevnt de siste 40 årene (se Figur 2 a) og b)). Overlevelsen for både tykk- og endetarmskreft har økt fra under 30% på tallet, til rundt 60% for tykktarmskreft og 65% for endetarmskreft. Den relative overlevelsen faller raskt de første årene og flater ut etter omkring 5 år (Figur 2 c) og d)). Overlevelsen er sterkt avhengig av utbredelse på diagnosetidspunkt. Ved lokalisert tumor er 5 års relativ overlevelse rundt 90%, 70% ved lokalavansert sykdom og 10% ved fjernspredning (se Figur 3). 2.3 Forebygging Som forebygging står tiltak rettet mot livsstil sentralt. En nylig gjennomgang av World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research anslår at 17

20 45% av tilfellene av tarmkreft kan forebygges ved hjelp av endringer i livsstilsfaktorer (7). Målsetninger for forebyggende tiltak må være realistiske. Britiske forskere har anslått at 32% av tarmkrefttilfellene for menn og 18% for kvinner kan forebygges innen 2024, basert på bestemte endringer i kosthold, fysisk aktivitet, alkoholforbruk og kroppsvekt (8). Insidensratene blant yngre kvinner og menn i Norge er svakt avtagende, i motsetning til de økende ratene for de eldre aldersgruppene. Dette kan indikere at forbedringer i kostholdet blant etterkrigskullene vil medvirke til å redusere kreftbyrden av tarmkreft i årene som kommer. Bortsett fra de randomiserte studiene av blod i avføringen er støtte til tidlig diagnostikk for tarmkreft kommet fra observasjonsstudier. De første resultatene fra den pågående norske randomiserte sigmoidoskopi-studien (NORCCAP) tyder på at intervensjonen kan være effektiv med tanke på å redusere tarmkreftmortaliteten (9). Det er igangsatt et pilotprosjekt for screening av tykk- og endetarmskreft i Norge. Det er et randomisert design med en FOBT-arm og en sigmoidoskopi-arm. 18

21 Figurer Figur 1: Alderstandardiserte insidensrater for tykk- og endetarmskreft over tid i 4 nordiske land, etter kjønn. Kilde: NORDCAN. 19

22 Figur 2: Trender i aldersstandardiserte 5-års relativ overlevelse, insidensrater og mortalitetsrater for a) tykktarmskreft og b) endetarmskreft, for kvinner og menn. Relativ overlevelse opp til 15 år etter diagnose for c) tykktarmskreft og d) endetarmskreft, for kvinner og menn. Kilde: Cancer in Norway 2010 (4). a) Tykktarmskreft b) Endetarmskreft c) Tykktarmskreft d) Endetarmskreft 20

23 Figur 3: Relativ overlevelse opp til 15 år etter diagnose for a) tykktarmskreft og b) endetarmskreft, etter utbredelse ved diagnosetidspunkt. Kilde: Cancer in Norway 2007 (10). a) Tykktarmskreft b) Endetarmskreft 21

24 3 F o r l ø p stider Forløpstid beskriver når de forskjellige elementer i et behandlingsforløp (vurdering, utredning og behandling) senest bør starte etter at spesialisthelsetjenesten har mottatt en henvisning. Forløpstidene er normerende og førende for helseforetakenes organisering og logistikk, og et budskap om hva pasienter med kreft generelt bør forvente av tidsforløp for de ulike ledd i helsehjelpen. Forløpstidene er imidlertid ikke en ny pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Målsetningen med innføringen av forløpstidene er at 80 prosent av pasientene kommer innenfor de foreslåtte forløpstidene. Innen de fleste kreftformer vil det imidlertid variere hvor aggressiv kreften er og det vil derfor alltid være variasjoner i hastegrad til behandling. Det er behandlende lege/behandlingsteam som må vurdere hva som er medisinsk forsvarlig helsehjelp i det enkelte tilfelle og om pasienten for eksempel trenger raskere behandling enn de normerende forløpstidene. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normerende forløpstid for oppstart av første behandling. Dette gjelder spesielt innen noen kreftformer for pasienter med uklare symptomer og uavklarte tilstander. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen. 3.1 Vurdering av henvisning: 5 virkedager Målsetningen er at henvisningen skal være vurdert av spesialist innen 5 virkedager fra spesialisthelsetjenesten har mottatt henvisningen. 3.2 Oppstart utredning: 10 virkedager Målsetningen er at utredning i spesialisthelsetjenesten skal være påbegynt innen 10 virkedager fra mottatt henvisning. 3.3 Oppstart behandling: 20 virkedager Målsetningen er at første behandling skal starte innen 20 virkedager fra mottatt henvisning. 22

25 4 A r v elig tyk k - og endetarmskreft Retningslinjene vedrørende arvelig tykk- og endetarmskreft (CRC) i dette kapittelet skal gi en oversikt for leger som behandler pasienter med CRC. Kunnskap om arvelig økt risiko for CRC-pasienter er mangelfull (11). Ved mistanke om arvelig disposisjon for tarmkreft bør pasienten få nødvendig informasjon av behandlingsansvarlig lege og tilbys henvisning til genetisk veiledning. Avdelinger for medisinsk genetikk finnes ved universitetssykehusene i Tromsø, Trondheim, Bergen og Oslo. 4.1 Kliniske syndromer og kontroll Internasjonale retningslinjer for identifikasjon og oppfølging av Lynchs syndrom (12) og familiær adenomatøs polyppose (FAP) (13) er utarbeidet. En norsk konsensus rapport foreligger (14;15) Lynchs syndrom (LS) /hereditær non-polyppose tykk- og endetarmskreft (HNPCC) 2-5 % av alle pasienter med CRC kan ha Lynchs syndrom (16). Pasienter/familier med LS har en økt livstidsrisiko for CRC (16) og andre typer svulster (Tabell 1). Tarmkreft oppstår i yngre alder, og en pasient kan ha flere samtidige (synkrone) svulster eller ha LS-assosierte kreftsvulster i egen sykehistorie og økt risiko for senere kreftsvulster (metakrone svulster). Lynchs syndrom skyldes mutasjoner i mismatch reparasjonsgener (MMR-gener: MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2), og arvegangen er autosomal dominant. Mikrosatelittinstabilitet (MSI) finnes i ca 95 % av LS svulster, og MSI-analyser er tilgjengelig. Immunhistokjemiske (IHC) analyser kan også indikere MMRmutasjoner. MSI/IHC i svulstvev fra alle CRC-pasienter < 60 år bør utføres (Tabell 2). Behandlende lege bør etterspørre dette. Dersom MSI eller IHC indikerer LS, bør pasienten få tilbud om genetisk veiledning og testing (12) (evidensgrad D), og behandlende lege er ansvarlig for henvisning til genetiker. Livstidsrisiko for CRC hos individer med LS er 60-80% (17;18). Karsinogenesen er aksellerert (19), intervallene mellom overvåkning må derfor være korte (16) (evidensgrad C). Anbefalt overvåkning er koloskopi hvert annet år fra 25 års alder, og ved forekomst av tubulære adenomer anbefales ny koloskopi etter 1 år (12) (evidensgrad D). Regelmessig koloskopi av Lynchs syndrom-familier har vist å redusere insidens av CRC (20). 23

26 For kvinner i familier med Lynchs syndrom er livstidsrisiko for endometriecancer ca 50-70% (17;18). Overvåkning hos gynekolog inkluderer vaginal ultralyd og eventuelt pipelleundersøkelser av endometrieslimhinnen med 1-2 års intervaller. Start anbefales fra ca 30 års alder (12;16;21) (evidensgrad C). Risiko for andre LS-assosierte svulster (Tabell 1) vurderes individuelt i affiserte familier (12;22;23). Genetiker koordinerer de ulike helsetiltak i familier med påvist eller sannsynlig mutasjon Polypposesyndromer Familiær adenomatøs polyppose (FAP) Under 1 % av alle som diagnostiseres med CRC kan ha FAP (24). Hundrevis av polypper i rectum og colon er karakteristisk. Debut av polypper er i barndom/ungdomsalder (13). Det er tilnærmet 100 % risiko for utvikling av CRC innen 30 års alder, sjeldnere polypper og kreftutvikling i duodenum. Benign, ekstraintestinal manifestasjon og annen kreftsykdom kan forekomme (13;24). FAP skyldes autosomal dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, og gentester er tilgjengelig. Individer som diagnostiseres med FAP, forespørres om å inngå i Polypposeregisteret (25). Ca % av FAP skyldes nye mutasjoner (26). Disse pasientene har følgelig ingen FAP-relatert opphopning av CRC i familien. Der FAP er påvist, må pasienten følge kontrollopplegg. Anbefalt overvåkning er sigmoidoskopi av risikopersoner, og det bør startes ved års alder. Dersom man finner polypper i rectum, skal pasienten koloskoperes og deretter overvåkes årlig med koloskopi og eventuelt biopsier. De fleste FAP-pasienter opereres med profylaktisk kolektomi eller proktokolektomi mellom 15 og 25 års alder. Overvåkning er vist å gi reduksjon av CRC og CRC assosiert sykdom og død. Øvre endoskopi bør starte ved års alder (13) (evidensgrad D). Attenuert familiær adenomatøs polyppose (AFAP) AFAP skyldes dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, med polypper (10-99 adenomer, debut >30 år) og senere debut av CRC enn ved FAP (27). Oppfølgingen er omtrent som ved FAP, med start ved års alder. Koloskopi anbefales pga tendens til adenomer i proksimale colon. Øvre endoskopi anbefales som ved FAP (27) (evidensgrad D). MutYH-assosiert polyppose (MAP). MAP utgjør < 1 % av alle tarmkreftpasienter og er karakterisert ved færre polypper (>10 <100) enn ved FAP og høyere debutalder (28). Årsaken er mutasjoner i MYHgenet (28), og arvegangen er autosomal resessiv. Gentester er tilgjenglig. Oppfølgingen er som ved AFAP (evidensgrad B). Mutasjonsbærere har ikke påvist økt risiko for tarmkreft, og overvåkning er ikke nødvendig (29). Øvrige polypposesyndromer utgjør til sammen << 1 % av alle med diagnosen CRC (22;30). 24

27 4.1.3 Familiær tykk- og endetarmskreft (FCRC) Begrepet brukes om opphopning av CRC i familier, men hvor kliniske kriterier (24;27;28;30-32) for kjente arvelige syndromer ikke er oppfylt. Genfeil er i stor grad ukjent % av alle med CRC kan ha familiær CRC, men kunnskapen om denne gruppen er begrenset (33). Anbefalt overvåkning av pasienter og førstegradsslektninger er koloskopi hvert 5. år fra 40 år (16;22) (evidensgrad C). Ansvaret for oppfølging (overvåkning) bør tilligge sykehusspesialist eller fastlege. Anbefaling Pasienter med holdepunkt for Lynchs syndrom bør få tilbud om genetisk veiledning (evidensgrad D). Pasienter med Lynchs syndrom og påvist genfeil bør koloskoperes hvert annet år fra 25 års alder. Hvis tubulære adenomer påvises, bør det gjøres årlige koloskopier (evidensgrad D). Kvinner i familier med Lynchs syndrom og påvist genfeil bør undersøkes med vaginal ultralyd og prøver av endometrieslimhinne med 1 2 års intervall fra 30 års alder (evidensgrad C). Pasienter med risiko for FAP bør sigmoidoskoperes fra års alder. Dersom man finner polypper i rectum, skal pasienten koloskoperes. Øvre endoskopi bør starte ved års alder (evidensgrad D). Pasienter med attenuert familiær adenomatøs polyppose følges opp på samme måte som polypposepasienter (FAP)(evidensgrad C). Pasienter med familiær tykk- og endetarmskreft og deres førstegradsslektninger bør følges opp med koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år (evidensgrad C). 4.2 Behandling Lynchs syndrom CRC hos Lynchs syndrom-pasienter behandles vanligvis som sporadisk kreft. Total eller subtotal kolektomi bør vurderes ved synkron CRC og/eller multiple polypper (22) (evidensgrad D). Dersom man velger segmental tarmreseksjon ved etablert tarmkreft, må man være oppmerksom på risiko for metakron CRC. Lynchs syndrom-pasienter som ikke er proktokolektomert, bør overvåkes med koloskopi etter avsluttet kontroll for CRC, med intervaller på 1-2 år til år (12) (evidensgrad D). LS-assosierte svulster er rapportert å ha annen effekt av ulike cytostatika enn sporadisk CRC (34;35), men retningslinjer for (neo-)adjuvant cytostatikabehandling er foreløpig lik sporadisk CRC FAP Dersom grov atypi påvises i polypper, bør kolektomi (11;36) (evidensgrad D) med 25

28 ileorektal anastomose eller proktokolektomi vurderes (11;36) (evidensgrad A). Behandlende lege må kjenne til og informere aktuelle pasienter om tilbud om reservoirkirurgi (12) Primær profylakse ved Lynchs syndrom og FAP Kjemoprevensjon med bruk av COX-hemmere ved FAP og Lynchs syndrom er under vurdering (37). Anbefaling Tykk- og endetarmskreft hos pasienter med Lynchs syndrom behandles som sporadisk kreft, men subtotal eller total kolektomi bør vurderes ved synkron kreft eller ved multiple polypper (evidensgrad D). Pasienter med Lynchs syndrom som ikke er totalt proktokolektomert, bør overvåkes med koloskopi etter avsluttet 5 års kontroll med intervaller på 1-2 år til år (evidensgrad D). Pasienter med FAP bør proktokolektomeres ved års alder, eller tidligere hvis grov atypi påvises tidligere (evidensgrad D). Ileoanalt reservoir bør vurderes. 4.3 Henvisningskriterier til genetisk veiledning og utredning 1. Mistanke om polyppose: Alle med 10 adenomatøse polypper (38) (evidensgrad D). Alle med hamartøse polypper (15) (evidensgrad D). 2. Familier som oppfyller Amsterdam II-kriteriene (Tabell 1) (31) (evidensgrad D). 3. Opphopning av tykk- og endetarmskreft: To nære slektninger* <50 år (39) (evidensgrad D) Tre nære slektninger* med gjennomsnittsalder <70 år (39) (evidensgrad D). *Både første- og andregradsslektninger 4. Påvist unormal MSI/IHC hos pasient <60 år (Tabell 2) (32) (evidensgrad B). 4.4 Genetisk utredning og veiledning Utredning forutsetter skriftlig samtykke fra levende i aktuelle familie (evt. etterlatte). Slektshistorie opptas og diagnoser verifiseres (histologi/journalopplysninger fra familiemedlemmer) (22;40). Veiledningssamtalen inkluderer vurdering av tarmkreftrisiko, aktuelle tester og anbefalt kontrollopplegg. Informasjon til slektninger må formidles av de(n) som er i kontakt med genetisk avdeling. Slektninger som ønsker genetisk utredning, må henvises til genetisk veiledning fra lege (primærlege eller sykehusspesialist). Genetiker henviser risikopersoner til nødvendige undersøkelser første gang og utarbeider anbefalinger for de nødvendigste helsetiltak, kfr.pkt Deretter må spesialist i sykehus (gastroenterolog/kirurg mv) sørge for innkalling i henhold til anbefalt kontrollopplegg. Alternativt må fastlege/primærlege administrere dette, kfr.pkt Sykehusspesialist (for pasienter) eller primærlege (for friske slektninger) må avtale hvem som har ansvaret for nødvendige innkallinger. 26

29 Epikrise fra behandlende gastroenterolog/gastrokirurg sendes til den genetiker som har utarbeidet anbefalingene for den aktuelle pasient. Ved påvist kreft har behandlende lege behandlingsansvar for pasienten og bør avtale hvem som har ansvaret for overvåkningsprogram for diagnostikk av evt. ny kreftsykdom (metakron). Familiehistorie er dynamisk, og personer med risiko (pasienter eller friske slektninger) må informeres om anledning til å opplyse om nye tilfeller av CRC eller annen kreftsykdom i nær familie. Dette kan være viktig for å klassifisere familien på nytt. Genetisk testing kan da være aktuelt. 4.5 Bioteknologiloven All genetisk utredning og gentesting er underlagt lovverk (40) og krever informert samtykke. Diagnostiske tester er testing av affisert individ, og prediktive tester er testing av frisk person. Prediktiv test forutsetter genetisk veiledning. Gentester ved mistanke om arvelig sykdom må rekvireres av genetiker. Gentesting ved mistanke om arvelig sykdom er konfidensielt, og resultat av gentest kan gis skriftlig til pasienten. Man kan anmode pasienten om å informere undersøkende lege, alternativt innhente samtykke til å informere behandlende lege. Informasjon om påvist genetisk risiko i en familie må videreformidles til andre familiemedlemmer av den personen som allerede er i kontakt med genetisk avdeling. Oppsøkende genetisk virksomhet er ikke tillatt. Prediktiv testing av barn (<16 år) gjøres bare når det er av betydning for behandlingsvalg/profylakse allerede i barnealder. 4.6 Identifikasjon av mulig Lynchs syndrom Tabell 1: Reviderte Amsterdamkriterier (Amsterdam II): (31) Minst tre slektninger med CRC eller LS relatert kreft*. To generasjoner skal være affisert. Minst én diagnostisert <50 år. FAP skal være ekskludert. CRC skal være histologisk verifisert. *endometriecancer, duodenalcancer, cancer i nyrebekken/ureter, ventrikkelcancer, hepatobiliær cancer, pancreascancer, ovarialcancer mfl. Tabell 2: Reviderte Bethesda-kriterier: (32) Kriterier for å selektere CRC-svulster for MSI/IHC*-testing. (Det er tilstrekkelig at ett av kriteriene er oppfylt) CRC hos pasient <50 år. Synkrone eller metakrone CRC eller andre LS-relaterte svulster, uavhengig av alder. 27

30 CRC med MSI-H fenotype tumor** hos pasient < 60 år. CRC diagnostisert hos pasient med én eller flere førstegradsslektninger (foreldre, søsken, barn) med en LS-relatert*** svulst, og hvor én av svulstene er diagnostisert < 50 år. CRC diagnostisert hos pasient med 2 første- eller andre-(besteforeldre, tanter, onkler, barnebarn) gradsslektninger med LS-relaterte svulster, uavhengig av alder. *MSI/IHC gjøres på patologisk anatomisk avdeling ved følgende sykehus: UNN, St.Olav: MSI og IHC. OUS-UUS: IHC. OUS-RH: MSI **Histologiske karaktertrekk i tumor: lavt differensiert/udifferensiert karsinom, signetringceller, Crohnlignende lymfocyttaggregasjon, slimproduksjon i >50% av tumorcellene,lymfocyttaggregasjon eller kribriformt vekstmønster ****endometriecancer, duodenalcancer, cancer i nyrebekken/ureter, ventrikkelcancer, hepatobiliær cancer, pancreascancer, ovarialcancer mfl. 28

31 5 P o l ypper, inklusiv dys plasi ved ulcerøs k olitt 5.1 Polypper og kreft Det er to hovedkategorier av polypper i tykktarmen hyperplastiske polypper og adenomer. Hyperplastiske polypper er ikke-neoplastiske og har ikke malignitetspotensiale. Unntaket er hyperplastisk polypposesyndrom (HPS), hvor det er økt risiko for kreftutvikling i tykktarm (41) (evidensgrad C). Adenomene er neoplastiske med et potensiale for utvikling til kreft. De fleste tilfeller av kolorektalcancer (CRC) utvikles fra adenomer, men de færreste adenomer (<10%) blir til cancer. 2/3 av adenomene viser tegn til regresjon i løpet av 2-3 år (42-44). Inntil 25% av 50-årige og halvparten av 70-årige nordmenn har adenomer (45). Potensialet for forebygging av CRC ved polyppektomi er større i venstre enn i høyre colonhalvdel (46). Risikoen for CRC er avhengig av lesjonens størrelse, arkitektur og dysplasigrad (47). Komplett fjerning av et adenom er derfor viktigere jo større adenomet er (48;49). Morfologi Adenomer inndeles etter arkitektur i tubulære, tubulovilløse, villøse og serrated adenoma, og graderes etter grad av atypi/dysplasi. Serrated polyps er karakterisert ved sagtann-lignende slimhinneoverflate og omfatter et spekter av polypper fra ordinære hyperplastiske polypper til serrated adenomer. Det er foreløpig mye uavklart med hensyn til serrated polyps og kreftrisiko (50). Tabell I: Klassifisering av lesjoner: Betegnelse anbefalt av Tidligere betgnelse WHO (51) A Adenom med lavgradig Adenom med lettmoderat intraepitelial neoplasi dysplasi B Adenom med høygradig Adenom med grov intraepitelial neoplasi dysplasi/carcinoma in situ C Intramukosal neoplasi Intramukosalt adenokarsinom TNM klassifisering ptis ptis Kommentar Infiltrasjon i lamina propria/ muscularis mucosae, men ikke ned i submucosa D Adenokarsinom Adenokarsinom pt1 Infiltrasjon i submucosa 29

32 Ad. C: Sjelden tilstand, behandles som B. Diagnosen kan ikke stilles på biopsier. Disse oppfattes som premaligne fordi det per definisjon ikke forekommer lymfeknutemetastaser siden det ikke er lymfekar i lamina propria. 5.2 IBD og kreft Man har oppfattet utvikling av dysplasi og karsinom som en komplikasjon til kronisk inflammatorisk tarmsykdom (IBD), med forekomst av CRC ved ulcerøs kolitt (UC) på 2% etter 10 år, 8% etter 20 og hele 18% etter 30 år (52). Nye populasjonsbaserte studier antyder lavere forekomst (53-57), til dels ikke signifikant forskjellig fra den generelle befolkningen (54;56;57). Crohns sykdom i tykktarm disponerer også for CRC, muligens på lik linje med UC (53;58). Følgende faktorer har vært assosiert med økt forekomst av CRC ved UC: lang sykdomsvarighet, utbredt sykdom i tarm, tidlig debut, høy intensitet av inflammasjon, forekomst av spontan CRC i slekt og samtidig forekomst av primær skleroserende kolangitt (evidensgrad C). Foci med dysplasi ved ulcerøs kolitt er ofte vanskelig å erkjenne endoskopisk. Årsaken er at lesjonene oftest er flate, ikke polyppøse, de kan potensielt være tilstede i et stort område og tarmslimhinnen er allerede forandret pga. kronisk betennelse. Man bør, om mulig, tilstrebe å biopsere ved inaktiv sykdom. Farging av mucosa med målrettede biopsier er sannsynligvis en mer sensitiv måte for å påvise dysplasi sammenliknet med blinde biopsier (59;60) (evidensgrad C). Histopatologisk inndeles dysplasi ved IBD i høygradig og lavgradig. I tillegg kan en bruke betegnelsen uviss dysplasi ( indefinite for dysplasia ), eks. ved mye betennelse kan det være vanskelig å skille regenerative forandringer fra reell dysplasi. Protruerende DALM ( dysplasia-associated lesions or masses ) må skilles fra ordinært adenom (med dysplasi) ved UC. Rikelige biopsier rundt lesjonen er nødvendig for dette. 5.3 Symptomer Bortsett fra store, distalt lokaliserte polypper som kan gi synlig blod og/eller slim i avføringen, gir de fleste kolorektale polypper eller dysplasi ved IBD ikke symptomer. 5.4 Diagnostikk Koloskopi Koloskopi regnes som gullstandard ved kolorektal diagnostikk og gir mulighet for vevsprøvetaking og terapi, men er avhengig av utøveren, og undersøkelsen kan i mindre grad gjennomgås i ettertid som ved radiologiske metoder. 30

33 5.4.2 CT-kolografi Fremveksten av CT-kolografi er i samsvar med utviklingen mot mindre invasive diagnostiske undersøkelser. CT-kolografi har sensitivitet for polypper > 8mm tilsvarende koloskopi, men er dårligere for påvisning av mindre og flate polypper (61-63) (evidensgrad C). CT gir også nøyaktig polypplokalisasjon og vurdering av tarmveggen samt peri- og ekstrakolisk vev. Perforasjonsrisikoen er liten (64), anestesi er unødvendig og undersøkelsen tåles godt av pasientene. CT-kolografi er et viktig supplement ved inkomplett koloskopi eller stenoserende tumor som hindrer passasje med skop (65). Strålebelastningen kan være et problem. En CT-kolografiprotokoll som gir 8 msv, vil ifølge ICRP gi en risiko for stråleindusert kreft på 1 pr for en 50-åring og 1 pr for en 70-åring (66), som ansees høyt. Imidlertid er nytte-risikoratio høy for CT-kolografi av symptomatiske pasienter (67;68). Pasientene må gjennomgå den samme tømmingen som for koloskopi. Dette bedømmes av mange som verre enn selve undersøkelsen uavhengig av skopieller grafi-metode (69;70). Dersom CT-kolografi kan utvikles til utførelse uten forhåndstømming, vil metoden ha et betydelig fortrinn (71). Avhengig av pasientpopulasjon og terskelstørrelse for polyppektomi vil det likevel stå igjen en andel pasienter som trenger oppfølgende koloskopi MR-kolografi Det største fortrinnet for MR-teknologien er at den ikke er beheftet med strålingsfare. Foreløpig er det kun et fåtall forskningssentra som bruker metoden, og den har ikke fått klinisk anvendelse i Norge Røntgen-colon dobbeltkontrast Lite sensitiv for polypper og små karsinomer og egner seg ikke som primærutredning (72;73). 5.5 Behandling Benigne polypper (kategori A-C i tabell I) Behandling av benigne polypper gjøres for å forhindre utvikling av kreftsykdom. En må sikre seg at disse virkelig er benigne. Best grunnlag for dette gis ved fullstendig fjerning i én seanse for å vurdere reseksjonsflate. Alle polypper >5mm bør fjernes. Overfladiske biopsier underestimerer dysplasigrad og kan bomme på cancerfoci spesielt i store polypper (>10mm) hvor polyppektomien er vel så mye diagnostisk som terapeutisk (74) (evidensgrad C). Det er anslått at <1% av adenomer med diameter <10mm er maligne, 10% med diameter 10-20mm og 20-50% med diameter >20mm (75). Perforasjonsfaren ved terapeutisk koloskopi er 1-3 per 1000 koloskopier (76) større i den tynnveggede proksimale enn distale colon. Polypektomi må veies mot risiko ved inngrepet, alder, ko-morbiditet og den trusselen lesjonen forventes å utgjøre for resterende forventet levetid. Koloskopikontroller kan være et alternativ - forutsatt at pasienten følger opp 31

34 kontrollavtaler Maligne polypper (T1-cancer i stilket polypp - kategori D i tabell I) Ved påvist adenokarsinom i stilket polypp skal tumor klassifiseres etter Haggitt s klassifikasjon og eventuell innvekst i blod- og lymfekar samt differensieringsgrad skal angis (77-82). Slyngereseksjon anses som tilstrekkelig behandling ved cancer dersom slyngen er lagt på makroskopisk fri stilk og polyppen ble fjernet i ett stykke (ikke stykkevis). I tillegg må infiltrasjonen ikke være dypere enn til Haggitt s nivå 1, 2 (kanskje også 3), og det må være mikroskopisk sikker fri rand (77-82) (evidensgrad C).. Tumor må ikke være lavt differensiert, og det må ikke være påvist infiltrasjon i blodeller lymfekar (77-82). Er det tvil om reseksjonsranden (ofte ved Haggitt s nivå 3) eller det er sikker infiltrasjon i reseksjonsranden, må mer radikal prosedyre velges. Det samme gjelder ved Haggitt s nivå 4 (77-82). I rectum er TEM (Transanal endoskopisk mikrokirurgi) aktuelt, ved lokalisasjon i colon bør det gjøres formell reseksjon (83) (evidensgrad D). Ved lavt differensiert tumor eller sikker infiltrasjon i lymfebaner/kar bør det gjøres formell reseksjon Dysplasi ved IBD Pga manglende kunnskap om den naturlige utvikling av dysplasi er det usikkerhet omkring hvilken behandlingsstrategi man skal velge ved påvist dysplasi, særlig gjelder dette lavgradig dysplasi. I en metaanalyse medførte lavgradig dysplasi 9 ganger økt risiko for senere utvikling av CRC (84). Randomiserte undersøkelser vil ikke kunne utføres, men simuleringsmodeller basert på kliniske kohorter indikerer at proktokolektomi også bør velges primært ved lavgradig dysplasi uansett om denne forefinnes i flat mucosa eller DALM-lesjon (sikker dysplasi og ikke ordinært adenom med dysplasi) (85). Behandlingsstrategi vil også være avhengig av flere andre faktorer som pasientens holdning til kolektomi, sykdomsaktivitet, alder og risiko ved kirurgisk inngrep (evidensgrad D). Ordinære adenomer hos pasienter med ulcerøs kolitt behandles som adenomer. Anbefaling Slyngereseksjon er anbefalt behandling ved adenokarsinom i stilket polypp forutsatt mikroskopisk fri reseksjonsrand og Haggitt s nivå 1 eller 2 (evidensgrad C). Ved tvilsom eller ufri reseksjonsrand i polyppstilk eller Haggitts nivå 4 bør det gjøres TEM i rectum eller formell reseksjon i colon. (evidensgrad D) Ved lavt differensiert tumor eller sikker infiltrasjon i blod- eller lymfekar i polyppen bør det gjøres formell reseksjon (evidensgrad D) 32

35 Ved lavgradig dysplasi i tykk- eller endetarm hos pasienter med IBD bør proktokolektomi vurderes (evidensgrad D). 5.6 Oppfølging Benigne polypper Antall adenomer og polyppstørrelse er et pragmatisk akseptabelt grunnlag for risikostratifisering og anbefalt kontroll. Høygradig dysplasi og villøsitet er nært korrelert med polyppstørrelse (evidensgrad C). Ved stykkevis fjerning av store adenomer anbefales kontroll hver 2-3 mnd. til full tilheling, deretter etter ett år før algoritmen nedenfor følges (evidensgrad D). Det pågår et arbeid i regi av EUkommisjonen for utarbeidelse av retningslinjer for kontroll av screening-oppdagede polypper. I dette arbeidet påpekes det blant annet at kontrollopplegget forutsetter fullstendig fjerning av påviste neoplasier, at anbefalt kontroll forutsetter komplett og god kvalitet på utført koloskopi, at det må være samstemmighet i vurderinger mellom kliniker, patolog og eventuelt radiolog, at kontroller må vurderes mot forventet gevinst, alder og komorbiditet og at det ikke er holdepunkter for annen kontroll for pasienter med familiær belastning med mindre det er mistanke om dominant arvelig syndrom. 33

36 Funn ved første undersøkelse: Lav risiko (1-2 små tubulære adenomer (<10mm) med lavgradig dysplasi) Moderat risiko (minst ett av kriteriene 1-4) små adenomer 2. Minst ett adenom 10-19mm 3. Minst ett adenoma med villøse komponenter 4. Minst ett adenom med høygradig dysplasi Høy risiko (minst ett av kriteriene 1-2) 1. Mer enn 4 små adenomer 2. Minst ett adenoma >20mm Strategivalg basert på første undersøkelse: A: Ingen oppfølging B: Koloskopi innen 3 år C: Koloskopi innen ett år Strategivalg basert på første oppfølging: Funn ved 1. oppfølging: - Én u.s. med normale funn: neste om 5 år - To påfølgende u.s. med normale funn: ingen videre kontroll - Lav- eller moderatrisiko adenom: Strategi B - Høy-risiko adenom: Strategi C Funn ved 1. oppfølging: - Normalt funn, lav- eller moderat-risiko adenom: Strategi B - Høy-risiko adenom: Strategi C Copyright W.Atkin, B Saunders 34

37 5.6.2 Maligne polypper Ved radikal fjerning med vurderbare render bør tomten kontrolleres ved koloskopi innen 3 måneder og igjen innen ett år (evidensgrad D) IBD Hvis man på tross av anbefalt proktokolektomi for lavgradig UC-assosiert dysplasi velger koloskopikontroller, bør dette være relativt hyppig og med rikelig biopsering. Anbefaling Ved stykkevis fjerning av store adenomer anbefales kontroll hver mnd til full tilheling, deretter etter ett år før algoritmen følges (evidensgrad D). Ved radikal fjerning med vurderbare render bør tomten kontrolleres ved koloskopi innen 3 måneder og igjen innen ett år (evidensgrad D). 35

38 6 D i a g n ostikk og utred ning 6.1 Generelt Symptomer Svulstens lokalisering er bestemmende for symptomer og funn ved tykk- og endetarmskreft. Ofte vokser svulsten langsomt og vil kunne gi ulike kliniske bilder (86;87). Tall i parentes angir hyppighet (88). Obstruksjon: Endring av avføringsvaner (43%) og magesmerter (44%). Dette er vanligere ved venstresidig enn høyresidig kreftsykdom (87). Blødning viser seg enten som friskt blod med avføringen eller som anemi med slapphet når blodet blander seg helt i avføringen lenger proksimalt i tykktarmen. o Frisk bløding er meget vanlig ved svulster i endetarmen og sigmoideum og avtar jevnt i hyppighet ved svulster i proksimal retning i tykktarmen o Anemi, på den andre siden, er svært hyppig ved svulster proksimalt i tykktarmen og avtar i distal retning. Anemi finnes hos 75% ved svulster i cøkum og ascendens, hos 57% ved svulst i transversum, 40% i sigmoideum og 30% i rectum (89). Allmennsymptomer: Vekttap (6%) og asteni (20%). Noen pasienter kan ha flere ulike symptomer samtidig. Ingen av symptomene er imidlertid spesifikke for kolorektal kreft og opptrer også ved flere andre tilstander i fordøyelsestraktus (90). De aller fleste symptomer har lav sensitivitet og spesifisitet for kolorektal kreft (90;91). Unntaket er palpabel tumor og mørk rød rektalblødning (90). Med økende alder øker den prediktive verdien av symptomene (92) % av alle med kolorektal kreft debuterer under bilde av akutt abdomen med ileus, større blødninger eller tarmperforasjon (93) (evidensgrad D). Én av fem (25;88) har spredning ved diagnosetidspunktet, hyppigst til intraabdominale lymfeknuter, peritoneum, lever og lunger og kan ha symptomer fra disse organene (evidensgrad C) Klinisk undersøkelse Man bør palpere etter lymfeknutemetastaser i lyskene og på halsen, og palpere abdomen med tanke på forstørret lever og eventuelt palpabel primærsvulst. Rektaleksplorasjon bør utføres da inntil 10% av alle kolorektale svulster kan påvises ved denne enkle undersøkelsen (94) (evidensgrad D). 36

39 6.1.3 Laboratorieprøver Prøve med henblikk på okkult blod i avføring benyttes nå i mange land ved screening for kolorektal kreft. Prøven er imidlertid negativ hos 25% av pasienter med symptomgivende kolorektal kreft (95) og kan derfor ikke brukes til å avgjøre om videre utredning skal gjøres (96). Imidlertid kan prøven være til hjelp for å bestemme hastegrad for koloskopi. Anemi er et kardinalfunn ved CRC, hyppigere jo lenger proksimalt svulsten sitter. Hemoglobin skal tas ved mistanke om kreft i fordøyelsestraktus. Okkult tarmblødning må utelukkes ved tilfeldig påvist jernmangelanemi siden anemi kan være eneste tegn på kreft i tykktarm eller endetarm. CRP og SR kan være normal eller forhøyet, men har ingen plass i primærdiagnostikken. Forhøyet ALP kan skyldes lever- eller skjelettmetastaser. Utredning med leverblodprøver bidrar ikke til å diagnostisere primærtumor, men forhøyede verdier kan tyde på metastasering til lever. CEA er ingen screeningprøve på kolorektal kreft, men tas ved påvist kreftsykdom for bruk i oppfølging av sykdommen. Andre tumormarkører har foreløpig ingen plass ved diagnostikk av kolorektal kreft (97) Utredningsforløp Ved påvist kolorektal kreft eller svulst hvor kreft er sannsynlig, bør utredningen gjøres slik at man kommer raskt i gang med riktig behandling. En slik utredning bør bestå av komplett bildediagnostikk, samtale og undersøkelse hos kirurg, anestesiolog, eventuelt supplerende undersøkelser som spirometri og hjerteundersøkelser. Ved endetarmskreft foretas også undersøkelse av kirurg med anorektoskopi og eventuelt rektal ultralyd. Tidsperspektiv: Se Prioriteringsveileder Gastroenterologisk kirurgi (98) Screening Helse- og omsorgsdepartementet bestemte i 2010 at det skal gjennomføres et pilotprosjekt for nasjonal screening for tykk- og endetarmskreft. Piloten skulle gjennomføres i Helse Sør-Øst RHF. Helsedirektoratet leder styringsgruppen. Sekretatriat og prosjektledelse er i Kreftregisteret. De første invitasjonene ble sendt ut i Piloten vil pågå i fire år og skal gi informasjon om hvilken screeningmetode som bør velges og hvordan invitasjon og deltakelse i screening påvirker folk positivt og negativt. De inviterte randomiseres til undersøkelse med enten sigmoidoskopi eller ifobt. Det er etablert to screeningsentre ved Vestre Viken HF (Bærum sykehus) og Sykehuset Østfold HF, Moss. Et laboratorium for ifobt er etablert ved Oslo universitetssykehus. For mer informasjon anbefales Kreftregisterets sider om masseundersøkelse ved tarmkreft: Tykktarmskreft Primærdiagnostikk Koloskopi er førstevalg ved de fleste sykehus for utredning av mulig tykktarmskreft. 37

40 Diagnosen stilles ved biopsi. Det er viktig å sikre histologisk diagnose også hos pasienter som ikke skal opereres, i tilfelle det er aktuelt med onkologisk behandling. Bildediagnostiske metoder har fått økende betydning både for primærdiagnostikk og preoperativ kartlegging av erkjent kreft (99). CT-kolografi har ved flere institusjoner overtatt som bildediagnostisk alternativ til koloskopi. En rekke studier viser sensitivitet på ca 95% for deteksjon av polypper 10 mm, nær 100% sensitivitet for cancer. Metoden regnes som høygradig spesifikk selv om rapportert sensitivitet varierer mye (62) (evidensgrad A). CT-kolografi bør utføres etter standardiserte retningslinjer (100). Ved CT-kolografi kan ikke svulsten verfisieres histologisk. Imidlertid kan man få nyttig informasjon om ekstraluminal patologi (101), og oversikt over eventuelle synkrone svulster og signifikante polypper. For eldre og pasienter med øket risiko ved koloskopi, kan CT-kolografi være et godt alternativ til koloskopi ved primærutredning. Det samme gjelder pasienter hvor det foreligger lang slynget colon og pasienter der koloskopi er ufullstendig (102). MR-kolografi har vist lovende resultater, men foreløpig er det kun få sentra internasjonalt som utvikler teknikken og det er ingen konsensus om standarder (103). Colon-kapselendoskopi er en ny metode som foreløpig ikke har fått en etablert plass i diagnostikk av kolorektal kreft (104) Preoperativ utredning Preoperativ utredning ved CT-thorax, abdomen og bekken anbefales som metode (105) (evidensgrad D). Moderne CT-maskiner (multidetektor-ct) kan i en rask, éngangsprosedyre gi en fullstendig oversikt over primærsvulstens utbredelse lokalt (lokalisasjon, størrelse, infiltrasjon i fettvev, vener og naboorganer) og spredning til lymfeknuter, lever og lunger. Metoden kan i stor grad skille mellom cancere med god og dårlig prognose (99;101;106;107). En retrospektiv studie viste at undersøkelsen ga viktig informasjon for behandlingsstrategi hos 33 % og endret behandlingen for 16% (101). På bakgrunn av den preoperative utredningen fastsettes klinisk stadieinndeling i henhold til TNM-klassifikasjonen. CT-thorax er beste metode for påvisning av lungemetastaser, med betydelig bedre sensitivitet enn røntgen-thorax (108;109) (evidensgrad C). Selv om spesifisiteten kan være relativt lav ved påvist lesjon (20-74%), vil en basisundersøkelse være et godt grunnlag for vurdering av vekst ved oppfølging. Anbefalingene er ikke så entydige når det gjelder påvisning av levermetastaser. Transabdominal ultralyd (UL) har lav sensitivitet og spesifisitet og er svært situasjons- og undersøkeravhengig. Kontrastforsterket UL øker deteksjonsraten signifikant (110) (evidensgrad B), og i rutinerte hender kan undersøkelsen 38

41 konkurrere med CT og MR med leverspesifikt kontrastmiddel ( ). Valg av metode vil først og fremst være avhengig av utstyr, tilgjengelighet og kompetanse. Uansett kreves rutine, dedikerte radiologer, gode prosedyrer og optimaliserte undersøkelsesprotokoller (110;114). Ved nedsatt nyrefunksjon vil kontrastforsterket UL være førstevalg siden denne kontrasten ikke er nefrotoksisk. MR med hepatocyttspesifikt kontrastmiddel og diffusjonvektede bilder (DWI) er best for karakterisering og evaluering av små og uavklarte CTlesjoner ved steatose (115). For evaluering av lymfeknuter i mediastinum og retroperitoneum er CT en god screeningmetode. CT anses som beste metode for evaluering av krøs, oment og peritoneum (116). PET-CT har foreløpig ingen plass i primær diagnostikk og utredning av kolorektalcancer ( ). Metoden vil antagelig få økende betydning for håndtering av avansert kolorektalcancer. I dag benyttes PET-CT først og fremst ved klinisk mistanke om lokalt residiv der annen utredning ikke har gitt avklaring, og for påvisning av ekstrahepatisk sykdom når reseksjon av levermetastaser kan være aktuelt (105;120). PET-CT har meget lav sensitivitet for små levermetastaser <1.5cm (121). Spesielt ved colonileus: I en akuttsituasjon anbefales CT-horax/abdomen/bekken, eventuelt med vannløselig kontrast per rectum. Anbefaling Koloskopi anbefales som førstevalg for påvisning av tumor CT-kolografi bør utføres ved ufullstendig koloskopi CT-kolografi kan utføres som primærundersøkelse hos eldre og andre med nedsatt allmentilstand samt pasienter med behov av anestesi ved koloskopi CT-thorax, abdomen og bekken anbefales ved utredning av tykktarmskreft for vurdering av stadium (evidensgrad D). CT-lever anbefales som primær undersøkelse for utredning av levermetastaser. Alternative metoder er kontrastforsterket Ultralyd eller MR med leverspesifikk kontrast og diffusjon (DWI) CT-thorax anbefales for påvisning av lungemetastaser ved utredning av tykktarmskreft (evidensgrad C). Utredning og behandling bør organiseres som et kompakt pasientforløp med standardiserte tidsfrister for alle ledd i prosessen innenfor tidsrammen i Prioriteringsveileder for Gastroenterologisk Kirurgi (98). 39

42 6.3 Endetarmskreft Primærdiagnostikk Diagnosen stilles som regel ved rektoskopi med biopsi. Svulstens utbredelse skal anføres med avstand fra svulstens nedre begrensning til ytre analåpning. Radiær utstrekning av svulsten, lengden på svulsten og om den er fiksert eller ikke anføres når dette er mulig. Primærdiagnosen stilles av og til ved bildediagnostiske metoder som CT/MR-bekken, men da oftest som tilfeldig funn. Som for tykktarmskreft er det viktig å sikre histologisk diagnose også hos pasienter som ikke skal opereres, i tilfelle det er aktuelt med onkologisk behandling Preoperativ utredning Nøyaktig preoperativ utredning av rectumcancer har avgjørende betydning for valg av terapeutisk tilnærming. Lokal utbredelse og lymfeknutestatus er de to viktigste faktorene som påvirker lokal residivrate. Målet for den preoperative utredningen er å kartlegge tumor og dens forhold til viktige omliggende anatomiske strukturer så nøyaktig som mulig for å kunne skreddersy behandlingen for den enkelte pasient. Utredningen skal munne ut i klinisk stadieinndeling, hvor svulstens vekstmønster, antatt spredning til lymfeknuter og fjernmetastaser registreres i henhold til TNMklassifikasjonen. Bildediagnostikk av god kvalitet (utstyr og kompetanse) er helt nødvendig for å kunne planlegge riktig terapi. En dedikert høyoppløselig MR-undersøkelse med overflatespole anses i dag som obligatorisk i den preoperative utredningen av endetarmskreft (122;123) (evidensgrad B). Med denne metoden kan man nøyaktig predikere avstanden til den mesorektale fascien (MRF). Det er viktig at MR-undersøkelsen er utført i henhold til standardiserte prosedyrer blant annet med snittføring vinkelrett på tumors lengderetning. MR er den eneste modaliteten som kan angi avstanden til MRF med god nøyaktighet (122;123). Metoden er dårligere ved lave svulster fortil, hvor fettsjiktet mellom strukturene er svært beskjedent. Når det gjelder kartlegging av T-stadium, er metoden moderat nøyaktig ( ). Ved desmoplastiske reaksjoner ut i perirectalt fettvev vil differensiering mellom T2/T3 være vanskelig, og man regner at overstaging kan forekomme i inntil 40% av tilfellene, men tilsvarende overstaging foreligger også ved rectal ultralyd (128;129). MR-undersøkelsen gir videre informasjon om infiltrasjon i naboorganer, innvekst i vene, affeksjon av peritoneum og ekstramural dybdevekst av tumor( ). Evaluering av lymfeknutemetastaser er fortsatt en bildediagnostisk utfordring. Mange studier har vist at selv lymfeknuter < 5 mm ofte inneholder metastaser (133;134). Nyere studier har vist at ved å bruke andre kriterier enn størrelse (intern inhomogenitet og spikulert eller uskarp ytre avgrensing) kan man oppnå bedre treffsikkerhet med MR (134;135). Diffusjonsvektede bilder (DWI) kan vanligvis ikke benyttes til å skille mellom benigne og maligne lymfeknuter. DWI er derimot godt egnet til å detektere lymfeknutene, slik at de kan vurderes morfologisk på T2-vektede bilder. 40

43 Mucinøse lymfeknutemetastaser overses imidlertid lett på T2W og DWI. Her vil T1W være viktig for å påvise de mucinøse lymfeknutemetastasene. Radiolog bør forsøke å karakterisere lymfeknuter i henhold til nye malignitetskriterier (evidensgrad D). Ved preoperativ vurdering av avstand fra tumor til MRF bør lymfeknute med usikre malignitetskriterier ikke vektlegges. Slike funn bør ikke brukes som strålingsindikasjon. Noen få studier har også vurdert bruken av intravenøst administrert kontrastmiddel som inneholder mikropartikler med jernoksyd i vurderingen av lymfeknutemetastaser (136;137). Resultatene virker lovende, men metoden er ressurskrevende og kontrastmiddelet enda ikke kommersielt tilgjengelig. Rektal ultralyd regnes som beste bildemodalitet for å skille mellom premaligne og maligne svulster (138;139), og for stadieinndeling av T1- og T2-svulster (128;133) (evidensgrad B). Overstaging av tumor innvekst forekommer i 0-12% av tilfellene, understaging er sjeldnere og skyldes oftest mikroskopisk innvekst i perirectalt vev.ultralydhode med frekvens på 10MHz gir mer nøyaktig stadieinndeling enn når lavere frekvenser benyttes (128). Rektal ultralyd er spesielt nyttig i de tilfeller man vurderer å gjøre en lokal reseksjon transanalt. Metoden er også bedre enn MR til evaluering av distale svulster for å avdekke eventuell innvekst i sfinkterapparatet. Metoden har i en metaanalyse vist samme grad av nøyaktighet som MR for vurdering av lymfeknutestatus (133). Metoden er imidlertid svært operatøravhengig, med begrenset mulighet for regranskning om ultralydundersøkelsen ikke er utført med 3-dimensjonal teknikk. CT-bekken er et godt alternativ der MR ikke kan gjennomføres (105;107;110). For høytsittende kreft har den tilnærmet samme nøyaktighet som MR, men er dårligere for vurdering av infiltrasjon i sphincter ani, levator ani og vesiculae seminales/prostata ved lavtsittende kreft. Studier viser imidlertid en svært god overensstemmelse mellom CT-staging og histopatologi selv om metoden har dårligere bløtdelskontrastoppløsning enn MR ved vurdering av de enkelte vegglag (105;107). Det er viktig at undersøkelsen utføres optimalt (kompetanse, prosedyre og tekniske parametre). CT-thorax og abdomen er et nødvendig supplement til MR bekken for kartlegging av fjernmetastaser. Vurdering som ved tykktarmskreft, se over. PET-CT vurdering som ved tykktarmskreft, se over. Anbefaling Ano-rektoskopi med biopsi og måling av avstand fra analåpning til nedre kant av tumor utføres alltid(evidensgrad D). Dedikert høyoppløselig MR-undersøkelse med overflatespole skal brukes i preoperativ utredning av endetarmskreft for TN-stadium og avstand til den mesorectale fasie (MRF) (evidensgrad B) Radiologisk karakterisering av lymfeknutene i mesorektum etter nye 41

44 malignitetskriterier (evidensgrad D) Rektal ultralyd er den foretrukne bildediagnostiske undersøkelsesmetode for å skille mellom premaligne og maligne svulster og for stadieinndeling av T1- og T2-svulster, fordi MR ofte overstager disse tilstandene (evidensgrad B). CT-thorax, abdomen og bekken anbefales ved utredning av endetarmskreft for å undersøke stadium. Se ellers anbefaling under colonavsnittet (evidensgrad D). Utredning og behandling bør organiseres som et kompakt pasientforløp med standardiserte tidsfrister for alle ledd i prosessen innenfor tidsrammen for tykktarmskreft i Prioriteringsveileder for Gastroenterologisk Kirurgi (98). 42

45 7 P e r i operativ behandling ved kirurgi for kreft i t yk k - o g e ndetarm Den perioperative behandlingen skal minimalisere det kirurgisk-anestesiologiske traumet og konsekvensene av dette for å oppnå raskere restitusjon av de ulike fysiologiske prosesser, dvs. en bedret rekonvalesens. Evidensbaserte behandlingsprotokoller har vært tilgjengelige i flere år (140;141), og utvidete og fullstendig oppdaterte revisjoner er utarbeidet i 2012 ( ). De følgende behandlingselementene henger sammen. De positive virkningene av ett element forringes sannsynligvis hvis ikke neste element i kjeden aktiveres. For eksempel vil en arbeidsintensiv anestesi med kortvirkende anestetika og nitid væskebalanse medføre en våken pasient som tidlig kan begynne aktiv mobilisering og væskeinntak. Dette har liten betydning hvis pasienten på oppvåkningsavdelingen sederes med opiater, holdes fastende og fylles opp med intravenøs væske. Tilnærmingen må således være multimodal og systematisk. Kapitlet er bygget opp som en fortløpende rekke anbefalinger, og disse blir derfor ikke gjentatt på slutten av kapitlet. Det er også en utfordring å innføre evidensbaserte rutiner som ofte bryter med tradisjonell praksis (144). Dette krever en dedikert lokal plan for implementering og monitorering (145). 7.1 Preoperativt Grundig og spesifikk informasjon er vist å være gunstig for rekonvalesens og smertekontroll, spesielt hos engstelige pasienter. Informasjonen bør detaljert forberede pasienten på det kommende sykehusoppholdet og anskueliggjøre pasientens egen rolle i gjenopptreningen (evidensgrad C). Tarmtømming skal ikke brukes rutinemessig ved reseksjon av tykktarm (konsistent nivå 1 evidens, evidensgrad A) (146). Tarmtømming er omstridt ved reseksjoner av endetarm (rectum) (nivå 1 evidens, men ikke konsistente funn) ( ). Det er logisk å benytte tarmtømming der det planlegges reseksjoner av endetarm med avlastende stomi. Faste kan reduseres til 2 timer for klare væsker og 6 timer for fast føde (nivå 1 evidens, evidensgrad A) ( ). Karbohydratrik drikke kan gis i volum på 400 ml (50 gr) inntil 2 timer før innledning av anestesi (152). Slik behandling reduserer preoperativ tørst, sult og engstelse, og den postoperative insulinresistens reduseres (lite, men nivå 2 43

46 evidens, evidensgrad B) (152;153). Det må gjøres individuell vurdering av pasienter med obstruksjon i øvre gastrointestinaltraktus eller diabetes. Premedikasjon bør bare gis etter individuell vurdering og som kortvirkende angstdempende midler som ikke forlenger rekonvalesens (evidensgrad A) (154). Opiater, samt hyptnotika og sedativa med lang virkningstid, reduserer mulighet for tidlig fødeinntak og mobilisering postoperativt (154). Man kan med fordel bruke kortvirkende sedering på operasjonsstuen, for eksempel ved legging av epidural. Tromboseprofylakse bør gis i form av lav-molekylvekt heparin (LMWH) eller ufraksjonert heparin (UHF) subkutant (evidensgrad A). LMWH er enklere å administrere (1 gang per dag). Varighet av tromboseprofylakse er omdiskutert. Det er dokumentert at forlenget profylakse ut over én uke gir ytterligere redusert trombosetendens (155;156). Det er uklarhet mtp hvilken risiko LMWH medfører for epidurale hematomer hos pasienter som får analgesi med epiduralkateter. Det bør være et tidsintervall på minst 12 timer mellom siste LMWH-dose og innstikk/seponering av epiduralkateter (157;158). Antibiotikaprofylakse mot anaerobe og aerobe mikrober reduserer infeksiøse komplikasjoner etter tykk- og endetarmskirurgi (159) og bør gis som en enkelt dose 1 time før knivstart (evidensgrad A) (160). Ved varighet av inngrep > 3 timer bør antibiotika med kort halveringstid administreres på nytt (161). Optimalt regime er ikke etablert, men det er naturlig å velge billigste effektive kombinasjon og å reservere nyere preparater for infeksiøse komplikasjoner. Det er uklart om perorale antibiotika gir samme beskyttelse. Forebygging og behandling av postoperativ kvalme (PONV): Man kan identifisere høyrisikopasienter, men det er rasjonelt å gi optimalt tilbud til alle pasienter med tanke på målsetning om rask mobilisering og matinntak. Total intravenøs anestesi samt engangsdose deksametason (8-16mg) og/eller serotoninantagonist reduserer PONV (162). 7.2 Intraoperativt Anestesiprotokoll: Optimal protokoll er ikke fastlagt. Imidlertid er det holdepunkt for at total intravenøs anestesi (TIVA/TCI) gir oppvåkning og mobiliserbar pasient raskere enn tradisjonell balansert anestesi med gass og fentanyl. Narkose suppleres med epidural som legges midt-torakalt (evidensnivå 1 med en viss inkonsistens, evidensgrad A/B). Lavdoserte epidurale kombinasjonsregimer med lokalanestesi/opioid gitt peroperativt gir mindre frisetting av stresshormoner og mindre postoperativ insulinresistens (163). Nylig er det utviklet andre og lovende teknikker for perifer blokkade ved bukkirurgi (transverse abdominal plane, TAP) (164). Videre er det usikkert hva som er optimalt regime etter laparoskopisk kirurgi hvor de postoperative smertene har kortere varighet enn etter åpen kirurgi. Nasogastrisk sonde (ventrikkelsonde) skal ikke benyttes rutinemessig ved reseksjoner av tykk- og/eller endetarm (evidensgrad A) (165). 44

47 Forebygging av intraoperativ hypotermi: Målsetning er normoterm pasient ved avslutning av inngrepet. Aktiv varming minsker kirurgisk stress, peroperativ blødning og komplikasjoner (evidensgrad A)(166;167). Perioperativ væskebehandling har tradisjonelt medført en vektoppgang på 3-6 kg ved reseksjoner av tykktarm (168). Dette forlenger postoperativ tarmparalyse (evidensgrad A/B) (168), kan svekke anastomosestyrken og redusere vevsoksygeneringen (169;170). Meta-analyse som sammenligner restriktive regimer med liberale er vanskelig fordi regimene varierer sterkt lokalt. Tilgjengelig dokumentasjon tilsier et regime som sikter mot uendret kroppsvekt (168;169;171). Så lenge hypovolemi unngås, er intra- og postoperativ væskerestriksjon trygt (evidensgrad A). Intraoperativ målstyrt ( goal-directed ) væskestyring er vist å være fordelaktig (172;173) og bør vurderes på individuell (høy-risikopasienter) basis (evidensgrad A). Dog ser det ut som om mye av denne gevinsten blir borte hvis det benyttes en kombinasjonen av et standardisert perioperativt regime med stressreduksjon (141) og laparoskopisk tilgang (174). Pasienter bør motiveres til å dekke sitt væskebehov oralt fra første postoperative dag (evidensgrad B). Narkose i kombinasjon med epidural gir hypotensjon. Man bør unngå overkompensering med væske og heller gi vasopressor i lav dose for å opprettholde adekvat blodtrykk (175). Målsetningen bør være uendret kroppsvekt etter operasjonen slik at man unngår ødem, som blant annet påvirker tarmfunksjon postoperativt (169). 7.3 Postoperativt Bruk av intraabdominale dren ved anastomoser på tykktarm har ikke vist å redusere antall eller alvorlighetsgrad av lekkasjer og bør ikke brukes rutinemessig (evidensgrad A) (176;177). Det finnes holdepunkter for at korttidsbruk av dren til bekkenet kan være gunstig etter lav fremre reseksjon av endetarmen (178). Suprapubisk urinkateterisering tolereres bedre og gir mindre morbiditet enn transuretralt kateter (179). De fleste studiene er utført på populasjoner med katetertid på 4-7 dager. Det er derfor tvilsomt om det er forskjeller for korttidskateterisering (evidensgrad A). Økende bruk av laparoskopisk teknikk og mindre bruk av epiduralt kateter medfører mindre behov for langvarig kateterisering. Forebygging av postoperativ tarmparalyse. Det er intet prokinetisk preparat på markedet med dokumentert effekt. Epidural analgesi fremfor intravenøs opiatanalgesi er vist å forebygge postoperativ ileus (evidensgrad A)(180;181). Overbelastning med salt og væske gir tarmparalyse (se over) og må unngås (evidensgrad A). Oralt magnesiumoksyd er dokumentert å bedre tarmfunksjon etter abdominal hysterektomi og i rapporter fra dedikerte fast-track sentra (182) (evidensgrad B). Dog har dette vært utfordret i nyere studier (183). Laparoskopisk tilgang gir raskere tilbakevunnet tarmfunksjon enn åpen kirurgi (184), men sammenligningene er ikke gjort mot åpen kirurgi med optimaliserte perioperative rutiner. Oralt alvimopan, en mu-opioid reseptorantagonist, skal også redusere varigheten av postoperativ ileus (185). Postoperativ smertebehandling: Epidural smertebehandling 2-3 døgn 45

48 postoperativt er vist å gi optimal virkning ved bruk av lavdosert lokalanestesi/opioid (evidensgrad A/B) (181;186;187). Systemiske opioder gir sedasjon og økt insidens av kvalme. Epidural har gunstige effekter på kirurgisk stressrespons og bedrer tarmperistaltikk postoperativt (180). Ikke-opoide analgetika (paracetamol) bør utnyttes optimalt. NSAID er vist å gi redusert opioidbehov etter seponering av epidural og kan brukes i denne perioden hvis det ikke foreligger kontraindikasjoner ( ). Noen rapporter antyder mulig assosiasjon mellom anastomoselekkasje og bruk av NSAID med overveiende Cox- 2 hemmende effekt (191). Det foreligger ikke etablert konsensus om beste regime etter laparoskopisk tilgang, men epiduralanestesi brukes i avtagende grad hos disse pasientene. Postoperativ ernæringsstøtte: Mat uten opphold etter reseksjoner av tykk- og endetarm er trygt (evidensgrad A), reduserer risikoen for infeksjoner og liggetid, og øker ikke risikoen for anastomoselekkasje ( ). Underernærte pasienter kan gis næringsdrikker i 8 uker postoperativt for å gjenvinne ernæringsstatus, proteinlagre og livskvalitet (evidensgrad A) (195). Effekten av postoperative næringsdrikker til elektive pasienter som ikke er underernærte, er omstridt ( ). Tidlig mobilisering: Sengeleie medfører økt insulinresistens, tap av muskelmasse og muskelstyrke, redusert lungefunksjon og lav oksygenering (199). Sengeleie øker også risikoen for tromboemboliske komplikasjoner. En pleieplan med daglige mål og en pasientdagbok for mobilisering vil være nyttig. Det er viktig at pasienten er i et miljø som oppmuntrer til tidlig mobilisering (mat og TV utenfor pasientrom). Abdominale dren og urinkateter hindrer mobilisering og bør unngås når det er mulig. Anbefaling Perioperativ behandling bør følge retningslinjer foreslått av ERASgruppen ( ) slik de er presentert i dette kapitlet (evidensgrad A) 46

49 8 T yk k t a r m skreft uten metastaser Optimal behandling av tykktarmskreft forutsetter korrekt stadievurdering som basis for valg av behandling. Stadievurderingen tar sikte på å avklare lokal og distal sykdomsutbredelse og om det foreligger fjernmetastaser. Evidensgrad er preget av at det er gjennomført få prospektive randomiserte studier. Kirurgisk praksis og kunnskap om tykktarmens kar- og lymfeanatomi har ledet fram til den behandlingsteknikk og anbefalinger vi har i dag ( ) (evidensgrad D). Dersom preoperativ utredning viser at behandlingen kan ha kurativt siktemål, må det tilstrebes en onkologisk adekvat kirurgisk prosedyre. Dette innebærer reseksjon av tumorbærende tarmsegment med adekvate marginer og fjernelse av regionale lymfeknuter med potensiell kreftspredning, samtidig som man søker å redusere risikoen for intraoperativ spredning av kreftceller. 8.1 Generelt om kirurgi Omfanget av lymfeknutedisseksjon De regionale lymfeknutene inndeles etter lokalisasjon i tre grupper: Tarmnære (N1), intermediære (N2) og sentrale (N3). Tilsvarende terminologi for å beskrive omfanget av lymfeknutedisseksjon er D1-, D2- og D3-disseksjon ( high tie ). Det skal som et minimum utføres en komplett D2-disseksjon ved alle inngrep med kurativt siktemål (evidensgrad D). Det foreligger ingen klar evidens for at D3- disseksjon gir bedre onkologisk resultat enn D2, men det foreligger gode argumenter for at D3-disseksjon bør være standardmetoden: 1. Det er vist at 2-4% av alle pasienter har sentrale lymfeknutemetastaser uten samtidige fjernmetastaser (200;205) og disse pasientene kan potensielt kureres ved D3-disseksjon, men ville få regionalt recidiv ved D2 disseksjon. 2. Det foreligger flere studier som viser at et høyere antall undersøkte lymfeknuter i preparatet gir bedre prognose ( ). Selv om dette kan knyttes til flere faktorer, kan det sannsynligvis også tas til inntekt for at omfattende lymfeknutedisseksjon er gunstig. 3. Det rapporteres gode onkologiske resultater fra sentra der D3-disseksjon er innført som standard metode (210). For illustrasjoner av lymfeknutedisseksjon, se vedlegg Omfanget av tarmreseksjon Vanlig praksis har vært å fjerne tumorbærende tarmsegment med 10 cm fri margin oralt og distalt, men 5 cm margin er også vurdert å være tilstrekkelig i colon (211) 47

50 (evidensgrad D), og 5 cm fri distal margin er akseptert som tilstrekkelig ved rectumcancer. Ut fra onkologiske hensyn vil en derfor anbefale 10 cm fri margin langs tarmrøret og de perikoliske lymfeknuter i alle segmenter av colon, unntatt ved cancer i flexura rectosigmoidea, der 5 cm fri distal margin er tilstrekkelig. Reseksjonens omfang vil i tillegg oftest være bestemt av karanatomi og sirkulasjonsforholdene i tarmen etter at lymfeknutedisseksjonen og sentral karavsetning er gjennomført. Illustrasjonene i vedlegget viser standard tarmreseksjon ved cancer i ulike avsnitt. Avvik fra standardreseksjoner bør dokumenteres i operasjonsbeskrivelsen Disseksjon rundt primærtumor / mesokolisk plan Akkurat tilsvarende forholdene i rektum - der det finnes et definert plan (gjerne kalt "the holy plane") på utsiden av den mesorektale fascie - er det i alle colonavsnitt et definert anatomisk plan retroperitonealt. Dette planet går mellom baksiden av viscerale mesokolon og den parietale del av retroperitoneum. Ved nøyaktig disseksjon kan dette planet følges rundt hele colons forløp, og når tarmen da er mobilisert fram, vil man ha en intakt mesocolon og colon som inneholder primærtumor, alle lymfekar og lymfeknuter samt blodkarene. Fremre del av denne onkologiske "pakken" er kledd av peritoneum, bakre del av en mesokolisk "fascie". Dersom man har traumatisert eller dissekert inn i denne onkologiske "pakken" risikerer man spredning av - eller at man setter tilbake - viable cancer-celler, tilsvarende som ved forholdene i rektum. Disseksjon i korrekt plan er viktig i circumferensen rundt primærtumor og innover de sentrale deler av tarmkrøset (202;210). Det er vist i en studie fra Leeds, England (212) at det mesokoliske plan er brutt i over halvparten av tilfellene ved "standard" colon-reseksjon, og det ble vist at pasienter med intakt mesokolisk "fascie" hadde bedre prognose enn pasienter hvor denne var brutt og disseksjon rundt primærtumor gikk inn til ytre del av tarmveggen. Hohenberger (Erlangen) har systematisert og beskrevet disseksjonen rundt primærtumor og tilhørende tarmkrøs mest detaljert, og har innført begrepet "complete mesocolic excision" (210). Han kombinerer det alltid med D3 disseksjon av lymfeknuter, og rapporterer eksellente resultater. I en sammenlignende studie fant man langt høyere andel av intakt onkologisk "pakke" etter operasjon i Erlangen enn i Leeds (92 % vs 40 %) (213). Dersom tumor infiltrerer i naboorganer, må reseksjonen utføres som en blocreseksjon med reseksjon av infiltrerte naboorgan(er) uten å komme i kontakt med tumorvev. Ved en bloc-reseksjon med oppnådd R0-reseksjon kan en oppnå tilnærmet samme prognose som for svulster som ikke infiltrerer i naboorganer (214), men hvis en dissekerer inn i tumorvev, forverres prognosen dramatisk (215). Ved tvil om man har oppnådd frie reseksjonsrender, bør det tas biopsi av gjenværende vev. Områder med suspekt gjenværende tumorvev som ikke kan fjernes, bør merkes med metall-clips med tanke på eventuell senere strålebehandling. Ved tykktarmskreft er iatrogen, tumornær perforasjon av tarmen ekstremt sjeldent. 48

51 Det er vanligere at tumor perforerer preoperativt. Dette innebærer dårlig prognose, og disse pasientene bør vurderes med henblikk på adjuvant onkologisk behandling No touch -teknikk Med no touch -teknikk menes en operativ strategi hvor tumor ikke røres før karene er satt av. Denne brukes av praktiske hensyn rutinemessig ved laparoskopiske prosedyrer. En review-artikkel fra 2005 (216) angir ingen evidens for at no touch - teknikk gir færre residiv eller forbedret overlevelse, men dette er ikke til hinder for å bruke tilnærmingen også ved åpen kirurgi Laparoskopisk kirurgi Store studier har vist at laparoskopisk og åpen tykktarmsreseksjon er likeverdige når det gjelder det onkologiske resultat og komplikasjoner ( ) (evidensgrad A). Det er kortere liggetid og raskere rekonvalesens ved laparoskopisk prosedyre selv om forskjellen er liten dersom åpen kirurgi blir utført i henhold til protokoller for akselerert pasientforløp (220). Anbefaling Ved tykktarmskreft anbefales reseksjon av tumorbærende tarmsegment med 10 cm fri margin, men ved tumor i rectosigmoidovergangen er 5 cm distal margin tilstrekkelig (evidensgrad D). Tarmreseksjonens omfang vil som regel være bestemt av sirkulasjonsforholdene i tarmen etter gjennomført lymfeknutedisseksjon med tilhørende deling av karene (evidensgrad D). Inngrep med kurativt siktemål for tykktarmskreft skal gjøres med minst en komplett D2 reseksjon eller D3 reseksjon (evidensgrad D). Disseksjon rundt primærtumor og tilhørende tarmkrøs gjøres nøyaktig og i det mesokoliske plan (evidensgrad D). Dersom det er brutt av tumorvev, må det utføres utvidet en bloc reseksjon (evidensgrad D). 8.2 Akutt presentasjon Om lag 15-25% av alle pasienter med tykktarmskreft innlegges akutt på grunn av ileus (flertallet), perforasjon (sjeldnere) eller større blødning (svært sjelden). Mortaliteten er høy (10-25%), og morbiditet svært høy (> 50%) ved akutt operasjon, enten det utføres reseksjon eller kun avlastning ( ) Akutt innleggelse pga perforasjon Perforasjon kan skje til fri bukhule, enten i tumorområdet (sjelden) eller i cøkum pga dilatasjon ved tykktarmsileus. Disse pasientene må opereres straks. 49

52 Perforasjon med kun lokalisert perikolisk abscess kan dreneres radiologisk og evt. opereres sekundært når infeksjonen er sanert Akutt innleggelse pga tykktarmsileus Ved tykktarmsileus må man alltid vurdere grad av hast for å løse situasjonen. Rtg oversikt abdomen eller CT viser grad av dilatasjon, og akutt rtg-colon eller CT vil vise om det er stenose og hvor denne er lokalisert. Operative inngrep bør, dersom det er medisinsk forsvarlig, skje på dagtid med god bemanning. Høyresidig tykktarmsileus (tumor i høyre side/høyre fleksur) Pasienten behandles vanligvis med høyresidig hemikolektomi (evt. utvidet) og primær anastomose, og mortalitet kan anslås til ca 10 % (226). Eventuelt kan bypass gjøres dersom reseksjon ikke er mulig. En sjelden gang kan stenting vurderes ved tumor distalt for ileocøkalstedet. Venstresidig tykktarmsileus Her foreligger det flere metoder (227;228). Disse pasientene kan vurderes for behandling med selvekspanderende metallstent istedenfor akutt kirurgi når tumor er distalt for venstre flexur. Stenting Denne metoden har den fordel at man unngår å operere pasienten i dårlig fase, og det kan foretas supplerende utredning for å velge den korrekte, definitive behandling (ca. 40 % av disse pasientene har metastaser). Stenting av tykktarmsileus er vellykket hos minst 2/3 av pasientene, har lav mortalitet og få komplikasjoner (229) (evidensgrad C). Etter vellykket stenting kan man gjøre elektiv reseksjon etter 8-10 dager dersom kurativ behandling er siktemålet. Akutt operasjon: Det er tre hovedmetoder: Reseksjon med anastomose. Anastomoseproblemer kan reduseres ved å utføre enten o subtotal kolektomi med ileosigmoidal/ileorektal anastomose (230), eller o antegrad tarmskylling på operasjonsbordet, etterfulgt av reseksjon av tumorbærende tarmsegment (231). Reseksjon uten anastomose (Hartmanns prosedyre) (232;233). Ulempen er stomikomplikasjoner, at en betydelig andel av pasientene ikke selv kan stelle en stomi og komplikasjoner ved reversering med anleggelse av kolorektal anastomose. I de fleste materialer får % av pasientene aldri lagt tilbake sin stomi. Unntaksvis vil proksimal avlastende stomi eller bypass være et alternativ. Anbefaling Stenting av tykktarmsileus er vellykket hos minst 2/3 av pasientene, har lav mortalitet og få komplikasjoner (evidensgrad C). 50

53 Når stenting mislykkes/ikke kan utføres, er hovedanbefalingen reseksjon med anastomose (evidensgrad D). 8.3 Palliative tiltak hos pasienter som ikke tåler reseksjon Resektabel, ikke-metastasert tykktarmskreft oppdaget hos pasienter som ikke tåler reseksjon, bør behandles palliativt avhengig av eventuelle symptomer tilstanden gir. Ved tumorblødning gis transfusjoner ved behov, evt antikoagulasjon må vurderes seponert. Obstruksjonssymptomer eller begynnende ileus kan forsøkes opphevet med endoskopisk stentinnleggelse (fortrinnsvis ved venstresidig tykktarmskreft) eller proksimal avlastning (sigmoideostomi, transversostomi, cøkostomi, bøyleileostomi). 8.4 Lokalt residiv Lokalt residiv uten påvisbar annen inoperabel metastasert sykdom, skal vurderes operativt behandlet eventuelt med forutgående onkologisk behandling. Behandling av lokale residiv bør sentraliseres til sykehus med ressurser og erfaring i denne typen behandling. 8.5 Annen lokalisasjon/histologi Adenokarsinom i appendix vermiformis Denne sykdommen er meget sjelden, med insidensrate på ca. 1 per 1 million per år (234). Høyresidig hemikolektomi har lenge vært standard behandling. Tidlige stadier (UICC stadium I og II) har imidlertid like god prognose med kun appendektomi (235)(evidensgrad C). Når det gjelder adjuvant behandling, er det rimelig å bruke samme retningslinjer som for tykktarmskreft Pseudomyxoma peritonei Pseudomyxoma peritonei (PMP) er en malign tilstand i appendix vermiformis karakterisert av mucinøs ascites og peritoneale mucinøse implantater. Den forekommer hos 1-2 pasienter/ million/ år i Norge. Tilstanden diagnostiseres dels ved kirurgiske avdelinger og dels ved gynekologiske avdelinger under bilde av ovarialtumor. Sykdommens naturlige forløp er langsom progresjon til død pga følgetilstander av høyt abdominaltrykk. Tradisjonelt har tilstanden blitt behandlet med repeterte intervall-debulkinger for palliasjon, med økende risiko for komplikasjoner ved hvert påfølgende inngrep og med begrenset mulighet for langtidsoverlevelse og uten helbredelse (236). Sykdommen deles histologisk inn i disseminert peritoneal adenomucinose (DPAM), peritoneal mucinøs karsinomatose (PMCA) og en intermediær form (237). Behandling 51

54 PMP behandles med maksimal cytoreduktiv kirurgi (CS) og direkte etterfølgende hyperterm intraabdominal kjemoterapi (HIPEC) med mitomycin C. En bør fjerne appendix og henvise pasientene til vurdering for CS-HIPEC ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet. Fem-års overlevelse i et stort institusjonsmateriale er 80 % ved adenomucinose (DPAM) og 28 % ved mucinøs karsinomatose (PMCA) (238). I en systematisk review varierer 5-års overlevelsestall for pseudomyxom (52 % - 96 %) (239). Anbefaling Ved adenokarsinom i appendix er høyresidig hemikolektomi standardprosedyre(evidensgrad C). Pseudomyxoma peritonei behandles med maksimal cytoreduktiv kirurgi og direkte etterfølgende hyperterm intraabdominal kjemoterapi (HIPEC) med mitomycin C (evidensgrad C) 52

55 8.6 Adjuvant kjemoterapi Bakgrunn Hensikten med adjuvant (postoperativ) kjemoterapi er å eliminere mikroskopisk sykdom. Det er godt dokumentert både gjennom randomiserte studier, metaanalyser og systematiske oversikter at 6-12 måneders postoperativ behandling med 5-fluorouracil (5-FU) i kombinasjon med folinat (leukovorin) bedrer 5-års sykdomsfri overlevelse ved stadium II (2-4 %) og stadium III (10-15 %) ( ). Respektive tall for bedring i total overlevelse etter fem år er ca. 2 % ved stadium II (245) og 7-8 % ved stadium III (246). Kombinasjonsbehandling I 2004 ble det vist at ved å legge oksaliplatin til 5-FU/folinat, ble sykdomsfri overlevelse etter tre år bedret fra 73 til 78 % (stadium II og III sett under ett) (MOSAIC- studien) (247). Overlevelsesdata etter seks år viser en bedring i totaloverlevelse fra 69 til 73 % for stadium III, men ingen effekt for stadium II (89 %) (248). En tilleggsgevinst ved å legge oksaliplatin til 5-FU/folinat er også bekreftet i en studie der doseringen av 5-FU/folinat og oksaliplatin var noe annerledes (4-års sykdomsfri overlevelse hhv. 67 og 73 % for stadium II og III sett under ett) (249). Irinotekan i tillegg til 5-FU/folinat, en kombinasjon som har vist seg å være effektiv ved metastatisk sykdom, har i flere randomiserte studier vist ikke å bedre resultatene i adjuvant sammenheng (240;250;251). En nylig publisert studie indikerer at MSI-svulster kan ha nytte av irinotekan-basert adjuvant behandling (252). Antistoff Det er nylig publisert en studie som ikke viste bedre resultater ved å gi bevacizumab i tillegg til en kombinasjon av oxaliplatin, fluorouracil og folinat (mfolfox6) (253). Behandling med antistoffer i tillegg til konvensjonell kjemoterapi frarådes utenfor kliniske studier. Peroral behandling Perorale pyrimidiner som kapecitabin og UFT (tegafur/uracil) kombinert med folinat, har vist å være like effektiv som intravenøs 5-FU/folinat i adjuvant sammenheng (254;255). Det er publisert toksisitetsdata for kombinasjonen kapecitabin og oxaliplatin (XELOX) (256). Man skal være oppmerksom på at toksisiteten ikke er mindre ved peroral administering og der synes å være noe mer tendens til bivirkninger fra hender og føtter, det kreves derfor god kommunikasjon med pasientene. Uavklarte forhold Gevinsten ved adjuvant behandling ved stadium II er marginal for gruppen sett under ett. Siden prognosen varierer betydelig innen gruppen, foregår betydelig forskningsaktivitet for å finne høyrisikopasienter. Foreløpig har tumor(nær) perforasjon og få undersøkte lymfeknuter (færre enn de anbefalte 12) vært regnet som høyrisiko. 53

56 8.6.2 Tidspunkt for oppstart Generelt anbefales at behandlingen bør starte innen 4-6 uker fra operasjonstidspunktet (evidensgrad D). Dette er basert på at dette ble benyttet i de randomiserte studiene som er gjennomført. I praksis ansees 3 mnd postoperativt å være for sent til oppstart av adjuvant behandling. En større oversikt har videre vist at effekten reduseres ved start etter tre måneder (257). Eldre pasienter må vurderes individuelt på grunnlag av allmenntilstand og komorbiditet Varighet Adjuvant behandling bør gis i 6 måneder (evidensgrad D), dvs. 12 kurer FLOX/FLv eller 8 kurer kapecitabin. Ofte dosereduseres eller seponeres oksaliplatin etterhvert pga bivirkninger, dette ble også gjort i studien som ligger til grunn for anbefalingene (248). Man bør da fortsette med FLv/kapecitabin til totalt antall kurer er fullført. Man antar at effekten av behandlingen er like god, og det pågår studier for å undersøke dette Bivirkninger og komplikasjoner Behandling med oksaliplatin bør gis av personell med erfaring med stoffet. Den vanligste dosebegrensende bivirkning ved bruk av oksaliplatin er kumulativ perifer sensorisk nevropati, som ofte utløses eller forverres av kulde. Smerte og/eller funksjonelle utfall bør føre til dosejustering eller avbrudd i behandlingen. Nevropatien bedres som oftest med tiden, men kan vare mer enn to år hos over 10% av pasientene (258). De alvorligste (grad III-IV) forekommer hos < 1% etter 1-2 år. Risiko for persisterende nevropati må vurderes mot pasientens yrkesmessige situasjon. For øvrige bivirkninger, se de enkelte kurer. I Anbefalinger for adjuvant behandling Stadium III (Dukes C) For pasienter < 75 år med påviste lymfeknutemetastaser (Stadium III) anbefales adjuvant kjemoterapi (evidensgrad A). Adjuvant kjemoterapi bør starte 4-6 uker postoperativt (evidensgrad D). Adjuvant behandling bør gis i 6 måneder (evidensgrad D). For pasienter < 70 år vurderes kombinasjonsbehandling med 5- FU/folinat enten som FLOX eller FOLFOX4 (lite brukt) hver 14. dag i 6 måneder (258) (evidensgrad A). For pasienter år vurderes monoterapi med 5-FU, enten som kapecitabin-tabletter 8 kurer, eller FLv iv 12 kurer (259) evidensgrad B). For pasienter over 75 år gjøres individuell vurdering basert på allmenntilstand og komorbiditet (evidensgrad D). Høyrisiko stadium II (Dukes B) Pasienter <75 år med ett av følgende karakteristika skal vurderes for adjuvant behandling (evidensgrad C): o Påvist perforasjon nær tumor (før/under operasjonen) 54

57 o Hvis endelig antall undersøkte negative lymfeknuter er 8 For pasienter over 75 år gjøres individuell vurdering basert på allmenntilstand og komorbiditet (evidensgrad D) Oppstart, varighet og valg av kur som ved stadium III. 55

58 9 K i r u r gisk behandling av endetarmskreft uten f j e r nmetas t aser Kirurgisk er det vanlig å skille mellom sigmoideum og rectum i nivå med promontoriet. For å få en enhetlig definisjon anbefales at tumor med distale begrensning 15 cm eller mindre fra ytre analåpning vurdert med stivt rektoskop, betegnes rectumtumor (260;261). Det er viktig å være oppmerksom på at både fleksibel skopi og avstandsangivelse ved kolografi ofte gir lengre avstander. Alle pasienter med endetarmskreft skal i utgangspunktet vurderes med tanke på kirurgi i radikal eller palliativ hensikt, med mindre den medisinske tilstanden er slik at pasienten ikke tåler det eller sykdommen er kommet så langt at palliativ kirurgi ikke er hensiktsmessig. Alle pasienter skal vurderes av et tverrfaglig team for å avklare multimodal behandling. Kirurgen må ved preoperativ samtale informere om muligheten for vanlige postoperative komplikasjoner, anastomosesvikt og redusert blære- og seksualfunksjon. Antibiotika- og tromboseprofylakse skal gis. Det er meget sjelden behov for akutt kirurgi ved endetarmskreft, men Hartmanns operasjon, avlastende sigmoideostomi eller total kolektomi og ileostomi kan være aktuelle behandlingsformer ved stenoserende kreft. Ved en stenose i øvre del av endetarmen kan stent være et godt alternativ. 9.1 Kirurgisk teknikk Mesorektal eksisjon Total mesorektal eksisjon (TME) er den anbefalte teknikken ved endetarmskreft (262) (evidensgrad C). Det innebærer fjerning av primærtumor sammen med dens lymfatiske spredningsvei in toto, dvs. med disseksjon langs den mesorektale fascie der de autonome nervene til bekkenet ikke skades. Hvis tumor vokser ut over den mesorektale fascie, vil inngrepet måtte utvides med en bloc-reseksjon av affiserte organer så langt dette er teknisk og medisinsk forsvarlig. Siktemålet er en radikaloperasjon med makroskopisk og mikroskopisk fri reseksjonskant. Disseksjonsplanet må planlegges ut fra tumors utbredelse ved MR før preoperativ kjemoradioterapi (263) Karavsetning Deling av sigmoideum like over de nederste grener av sigmoidalkarene anses tilstrekkelig da det ikke er grunn til å fjerne hele sigmoideum. Det anbefales avsetting av arteria og vena rectalis superior slik at arteria colica sinistra bibeholdes. Det er ingen dokumentasjon på at mer sentral ligatur vil bedre prognosen, og de funksjonelle resultatene kan også lide ved høy ligatur (264;265). 56

59 9.1.3 Reseksjonsmarginer Det grunnleggende prinsipp i kirurgisk behandling av endetarmskreft er fjerning av all tumor en bloc slik at man oppnår en R0-reseksjon. Det er viktig å oppnå gode marginer både sirkumferensielt og i lengderetning. Perforasjon av tumor eller tumornært tarmsegment gir tre ganger høyere risiko for lokalt residiv og må unngås (266). Spesiell forsiktighet må utvises under perinealdisseksjonen ved rectumamputasjon. Ved tumor i øvre del av rectum kan man unnlate å fjerne hele mesorectum (partiell mesorectal excisjon PME), men må da sikre minst 5 cm intakt mesorectum distalt for tumor grunnet mulighet for lymfeknutemetastaser. Der hvor hele mesorectum fjernes ned til bekkenbunnen (TME), kan distal margin på tarmrøret være ned mot 1 cm når dette er nødvendig for anastomosering (267) (evidensgrad B).. Anbefaling Total mesorektal eksisjon (TME) er den anbefalte kirurgiske teknikk ved operativ behandling av endetarmskreft (evidensgrad C). Ved tumor i øvre del av rectum er PME likeverdig forutsatt 5 cm reseksjonsmargin i mesorectum distalt for tumor. Helt distalt i endetarmen kan en margin ned mot 1 cm være adekvat når dette er nødvendig for anastomosering (evidensgrad B) 9.2 Operasjonstyper Lav fremre reseksjon Lav fremre reseksjon bør anvendes ved kreft i øvre og midtre del av endetarm. Ved kreft lokalisert på bekkenbunnen kan lav fremre reseksjon benyttes hvis det vil være mulig å avsette endetarmen nedenfor tumor slik at man får tilstrekkelig fri margin distalt og sirkumferentielt. I slike tilfeller kan det benyttes rette koloanale anastomoser, side-til-ende anastomose, 6 cm lang koloanal J-pouch eller koloplastikk. J-pouch og side-til-ende er i nyere oppsummeringer angitt å gi bedre funksjonelle resultater de første 18 måneder. Resultatene kan også gjelde koloplastikk, men evidensen er her mangelfull (268;269) Anastomoseteknikk Lave anastomoser krever oftest bruk av sirkulær stapler, og trippel-staplingteknikk har vist gode resultater (270). Ultralave anastomoser kan håndsys nedenfra. Skylling av endetarmsstumpen før anastomose anbefales for å unngå tumorceller i tarmlumen og staplerhodet (271) (evidensgrad C). Dren til bekkenbunnen er vist, i en nederlandsk studie, å redusere forekomsten av anastomoselekkasje etter lav fremre reseksjon (178), men en Cochrane-review viser ingen effekt av dren ved kolorektale anastomoser (177) Avlastende bøyleileostomi Anastomoselekkasje er en relativt hyppig (10 13%) og livstruende komplikasjon til 57

60 lav fremre reseksjon og en av hovedårsakene til postoperativ død (272). Avlastende stomi ved lave anastomoser er i to nyere meta-analyser (273;274) vist å redusere forekomsten av klinisk anastomoselekkasje (273;274) og behovet for reoperasjon (274) (evidensgrad A). Norske data viser økt risiko for anastomoselekkasje ved anastomoser lavere enn 7 cm fra analåpningen og avlastende stomi anbefales. Risikoen er også økt hos menn og ved gjennomgått preoperativ radioterapi, slik at disse faktorene må også tas med i vurdering av avlastning (275). Den skandinaviske tradisjonen har vært å bruke avlastende bøyleileostomi, med en lite dokumentert fordel i forhold til bøyletransversostomi (276) Hartmanns operasjon Prosedyren kan benyttes som alternativ til lav fremre reseksjon hos skrøpelige pasienter eller der de lokale forholdene i bekkenet er slik at man ikke vil anlegge en anastomose, for eksempel etter en peroperativ perforasjon av tarmrøret eller etter strålebehandling kombinert med andre risikofaktorer Rectumamputasjon Rectumamputasjon (abdominoperineal reseksjon, APR) (277) benyttes ved kreft i nedre del av endetarm hvor lav fremre reseksjon ikke vil være tilstrekkelig for å oppnå fri reseksjonskant. Det gjelder særlig hvor tumor vokser inn i m. levator ani eller i m. sphincter externus. Resultater fra det norske rectumcancerregisteret viste at det på 1990-tallet var fire ganger så mange peroperative perforasjoner og to til tre ganger så mange R1-reseksjoner ved APR som ved lav fremre reseksjon (278). En metode med vid perianal eksisjon (evt i mageleie) og fokus på sylindrisk reseksjonspreparat bør kunne gi bedre og sikrere marginer, men langtidsresultater foreligger ennå ikke (279) Laparoskopisk endetarmskirurgi Laparoskopisk teknikk ved operasjon for endetarmskreft må følge de samme onkologiske prinsipper som åpen teknikk. Det foreligger to systematiske oppsummeringer fra Cochrane. Verken korttids- eller langtidsresultater er godt nok dokumentert til å kunne konkludere når det gjelder laparoskopisk endetarmskirurgi (220;280) (Ia). Selv om laparoskopisk teknikk ved endetarmskreft i økende grad får aksept (281), er det viktig å være klar over mangelen på dokumenterte langtidsresultater. Det påhviler derfor det enkelte sykehus som utfører denne typen inngrep, et særlig ansvar for selv å dokumentere kompetanse, sikkerhet og resultater Lokal tumorreseksjon Lokal tumorreseksjon innebærer et mindre operasjonstraume som tidvis kan være indisert. T1-, sm 1-svulster under 3 cm i diameter som ikke har høyrisiko patologiske egenskaper, kan reseceres med TEM (83;282) (evidensgrad B). Denne strategi krever omhyggelig preoperativ stadievurdering med bla. transrektal ultralyd. Pasient og kirurg må være forberedt på at endetarmsreseksjon kan bli 58

61 nødvendig innen få uker i tilfelle ikke fri reseksjonskant eller mer avansert stadium påvises i preparatet. TEM og etterfølgende early rescue surgery har samme langtidsresultater som primær transabdominal reseksjon (283). Pasienter med høy alder eller komorbiditet kan også behandles med TEM eller transanal reseksjon også ved høyere tumorstadier. En individuell strategi må legges sammen med pasienten. TEM som palliativ prosedyre er ikke evidensbasert, men 5-års overlevelsen etter TEM for T3-kreft < 3 cm er over 50%. Kombinasjonen av stråle- eller radiokjemoterapi og TEM har vist lovende resultater for høyrisiko T1- og T2-kreft ( ), og kan brukes hos utvalgte pasienter som vurderes til ikke å tåle standardbehandling Metastaser på bekkenveggen Det er ingen konsensus om hvordan metastasesuspekte lymfeknuter på bekkenveggen skal behandles. I Asia, spesielt Japan, har tradisjonen vært systematisk lymfeglandeltoilette ensidig eller bilateralt mens det i Vesten ikke har vært noen utbredt tradisjon for dette. Metastaser i laterale lymfeknuter forekommer hos knapt 10 % av pasienter med rektumcancer, men hyppigere (15-20 %) ved lav cancer (< 6 cm) ( ). Lokalt recidiv i lymfeknuter på bekkenveggen synes ikke å være et stort problem (291). I Norge er anbefalingen at pasienter med MR-påviste sannsynlige metastaser i laterale lymfeknuter skal ha preoperativ strålebehandling, jmfr kapittel Anbefaling Skylling av endetarmsstumpen før anastomose anbefales for å unngå anastomoseresidiv (evidensgrad C). Bruk av avlastende stomi ved lave anastomoser reduserer forekomsten av klinisk anastomoselekkasje (evidensgrad A). T1-, sm 1-cancere under 3 cm i diameter som ikke har høyrisiko patologiske egenskaper, kan reseceres med TEM (evidensgrad B). Pasienter med overveiende sannsynlige lymfeknutemetastaser på bekkenveggen kan tilbys preoperativ strålebehandling, men det er ikke holdepunkter for at kirurgi på bekkenveggen gir bedre lokal kontroll eller overlevelse. 59

62 10 Onkologisk behandling av endetarmskreft 10.1 Preoperativ (neoadjuvant) strålebehandling For detaljer i behandlingsopplegg, se KVISTs nettsider ved å trykke Ctrl og klikke på overskriften i 10.1 samtidig Primært ikke-resektabel endetarmskreft Lokalt avansert svulst forekommer hos ca 10-15% av pasientene med endetarmskreft. Det vil si at svulsten vokser inn i omgivende organer (T4) eller har så kort margin til den mesorektale fascien at risiko for lokalt residiv etter operasjon er betydelig økt (292). Dersom det er mistanke om innvekst i nærliggende organer som blære, prostata eller gynekologiske organer (T4b, TNM 7), bør pasienten behandles ved sentra med erfaring i multiviscerale reseksjoner. Standardbehandling er preoperativ strålebehandling mot primærsvulst og lymfeknuter sammen med cytostatika (kjemoradioterapi). Studier har vist resektabilitet på opp til 80 %, komplett patologisk respons hos ca.15-20%, og blant de opererte, langtidsoverlevelse på 50-65% ( ). Hos pasienter med synkrone metastaser, redusert almenntilstand eller høy alder kan kort strålebehandling med 5 Gy x 5 og kirurgi etter 6-8 uker være et alternativ (296). Ved potensielt resektabel tumor hvor kirurgi kan bli aktuelt, vil man ved planlegging av slik kort strålebehandling definere clinical target volume (CTV) på samme måte som ved ordinær strålebehandling (50 Gy). Den akutte toksisiteten er generelt lav, men sene tilfeller av alvorlig diare kan inntreffe. Innskrenkning av for eksempel øvre og fremre feltgrense kan vurderes ved høy alder, redusert allmenntilstand eller andre risikofaktorer (296). Kjemoradioterapi er mer effektiv enn strålebehandling alene (297;298) og er assosiert med akseptabel akutt- og sentoksisitet ( ). Preoperativ kjemoradioterapi har vist seg å ha bedre effekt enn postoperativ kjemoradioterapi ved lokalavansert endetarmskreft, og det er mindre bivirkninger (303). Årsakene kan være forskjeller i tumorcellenes strålefølsomhet og ulikt tynntarmsvolum som bestråles da det etter rectumkirurgi er mer tynntarm i det lille bekken, spesielt etter rektumamputasjon, og tynntarmen er ofte fiksert. Behandlingen gir god symptomlindring. Intraoperativ strålebehandling (IORT) (304;305) og hypertermi i tillegg til ekstern radioterapi er forsøkt hos disse pasientene, men har foreløpig ikke vist å gi noen gevinst i randomiserte studier. Ved høytsittende tumores som kun har vokst inn mot, eller inn i peritoneum (T4a), og som kan fjernes kirurgisk med god margin, er det ingen klar evidens vedrørende preoperativ behandling. Enkelte anbefaler 5 Gy x 5, andre kjemoradioterapi (306). Vi anbefaler primært ikke preoperativ strålebehandling, men er man i tvil om primær kirurgi gir god nok margin skal preoperativ kjemoradioterapi vurderes. Hos 60

63 stadium III (N+, >8 lymfeknuter identifisert) pasienter som ikke har fått preoperativ stråling kan postoperativ kjemoterapi som ved sigmoideumcancer vurderes Primært resektabel endetarmskreft T2-3N0-2 Primært resektabel endetarmskreft er en heterogen gruppe, fra små ukompliserte svulster til store svulster med høy risiko for residiv. Dette gjør at resultatene i studier varierer mye avhengig av pasientutvalget. Preoperativ strålebehandling har vært gjennomført i store studier ved primært resektabel endetarmskreft, spesielt i Sverige og Nederland (307;308). Ved primært operabel svulst er preoperativ strålebehandling med konvensjonell behandlingstid (2 Gy x 25) og cytostatika, eller kort behandlingstid (5 Gy x 5), vist i randomiserte studier og meta-analyser å redusere forekomsten av lokale residiv med cirka 50 %, også ved bruk av TME-kirurgi (309) (evidensgrad 1). Neoadjuvant kjemoterapi av de mest lokalavanserte (T3-4, N+), men operable svulstene, er undersøkt i en rekke fase II studier med ulike kombinasjoner av cytostatika, før og /eller konkomitant med strålebehandling. Resultatet har vært økt grad av patologisk komplett remisjon og færre lokale residiv, mer bivirkninger, men ikke flere sfinkterbevarende inngrep eller bedret total overlevelse (303;310;311). Det er grunn til å tro at kort avstand til patologisk lymfeknute gir mindre risiko for residiv enn kort avstand fra primærtumor. Nye resultater viser at 2 mm avstand fra tumor/patologisk lymfeknute til MRF er tilstrekkelig for å predikere fri CRM (312;313). Derfor vil 2 mm være tilstrekkelig margin for kjemoradioterapi. Dette innebærer at det vil være indikasjon for kjemoradioterapi ved de fleste helt distale svulster med T-stadium > T1. Der en er i tvil om pasienten tåler kjemoradioterapi, kan dette utelates også ved T2-svulster (314). Anbefaling Preoperativ strålebehandling, 2 Gy x 25, med kjemoterapi (kapecitabin eller nordisk FLv i doser tilpasset samtidig strålebehandling) anbefales ved T4-svulst og for svulster uavhengig av T-stadium der avstanden fra mesorektal fascie til tumor eller patologisk lymfeknute (radiologisk vurdert som sikkert malign) er 2 mm på MR (315) (evidensgrad A). Strålebehandling bør tilbys ved sikkert patologiske lymfeknuter utenfor den mesorektale fascie (laterale lymfeknuter, lymfeknuter i lysken) (evidensgrad D). Ytterligere boost dose med strålebehandilng mot lymfeknuten (opp til 60 Gy) kan vurderes. Til gamle og til pasienter i redusert allmenntilstand kan preoperativ strålebehandling med 5 Gy x 5 være et alternativ (301) (evidensgrad C) Postoperativ (adjuvant) stålebehandling For detaljer i behandlingsopplegg, se KVISTs nettsider ved å trykke Ctrl og klikke på overskriften i 10.2 samtidig. Positiv sirkumferensiell margin (R1-reseksjon med histologisk verifisert tumor 61

64 1mm fra reseksjonskant eller R2-reseksjon) er en betydelig risikofaktor for utvikling av residiv (303;316;317). Postoperativ strålebehandling har vist å redusere risiko for residiv og å øke overlevelsen for denne gruppen ( ). Anbefaling Postoperativ strålebehandling 2Gy x 25 kombinert med kjemoterapi (kapecitabin eller nordisk FLv i doser tilpasset samtidig strålebehandling), anbefales (299) ved (evidensgrad A): o Mikroskopisk (CRM 1mm) eller makroskopisk ikke-radikal reseksjon (R1 eller R2) o Per- eller preoperativ tumorperforasjon eller tumornær perforasjon o T4-tumor som ikke er strålebehandlet preoperativt 10.3 Postoperativ (adjuvant) kjemoterapi Nytten av kjemoterapi etter operasjon for endetarmskreft er svakere dokumentert enn for tykktarmskreft (247). Postoperativ strålebehandling kombinert med kjemoterapi gir bedre lokal tumorkontroll (318;321) og overlevelse (318;321). Flere studier har rapportert nytte av peroral behandling med fluoropyrimidiner etter operasjon (322;323). Imidlertid har vi ikke i nordiske studier kunnet påvise nytte av adjuvant behandling for endetarmskreft (242;317). I en større europeisk studie reduserte kjemoterapi lokale residiv uavhengig av stråling, men det var ikke signifikant effekt på overlevelse (324). Disse data er basert på kirurgisk behandling før TME-teknikken ble utbredt. I en kanadisk meta-analyse fant man effekt av adjuvant kjemoterapi både ved tykk- og endetarmskreft (325). Mens adjuvant kjemoterapi gis til pasienter med endetarmskreft i store deler av Europa og USA, har vi i Norge valgt ikke å tilby dette rutinemessig før resultater av pågående studier (Proctor, Script) foreligger. Dette er imidlertid under fortløpende diskusjon. Anbefaling Pasienter operert for endetarmskreft tilbys ikke adjuvant kjemoterapi som standardbehandling Palliativ strålebehandling Tumor i det lille bekken - lokalavansert primærtumor eller residiv - kan gi betydelig morbiditet med smerter, fistler, vannlatings- og avføringsproblemer. Det er derfor av stor verdi å oppnå lokal kontroll også dersom pasienten ikke behandles med kurativ intensjon. Ulike palliative stråleregimer kan være aktuelle. Standard palliativ fraksjonering har vært 3 Gy x 10-13, men også lang konvensjonell behandling 2 Gy x 25 eller kort behandling, for eksempel 5 Gy x 5, som gir en relativt høy biologisk 62

65 dose, kan gis. Pasientens almenntilstand, sykdomsutbredelse, forventet levetid og symptomer vil avgjøre behandlingsvalget. 63

66 11 B e h a n dling av lokalt residiv av endetarmskreft Residiv av endetarmskreft kan forårsake betydelig redusert levetid og livskvalitet pga. smerter, blødning, tarmstenoser eller fistler til skjede, tarm eller blære. Ubehandlet er median overlevelse 3-6 måneder (326), men behandling med kjemoradioterapi og kirurgi kan gi 5-års overlevelse hos 25 % (304;327). Et godt resultat er avhengig av at disse pasientene behandles ved sentra som har ekspertise og volum for denne typen behandling Preoperativ (neoadjuvant) strålebehandling evt. re-bestråling Preoperativ strålebehandling bør være standard ved lokalt residiv (328) (evidensgrad C). De fleste lokale residiv av endetarmskreft sitter utenfor tarmveggen, affiserer bekkenveggen og er fikserte når de blir oppdaget. Pasienter med lokalt residiv bør i prinsippet vurderes og behandles på samme måte som pasienter med primært lokalavansert endetarmskreft hvis strålebehandling mot bekkenet ikke er utført tidligere. I enkelte tilfeller kan det være indikasjon for rebestråling hos pasienter som tidligere har fått neoadjuvant eller adjuvant strålebehandling. Ofte brukes hyperfraksjonert teknikk 1,2 Gy 2 ganger daglig til en totaldose på 40,8 Gy, kombinert med kapecitabin, som er vist å øke 5-års overlevelse etter kirurgi ( ). I Norge vil denne behandlingen kun være aktuell for noen få pasienter i året, og den bør derfor sentraliseres og registreres. Alternativt kan 2 Gy x benyttes. Anbefaling Lokalt residiv bør behandles med preoperativ strålebehandling hvis mulig. Re-bestråling kan vurderes hos enkelte pasienter (evidensgrad C) Kontraindikasjon for kirurgi Vanlige kontraindikasjoner for residivkirurgi er: tumor som infiltrerer S1-virvelen, tumorvekst i sakralkanalen, affeksjon av nervene L5 eller S1 eller av vena iliaca communis/externa. Alder over 80 år eller betydelig komorbiditet er kontraindikasjon for større residivkirurgi. Hydronefrose er av enkelte regnet som kontraindikasjon (332;333), men dette kan ikke vises i en norsk behandlingsserie (334) Kirurgisk behandling Resultatene av residivkirurgi er betydelig bedre om kirurgi og neoadjuvant behandling kombineres ( ). Fem års overlevelsen etter R0-reseksjon er nær den samme som etter behandling av lokalavansert endetarmskreft, men R0-status er vanskeligere å oppnå ved residivkirurgi (337;338).Tumor bør fjernes en bloc, og en bør ha mulighet til å utføre bekkeneksentrasjoner og abdominosakral reseksjon 64

67 (339), samt ha tilgang til plastikk kirurgisk kompetanse. Anbefaling Kirurgi, eventuelt kombinert med strålebehandling, er eneste kurative behandlingsalternativ for lokalt residiv (evidensgrad C). 65

68 12 B e h a ndling av resektable og potensielt resektable levermetastaser 12.1 Forekomst Årlig diagnostiseres omkring 3500 nye pasienter med tykk- og endetarmskreft. Omtrent 20 % har synkrone metastaser, og senere vil ytterligere 25-35% av pasientene få diagnostisert levermetastaser. I Norge vil dette si nesten 1600 pasienter i året. Kun % av disse har tradisjonelt vært aktuelle for operativ behandling. Nye pre- og peroperative teknikker og effektiv kjemoterapi har utvidet mulighetene, og minst 20 % av pasientene vil i dag trolig kunne aksepteres for metastasekirurgi Diagnostikk Preoperativ bildediagnostikk innbefatter multidetektor-ct, MR og ultralyd med kontrast, ofte i kombinasjoner. PET-CT ser ut til å kunne bedre diagnostikken, særlig ved ekstrahepatisk sykdom (340;341) (evidensgrad C og B). Det bør utføres CT-thorax, og eventuell tumor i tykk- eller endetarm må utredes Biopsi Biopsi er kun indisert hvis pasienten ikke skal/kan opereres for levermetastaser da det er en betydelig fare for implantasjonsmetastaser (342) (evidensgrad C). Bildediagnostikken er vanligvis så sikker at biopsi ikke er nødvendig Operabilitetsvurdering Inntil for få år siden var operabilitetsvurderingen basert på faktorer som antall levermetastaser og hvorvidt det forelå ekstrahepatisk spredning, dessuten krevde man en forventet reseksjonsmargin >10mm. Nå kan det i prinsippet være indikasjon for operasjon så sant det er mulig å fjerne alt tumorvev, inkludert ekstrahepatiske manifestasjoner (343) (evidensgrad D). En viktig begrensning er størrelsen og kvaliteten på den gjenværende delen av leveren. Denne kan imidlertid økes ved portveneembolisering. Nye inoperabilitetskriterier kan oppsummeres slik: Reseksjon vil medføre tap av mer enn 70% av funksjonelt levervev. Ekstrahepatiske tumorlesjoner som ikke kan fjernes Affeksjon/innvekst i begge portvenegrener Affeksjon/innvekst i vena cava inferior Affeksjon/innvekst i alle tre levervener Andre medisinske kontraindikasjoner mot kirurgisk behandling Paraaortale glandelmetastaser gir svært dårlig prognose og er derfor relativ 66

69 kontraindikasjon for operasjon (344). Det påpekes at reseksjon er en fordel, selv ved R1-reseksjon, det vil si kant i kant med tumor. Det er likevel viktig å tilstrebe en sikker tumorfri margin. Anbefaling Biopsi er kun indisert hvis pasienten ikke skal/kan opereres for levermetastaser (evidensgrad C). Operasjonsindikasjon kan foreligge dersom det er mulig å fjerne alt tumorvev i lever samt ekstrahepatiske manifestasjoner (evidensgrad D) Kirurgisk behandling av levermetastaser Følgende behandling kan være aktuell: Leverreseksjon, åpen eller laparoskopisk Preoperativ portveneembolisering Leveroperasjon i to seanser, ofte i kombinasjon med portveneembolisering Radiofrekvensablasjon Re-reseksjon Komplekse kirurgiske prosedyrer (transplantasjonskirurgiske teknikker) Perioperativ mortalitet (30 dagers mortalitet) bør ikke ligge over 5 %. De fleste større sentra som rapporterer, har perioperativ mortalitet ned mot 3 % Leverreseksjon Ved formelle høyre- eller venstresidige reseksjoner er åpen leverreseksjon standard. Ved lateral venstresidig reseksjon er laparoskopisk teknikk etablert som likeverdig, og for pasienten trolig et bedre alternativ. Det utføres et økende antall kilereseksjoner, og disse kan utføres laparoskopisk eller åpent. Metodevalg her vil bestemmes av metastasen(e)s beliggenhet og eventuelle adheranser etter tidligere kirurgi Portveneembolisering Portveneembolisering anvendes for å øke størrelsen på den planlagte restlever. Operasjon i to seanser er aktuelt der det foreligger uttalt metastasering til begge leverlapper Radiofrekvensablasjon Radiofrekvensablasjon benyttes som supplement til kirurgi og er ikke et alternativ til leverreseksjon. RFA alene som alternativ til reseksjon kan vurderes ved medisinske kontraindikasjoner til kirurgi (345). 67

70 Re-reseksjon Re-reseksjon av nye levermetastaser øker levetiden (346) (evidensgrad C). En observert gevinst etter re-reseksjon styrker grunnlaget for en strukturert oppfølging av denne pasientgruppen Kjemoterapi ved primært resektable levermetastaser Selv om kirurgisk fjerning av levermetastaser er mulig hos en rekke pasienter, er 5- års overlevelse kun 35%, og 80% av pasientene vil få residiv. Man søker derfor tilleggsbehandling som kan redusere residivrisikoen, men nytten er uviss. For utfyllende informasjon om kapittel 11.4 og 11.5, se vedlegg Adjuvant kjemoterapi Det foreligger noen få studier med adjuvant 5-FU basert kjemoterapi etter reseksjon av levermetastaser. Disse viser signifikant økt 5-års sykdomsfri overlevelse, men 5-års total overlevelse var ikke signifikant bedret i den randomiserte studien (347) (evidensgrad A) (348;349) Perioperativ (neoadjuvant/adjuvant) kjemoterapi I en EORTC-studie (350) (evidensgrad A) ble 364 pasienter < 75 år med 4 resektable levermetastaser fra kolorektal kreft randomisert til leverkirurgi med eller uten pre- og postoperativ kjemoterapi (FOLFOX, 6 kurer før og 6 etter kirurgi). Kjemoterapi økte 3-års sykdomsfri overlevelse fra 28% til 35% i totalmaterialet og fra 28% til 36% blant de som gjennomgikk leverreseksjon. Pasienter i god allmenntilstand og med forhøyet CEA hadde særlig nytte av behandlingen (351). Om forskjellen i sykdomsfri overlevelse vil vedvare og resultere i økt langtidsoverlevelse er ennå ikke avklart. Ved neoadjuvant/adjuvant behandling gis 6 kurer FLOX før operasjon og 6 kurer etter operasjon. Operasjon utføres 3-5 uker etter siste preoperative kur, og postoperativ kjemoterapi startes etter 3-5 uker. Det bør rutinemessig gjøres bildediagnostisk evaluering etter 3. kur. Hos pasienter som har betydelig regress med lite gjenværende tumorvev, må man vurdere direkte kirurgi. Det er lite sannsynlig at det vil komme flere store studier med en ubehandlet kontrollarm ved resektable levermetastaser. Internasjonalt er det en økende tendens til at disse pasienter får neoadjuvant og adjuvant behandling (352;353). Anbefaling Pasienter < 75 år, uten tidligere behandling med oksaliplatin, ECOG 0-1 og forhøyet CEA, med resektable levermetastaser, kan etter vurdering i multidisiplinært team tilbys perioperativ eller adjuvant kjemoterapi 68

71 (FLOX) på individuelt grunnlag. Man vil avvente 5-års overlevelsesdata fra EORTC-studien før en gir en generell anbefaling Kjemoterapi ved potensielt resektable metastaser Hensikten er å konvertere primært ikke-resektable levermetastaser til resektable metastaser etter god respons på kjemoterapi. Selv om det er stor enighet vedrørende de absolutt inoperable tilfeller, er det betydelig individuell variasjon mellom kirurgers vurderinger av grensetilfellene (354) (evidensgrad B). Ved evaluering av behandlingsrespons bør det alltid vurderes om metastasene er blitt resektable. Residivraten etter sekundær leverkirurgi hos denne pasientgruppen er imidlertid høy (355;356) (evidensgrad C). I en situasjon hvor det er mulighet for senere kirurgi ved god respons, bør det velges et kjemoterapiregime med høyest mulig responsrate frem til tumor har blitt resektabel (357). Dette innebærer kombinasjonsregime med 5FU og oksaliplatin eller irinotecan, eventuelt i kombinasjon med antistoff, se avsnitt om metastaserende sykdom og vedlegg med kommentarer. Av kombinasjonsregimer med irinotecan har FOLFIRI vist høyere responsrate enn nordisk FLIRI (357). Per i dag bør slike pasienter behandles med kombinasjonskjemoterapi, og dersom pasienten er KRAS-villtype, vil tillegg av antistoff kunne øke responsraten ytterligere. Antistoff mot EGFR bør dog ikke gis sammen med FLOX basert på NORDIC VII-studien (403), og det er divergerende resultater vedrørende kombinasjonen av antistoff med oksaliplatinregimer generelt. Pasienten bør vurderes for alminnelig adjuvant kjemoterapi etter en eventuell operasjon. Disse anbefalingene gjelder for pasienter i god allmenntilstand under 75 år. Anbefaling Ved potensielt resektable levermetastaser anbefales et kjemoterapiregime med høyest mulig responsrate frem til eventuell reseksjon (evidensgrad C). Dette innebærer kombinasjonsregime med 5FU og oksaliplatin eller irinotecan, eventuelt i kombinasjon med antistoff. Pasienter med potensielt resektable levermetastaser og KRAS-villtype bør vurderes for EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotecan-holdig regime Behandlingsrekkefølge ved levermetastaser på diagnosetidspunktet for tykk- eller endetarmskreft På diagnosetidspunktet for primær kreft i tykktarm/endetarm har ca. 20 % levermetastaser. Pasienter med ikke-stenoserende primærtumor og synkrone levermetastaser bør vurderes i multidisiplinært team før det iverksettes behandling. Som regel vil primærtumor behandles først og deretter metastasene (evidensgrad D). I økende grad benyttes imidlertid neoadjuvant kjemoterapi for denne gruppen, det vil si at det gis 4-6 kurer med kjemoterapi før kirurgi, dette fordi synkrone levermetastaser i utgangspunktet er en negativ prognostisk faktor for overlevelse. 69

72 Det foreligger pr. i dag ikke sterk nok evidens til å kunne si at dette bør være en retningslinje. Etter gjennomført kjemoterapi vil inngrepets omfang avgjøre om det kan utføres som synkron operasjon. Ved kreft i endetarmen og synkrone levermetastaser er retningslinjene for strålebehandling de samme som ved endetarmskreft alene. Vær oppmerksom på muligheten for operasjon av levermetastaser i tidsvinduet mellom avsluttet strålebehandling og endetarmskirurgi Synkrone operasjoner Dette er nå mulig hos enkelte pasienter. Hos pasienter hvor det planlegges en begrenset leverreseksjon, kan samtidig operasjon av primærtumor i tykktarm vurderes (358;359) (evidensgrad C og B). Økende bruk av laparoskopisk teknikk både for tykktarmskreft og for kilereseksjon i lever gjør at synkron operasjon bør vurderes. Synkron reseksjon er vanligvis ikke aktuelt ved primær endetarmskreft. Dette fordi det operative traumet vurderes som stort og at samlet komplikasjonsrate blir for høy Leveroperasjon først Hos pasienter med endetarmskreft som har gjennomført neoadjuvant behandling og har resektabel primærtumor og metastaser, bør det vurderes å gjennomføre leverresekjonen først (minste inngrep), deretter reseksjon av primærtumor (360) (evidensgrad D). Anbefaling Som regel vil primærtumor behandles først og deretter metastasene (evidensgrad D). Hos pasienter med endetarmskreft som har gjennomført neoadjuvant behandling og har resektabel primærtumor og metastaser, bør det vurderes å gjennomføre lever-resekjonen først (minste inngrep), deretter reseksjon av primærtumor (evidensgrad D). 70

73 13 B e h a n dling av ikke -k u r a ble metastaser 13.1 Kirurgisk strategi for behandling av primærtumor ved definitivt inoperable metastaser på diagnosetidspunktet Hvis primærtumor verken gir anemi eller stenosesymptomer, bør man vurdere palliativ kjemoterapi direkte framfor palliativ colonreseksjon ( ) (evidensgrad C). Enkelte pasienter som ikke responderer på kjemoterapi, ville riktignok da kanskje hatt fordel av tidlig reseksjon av primærtumor (361) Palliativ kjemoterapi Medikamentell behandling av ikke-operabel sykdom betraktes som palliativ behandling, med gevinster som forlenget levetid, symptomlindring og bedre/forlenget opprettholdelse av livskvalitet (365). Median overlevelse har økt fra ca. 6 mnd på 1980-tallet til mnd i 2008 for pasienter som får kjemoterapi (366). Dette skyldes først og fremst mer effektiv kjemoterapi, men i de senere år har også mer utstrakt bruk av metastasekirurgi i kombinasjon med kjemoterapi og utvikling av antistoffer bidratt til ytterligere forbedring. Pasienter som er i for dårlig allmenntilstand til å motta kjemoterapi, har meget kort forventet overlevelse, (365). For oversikt over kurer, se vedlegg. For utfyllende informasjon, se vedlegg Start av palliativ behandling Hos de fleste pasienter med god allmenntilstand (ECOG 0-2), vil det være aktuelt å starte raskt med medikamentell behandling. Å avvente oppstart av kjemoterapi til symptomatisk sykdom, har vist kortere overlevelse og dårligere livskvalitet (367). Imidlertid må man sammen med pasienten vurdere nytte og ulemper. Man kan avvente oppstart av behandling hvis sykdommen har lite tumorvolum og virker fredelig, eksempelvis ved noen få, små lungemetastaser. Før oppstart bør man informere pasienten nøye om hva som er målet med behandlingen, om evalueringstidspunkt og undersøkelser og om at behandlingen kan stanses eller endres (for eksempel ved progresjon eller toksisitet) Behandlingsplan og evaluering Vurdering av blodprøver, symptomer og bivirkninger gjøres før hver kur. Evaluering skjer vanligvis med billeddiagnostikk hver 2. mnd. Da vurderes radiologisk effekt av behandlingen etter RECIST-kriteriene (368). En stabilisering eller tilbakegang av tumorstørrelse vil som oftest føre til videre behandling. Utvikling av nye metastaser eller mer enn 20% vekst i forhold til tidligere tumormålinger defineres som progresjon. 71

74 Behandlingspauser Ved oppnådd god effekt kan det være aktuelt å ta 2-3 måneder behandlingspause for så å starte opp igjen dersom evaluering viser ny progresjon (369). Det ser ikke ut som behandling til progress er bedre enn intermitterende behandling (370). Mange velger å gi 5-6 måneder behandling om toleransen er god før en behandlingspause legges inn. Å legge inn en behandlingspause etter kun 3 måneder synes å være for tidlig (371). Særlig pasienter med gode prognostiske faktorer kan gis pause (372). Samme behandlingsregime kan gi ny respons selv om der foreligger progresjon allerede etter 2-3 måneder behandlingspause (371;373;374) Sekvensiell behandling Hos pasienter i en palliativ situasjon ser totaloverlevelsen ikke ut til å være dårligere om en starter primærbehandling med 5-FU som monoterapi for så ved progresjon å gi dette i kombinasjon med oksaliplatin eller irinotecan istedenfor å starte med kombinasjonsregimer ( ). En slik sekvensiell behandling kan således være et alternativ når responsraten ikke er avgjørende eller når man er usikker på toleransen for kjemoterapi Førstelinjes behandling 5-fluorouracil modulert med kalsiumfolinat (Flv) var lenge standard 1. linjes behandling ved metastaserende tykk- og endetarmskreft, men er nå ofte reservert eldre pasienter (forslagsvis >75år) og pasienter som ikke vil tolerere en mer toksisk kombinasjonsbehandling. Peroral kapecitabin (Xeloda) anses som likeverdig i effekt. Vanlige bivirkninger er rennende øyne og nese, kvalme hos enkelte, tørr hud i hender og føtter ved lengre tids bruk, samt hudpigmentering. Peroral kapecitabin kan gi palmoplantart erytem. 5-FU/kalsiumfolinat kombinert med oksaliplatin eller irinotecan er for tiden å betrakte som førstelinjes behandlingsalternativ hos de fleste pasienter 75 år (365). Spreke pasienter >75 år kan også vurderes for kombinasjonsbehandling. Kombinasjonsregimene gir lengre levetid og nær doblet responsrate sammenlignet med 5-FU/kalsiumfolinat alene (379;380). I Norge brukes ofte en kombinasjon av nordisk Flv med oksaliplatin (FLOX) eller irinotecan (FLIRI) (357;381;382). Internasjonalt brukes som oftest infusjonsregimene FOLFOX og FOLFIRI, der 5-FU gis som kontinuerlig infusjon i 48 timer, og effekten på overlevelse er sammenlignbar (383). 5-FU kan også erstattes av peroral kapecitabin i kombinasjon med oksaliplatin, regimet kalles da XELOX, og er likestilt med FOLFOX (384). En nordisk fase III-studie som sammenliknet FLIRI og FOLFIRI, viste ingen forskjell i tid til progresjon eller overlevelse, men noe hyppigere frekvens av grad 3-4 nøytropeni og grad alopecia ved FLIRI (357). Kombinasjonsregimer av kapecitabin og irinotecan (XELIRI) gir økt toksisitet og brukes lite. 72

75 Irinotecan kan gi diaré og hårtap. Ved alvorlig diaré eller samtidig feber bør pasienten innlegges. Oksaliplatin gir kuldeintoleranse og kumulativ perifer nevrotoksisitet, som vanligvis gjør behandling utover 6 mnd. vanskelig. Nevropatien er som oftest reversibel, men noen pasienter kan ha betydelige plager mer enn 1 år etter avsluttet behandling. Laryngopharyngeal dysestesi er en ubehagelig infusjonsrelatert bivirkning. Enkelte pasienter utvikler allergisk reaksjon mot oksaliplatin, vanligvis etter 8-10 kurer eller ved reintroduksjon. Eldre pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og uten vesentlig komorbiditet synes å tåle kjemoterapi godt ( ). Overlevelsesgevinsten etter palliativ kjemoterapi ser ut til å være noe mindre hos pasienter > 75 år i uselekterte populasjoner (365). Bevacizumab (Avastin) er en angiogenesehemmer. Flere studier viser at bevacizumab gir en tilleggseffekt til andre kjemoterapiregimer ( ). Der er studier som kan tyde på nytte av videre bruk av bevacizumab i 2. linje etter progresjon på 1. Linje gir en signifikant, men kun liten økning i median overlevese (fra 9.8 måneder til 11.2 månder), og anbefales derfor ikke (394). Det finnes ingen spesifikk markør som kan predikere effekt av bevaciumab. De vanligste bivirkninger ved bevacizumab-behandling er hypertensjon og proteinuri. Mer alvorlige er økt forekomst av arterielle og venøse tromboembolier samt perforasjon i GI-tractus(1-2% for hver). Det er risiko for forsinket sårtilheling. Hos pasienter med tidligere arterielle tromboemboliske episoder, vanskelig regulerbar hypertensjon eller inflammatorisk tarmsykdom bør en være tilbakeholden med å gi medikamentet. Forsiktighet skal utvises ved hjernemetastaser. Bevacizumab synes ikke å øke risiko for alvorlige blødninger 73

76 hos pasienter som får antikoagulasjonsbehandling (395). Medikamentet bør være seponert 4-6 uker før elektiv kirurgi og 1 uke før mindre inngrep som for eksempel innleggelse av veneport og biopsi. Behandling med bevacizumab bør ikke startes før 4 uker etter et større kirurgisk inngrep. kt EGFR-hemmere er antistoff som bindes til EGFR reseptoren. To preparater er på markedet: cetuximab (Erbitux ) og panitumumab (Vectibix ). KRAS-mutasjoner finnes i primærtumor hos vel 40 % av pasientene. Behandling med EGFRhemmere har ikke effekt hos pasienter som har KRAS-mutasjoner i tumor (1; ). Førstelinjes behandling med EGFR-hemmer hos KRAS-villtypepasienter har vist % økning i responsraten sammenlignet med kjemoterapi alene, økt i sykdomsfri overlevelse i noen studier ( ) og ingen effekt i andre (400;402;403). Effekten på totaloverlevelse i 1. linje er ennå uavklart. I en nylig publisert nordisk studie (NORDIC VII) ble det ikke funnet forskjell i overlevelse hos pasienter som fikk cetuximab kombinert med FLOX vs. FLOX alene (403). En sammenslåing av data fra Crystal (FOLFIRI) og Opus (FOLFOX) studien indikerer økt overlevelse desom cetuximab gis sammen med kjemoterpi. Rutinemessig 1. Linjes bruk av EGFR-hemmer hos KRAS-villtype pasienter anbefales foreløpig ikke ved palliativ behandling. BRAF mutasjon i tumor er en viktig prognostisk faktor som halverer overlevelsen ved metastatisk sykdom, men pga motstridende data anbefales den ikke brukt som prediktiv markør med tanke på nytte av EGFR-hemmer behandling. Anbefaling Pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) uten alvorlig komorbiditet bør tilbys bevacizumab sammen med et irinotecanholdig regime (399) (evidensgrad A). Nytteverdien av slik behandling hos eldre (> 75 år) er lite dokumentert. FLOX/XELOX og FLIRI (ECOG 0-2) anses som likeverdige, og bivirkningsprofilen bør avgjøre hvilket regime som skal velges (399). (evidensgrad A). Alternativt kan infusjonsbehandling med FOLFOX eller FOLFIRI benyttes. Eldre pasienter (>75 år) kan etter vurdering tilbys nordisk FLv eller kapecitabin (404) (evidensgrad A). Eldre spreke pasienter (ECOG 0-1 og uten vesentlig komorbiditet) kan vurderes for kombinasjonbehandling. Når man er usikker på toleransen, kan en sekvensiell plan være en mulighet Andrelinjes behandling Andrelinjes behandling gir en stabilisering av sykdommen hos 60% av pasientene, median tid til progresjon 4-5 måneder og median overlevelse 10 måneder (405). Dårlig allmenntilstand er hovedårsak til at pasientene ikke starter andrelinjes behandling, og denne gruppen har meget kort forventet levetid. Effekten av 74

77 bevacizumab i 2. linje er liten, med økt median overlevelse på 2,1 mnd. (406). Bruk av EGFR-hemmer som 2. linjes behandling har gitt svært liten økt progresjonsfri overlevelse og ingen økning i totaloverlevelse (407;408). Pasienter som er i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og som vurderes som aktuelle for EGFR-hemmer behandling i 3. linje, kan med fordel testes for KRAS status i forbindelse med oppstart av 2. linjes kjemoterapi. Anbefaling Ved svikt på FLIRI i 1. linje, bør FLOX/XELOX vurderes i 2. linje. Ved svikt på 1. linjes FLOX/XELOX bør FLIRI vurderes. (evidensgrad A). Et alternativ kan være irinotecan alene. Har man valgt å gi 1. linjes behandling med 5-FU/folinat alene, kan kombinasjonen av 5-FU/folinat og enten oksaliplatin eller irinotecan være aktuelt å gi som 2. linjes behandling hvis pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0-2). Effekten av bevacizumab i 2. linje er liten og anbefales derfor ikke. Effekten av EGFR-hemmer i 2. linje er liten og anbefales derfor ikke Tredjelinjes behandling Pasienter vil være aktuelle for 3. linjes behandling etter progresjon på 5-FU, irinotecan- og oksaliplatinholdige regimer. Det er allmenntilstanden som er den viktigste faktoren for om pasienten er aktuell for videre medikamentell behandling. I følge prospektive studier er det sannsynlig at cetuximab i kombinasjon med irinotecan gir en overlevelsesgevinst på ca. 4-5 måneder sammenlignet med ingen behandling hos pasienter som har hatt progresjon på 5-FU, oksaliplatin- og irinotecanbehandling. Monoterapi med EGFR-antistoff En studie har vist at cetuximab monoterapi gitt til pasienter med KRAS-villtype ga 4,7 måneder signifikant overlevelsesgevinst sammenlignet med ingen behandling (409). Panitumumab monoterapi gitt til KRAS-villtype ga en signifikant gevinst i progresjonsfri overlevelse på 5 uker (1). Det er umulig å vurdere total overlevelse i denne studien pga. en cross-over-design. Når man differensierer for KRAS-villtype, synes effekten av monoterapi med EGFR-hemmere å være av klinisk betydning og kan være et alternativ til de pasientene som av ulike grunner ikke tåler kjemoterapi. Den vanligste bivirkningen er akne-liknende hudreaksjoner. Begynner man tidlig med systemisk antibiotikabehandling (tetracycliner), blir dette sjelden et stort problem. Profylaktisk tetracyclinbehandling ser ut til å være gunstig (410). Alvorlige allergiske reaksjoner er rapportert, men er sjeldne (1-4 %) og forebygges med steroider og antihistamin. Ved tidligere allergisk reaksjon på cetuximab kan man likevel forsøke panitumumab. 75

78 Anbefaling EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotecan kan tilbys pasienter som har progrediert på et irinotecanbasert regime og som har prøvd et oksaliplatinbasert (og 5-FU) regime dersom de ikke tidligere har progrediert på EGFR-hemmer (evidensgrad A). Pasientene må ha KRASvilltype og være i svært god allmenntilstand (ECOG 0-1). For de pasientene som ikke tåler kjemoterapi, kan monoterapi med EGFRhemmer vurderes. 76

79 14 R e s ektable ekstrahepatiske metastaser fra tyk k - o g e n d etarmskreft 14.1 Lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft Åtte andre kreftformer har høyere tendens enn tykk- og endetarmskreft til å metastasere til lunge, men tykk- og endetarmskreft er den nest hyppigste metastase i lunge (411). Av dem som opereres for tykk- og endetarmskreft, utvikler 10 % lungemetastaser etter en observasjonstid på 0 20 år (412). I 1947 presenterte Alexander og Haigh det første materialet med pasienter operert for lungemetastaser, og de foreslo følgende 3 kriterier for reseksjon: Metastasesykdom begrenset til lunge. Primærtumor er behandlet definitivt. Pasienten må tåle komplett reseksjon av alle lungemetastasene. Disse kriteriene har ikke blitt vitenskapelig evaluert, men refereres fortsatt (381). Til Lungekirurgiregisteret i Norge ( blir det årlig rapportert operasjoner for lungemetastaser, og dette utgjør om lag 25 % av alle operasjonene for malign tumor i lunge. Det er et inntrykk at metastaser fra tykk- og endetarmskreft utgjør den største andelen av lungemetastaseoperasjonene Dokumentasjon for behandling av lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft Det finnes ingen kontrollerte studier som dokumenterer effekten av kirurgi for lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft. I en spørreundersøkelse blant thoraxkirurger i Europa svarte 99 % at de anså lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft å være indikasjon for lungereseksjon (413). Et materiale har vist 30 % 10-års overlevelse etter lungereseksjon for metastase fra tykk- og endetarmskreft (414). En oversiktsartikkel konkluderer med at 5-års overlevelse ligger mellom 38 % og 64 % (median 53%) for en undergruppe med sterkt selekterte pasienter (415). Utover kriteriene fra 1947 (se over) føyde de til: Metastasene må være teknisk resektable. Ingen metastaser utenfor thorax er påvist. Gevinsten av neoadjuvant kjemoterapi ved resektable lungemetastaser er ikke avklart. PET-CT har ingen plass i rutinemessig utredning eller preoperativ avklaring for disse pasientene Kombinerte lever- og lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft Mellom 5 % og 10% av pasientene med tykk- og endetarmskreft får diagnostisert 77

80 lever- og lungemetastaser (416). Synkrone lever- og lungemetastaser er et svært dårlig prognostisk tegn, og reseksjon av metastaser vil da kun unntaksvis være indisert. Fjorten arbeider med både lever- og lungereseksjoner hos til sammen 353 pasienter er gjennomgått (417), og median overlevelse etter kirurgi varierer fra 16 til 87 mnd., 5-års overlevelse varierte fra 11 % til 52 %, og et materiale presenterte 10- års overlevelse på 16 %. Det er konkludert med at lever- og lungereseksjon kan forsvares hos sterkt selekterte pasienter (416;417), og det er angitt følgende seleksjonskriterier: Ingen tegn til lokalt residiv av primærtumor. Ingen påviste metastaser utenom lever og lunge. Både lever- og lungemetastasene vurderes resektable med klar margin, samt at det er tilstrekkelig funksjonelt vev igjen. Pasienten har tilstrekkelig reservekapasitet i lungene for planlagt reseksjon. Pasienten må tåle lang generell anestesi Lymfeknutemetastaser/metastaser utenom lever og lunge Metastaser utenom thorax er omtalt som kontraindikasjon mot operasjon for lungemetastase (415). Likeledes må lymfeknutemetastaser i lungehilus oppfattes som disseminert sykdom, og annen behandling enn kirurgi bør tilbys Tidspunkt for lungereseksjon 1-, 3- og 5-års overlevelse etter reseksjon av lungemetastaser (fra flere typer primærsvulster) på henholdsvis 91 %, 76% og 76% er beskrevet (418). Den gruppen som ble raskt operert etter påvisning av lungemetastaser, hadde dårligere overlevelse enn gruppen som ble operert etter en observasjonsperiode på 3 måneder. En slik utsettelse avslører en del pasienter med ikke erkjent disseminert sykdom Lungereseksjoner, operativ morbiditet og mortalitet Nær 80 % av operasjonene for lungemetastaser er sublobare reseksjoner. Resten er lobektomier, noen bilobektomier og kun sjeldent pneumonektomier. Begrensede reseksjoner, samt at den aktuelle pasientgruppen har mindre komorbiditet enn pasienter med primær lungecancer, tilsier at operativ morbiditet og mortalitet vil være lav (416;417). Operativ (30-dagers) mortalitet bør ligge under 2 % Prognostiske faktorer Økende antall lungemetastaser, samt kort tid fra diagnose av primærtumor til påvisning av lungemetastase(r) påvirker prognosen negativt (419;420) Ut over dette er det ikke påvist selvstendige, statistisk signifikante faktorer som predikerte overlevelse (415). Tom Treasure har foretatt en kritisk vurdering av dokumentasjonen for lungemetastasekirurgi og satt opp prognostiske forhold knyttet til overlevelse etter pulmonal metastasektomi (421): 78

81 Forhold som påvirker Fordelaktig Intermediært Negativt overlevelse Tid siden primæroperasjon > 36 måneder måneder 0-12 måneder Antall metastaser > 5 Affeksjon av 1 eller Unilateral Bilateral Bilateral 2 lunger CEA-verdi < > 10 Levermetastaser Ingen Operativt fjernet Tilstede Denne oversikten er også i tråd med vår oppfatning av at økende multiplisitet og spredning er uttrykk for dårlig prognose. For ytterligere fordyping anbefales to oversiktsartikler (422;423). Anbefalinger Inntil resultater av kontrollerte undersøkelser foreligger, anbefales det at lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft kan opereres (evidensgrad C). o Som hovedregel bør rekkefølgen være at lungemetastaser opereres sist. o Forutsetninger for operativ behandling er at: Det ikke foreligger kreftsykdom utenfor lungene. Alle metastaser kan fjernes radikalt. o Forhold som svekker indikasjon for operasjon for lungemetastase: Kort tid fra behandling av primærtumor til funn av lungemetastase. Flere lungemetastaser. Engasjement av flere lungelapper. Forhøyet CEA. Levermetastaser. Påviste lymfeknutemetastaser i lungehilus Behandling av peritoneal karsinomatose med maksimal cytoreduktiv kirurgi og hyperterm intraperitoneal kjemoterapi Behandlingen av peritoneal karsinomatose har endret seg fra palliasjon til en aggressiv, aktiv behandling (424). Maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) med etterfølgende hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) er en lovende behandling for peritoneal karsinomatose og har gitt pasienter med begrenset tumorutbredelse i peritoneum en mulighet for helbredelse. Overlevelsen ved kirurgi 79

82 for karsinomatose hos selekterte pasienter er omtrent som etter leverreseksjoner eller lungereseksjoner for colorectale metastaser. Behandlingen gis i Norge på Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet Hyppighet Cirka 5 % av pasienter med primær tykk- og endetarmskreft har karsinomatose ved diagnosetidspunktet, og ved residiv har 25 % karsinomatose (425;426). Opptil halvparten av pasientene er uten samtidige systemiske metastaser (427). Sannsynligvis bør 3 % av pasienter med colorectal cancer vurderes for behandlingen (ca. 100/år i Norge). I 2010 ble det gjort CRS på 60 pasienter ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet, 37 av disse fikk også HIPEC. Nær 80 % av pasientene hadde colorectal cancer som utgangspunkt, de resterende pseudomyxom Klassifikasjon Peritoneal karsinomatose indeks (PCI) brukes til å beskrive utbredelsen av sykdommen i 9 bukregioner og 4 avsnitt av tynntarm. Den er en viktig prognostisk faktor for komplett cytoreduksjon og prognose (se vedlegg). Sykdommen lokaliseres særlig til steder for drenasje av ascitesvæske (paracolisk på begge sider, over lever, i det store oment og mot ventrikkelens majorside). Tyngdekraften fører til at bekkenet også er hyppig lokalisasjon mens tynntarm lenge er spart pga. tarmbevegelse Dokumentasjon av behandlingen I en randomisert studie mellom peritonektomi med HIPEC og onkologisk behandling (5FU og Leukoverin) fra 2003 var median overlevelse etter peritonektomi cirka 22 mnd. og ved onkologisk behandling 12 mnd (428) (Evidensgrad A). Moderne systemisk kjemoterapi har bedret overlevelsen, men 5-års overlevelse er sjelden (429). I flere andre rapporter har 5-års overlevelsen ved komplett cytoreduksjon og HIPEC vært % (428;430;431) (Evidensgrad B). Tre faktorer er funnet å være viktige for overlevelse: tumor differensiering, PCI og grad av cytoreduksjon (432). Antall organreseksjoner er ikke funnet å bety noe for overlevelse (433) Metode Maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) (434) Ved påvisning av karsinomatose under primæroperasjon av tykk- og endetarmskreft på eget sykehus anbefales at primærtumor fjernes, men at det gjøres minst mulig utløsning av carcinomatose. Tumorvev tenderer til å vokse fast i fibrøse adheranser og vanskeliggjør endelig kirurgi. Aktuelle pasienter bør henvises til Oslo universitetssykehus for CRS med HIPEC. Resultatene er best om pasienten henvises når carcinomatose oppdages, og ikke etter at kjemoterapi har sviktet (430). 80

83 Second-look operasjon 6-12 mndr. etter primæroperasjonen bør vurderes hos asymptomatiske pasienter i god almentilstand som primært fikk utført antatt kurativ operasjon, men som man vet har høy risiko for utvikling av peritoneal carcinomatose, nemlig ved (435): pre- eller intraoperativ perforasjon i tumorområdet metastaser til ovarier en eller få tumorknuter i peritoneum som ble fjernet ved primæroprasjon Ofte får disse pasienten 6 mnd. adjuvant kjemoterapi etterfulgt av observasjon før CT evaluering. Eventuell second-look operasjon bør drøftes med Radium- hospitalet; om, når, hvorhen og hvordan slik operasjon skal gjøres. Prinsippet ved kirurgien er å fjerne all peritoneum parietale med synlig tumor. På tarmen kan små tumorfoci brennes vekk med diatermi. Ved større affeksjon må tarmsegmentet fjernes. En opererer i region for region i buken og fjerner alt synlig tumorvev. Normal peritoneum røres ikke. En starter ofte med omentectomi. Deretter gjøres ofte endelig kirurgi i bekkenet med peritonectomi og reseksjon av rectum og genitalia interna ved behov. Reseksjon av peritoneum i flanker og behov for colonkirurgi vurderes. Deretter vurderes behovet for reseksjon av peritoneum på diafragmakupler, galleblære og milt. Totalt inngrep tar ofte 6-8 timer før etterfølgende HIPEC. Reoperasjoner på grunn av infeksjoner, tarmslyng eller lekkasjer kan bli nødvendig. Median liggetid er 11 dager etter operasjon, men kan hos enkelte være betydelig lenger Hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) Dersom en oppnår maksimal cytoreduksjon (CC 0-1) gis det HIPEC enten som direkte fortsettelse av operasjonen eller kort tid seinere. Ved å administrere cytostatika intraperitonealt kan konsentrasjonen i skyllevæsken økes i forhold til om det ble gitt intravenøst. For å forsterke effekten av cytostatika varmes denne opp slik at væsken i bukhulen holder C. Mitomycin C (35 mg/m2, maks 70 mg) brukes vanligvis. Denne cellegiften har mange gunstige farmakokinetiske egenskaper ved intraperitoneal bruk, hemmer DNA syntesen i kreftcellene og har økt cytotoksisk virkning ved oppvarming (436). Cellegiften gis i 90 minutter og prosedyren øker operasjonstiden med ca. 3 timer. En bruker en hjertelunge-maskin til å distribuere cellegiften i bukhulen og for å oppnå ønsket temperatur Inklusjonskriterier for CRS-Hipec Begrenset peritoneal karsinomatose uten annen systemisk kreftsykdom, ved synkron eller metakron colorektal cancer Mucinøs intraabdominal tumorutbredelse fra appendix vermiformis (pseudomyxoma peritonei (PMP)), uavhengig av tumorutbredelse Ved abdominalt mesoteliom 81

84 Vedr second-look ved colorectal cancer se pkt Eksklusjonskriterier sentrale glandelmetastaser etter utredning ved bruk av CT, MR, evt. PET eller laparoscopi ikke-resektable organmetastaser generell karsinomatose på større avsnitt av tynntarmen (gjelder ikke v. PMP) Peritoneal Cancer Index (PCI) (424) over (gjelder ikke v. PMP) alder > 75 år ECOG performance status 3 betydelig komorbiditet tumorprogresjon under pågående kjemoterapi signetringcelledifferensiering utilgjengelig bukhule 82

85 15 P a lliativ behandling For lenke til til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen trykk Ctrl og samtidig klikk her Innledning I dette kapittelet omtales prinsippene for palliativ behandling % av pasientene med kolorektalcancer har inkurabel sykdom på diagnosetidspunktet eller er ikke kandidater for kurativ behandling av andre grunner % av alle pasienter som er kurativt behandlet, får senere residiv og/eller metastaser. Flertallet av disse er ikke kurable. Målet med behandling av denne pasientgruppen er å oppnå forlenget levetid samt best mulig symptomlindring og livskvalitet Palliativ behandling definisjon WHO definerer palliativ behandling som lindring av symptomer for å oppnå best mulig livskvalitet og eventuelt livsforlengelse for pasienter med inkurabel sykdom (437). Palliativ behandling retter seg mot den enkelte pasientens individuelle behandlingsmål som for eksempel livskvalitet, mens ikke-kurativ behandling bare sier noe om en behandlingseffekt på tumorsykdommen målt ved for eksempel overlevelse, komplikasjoner mm. (438). Palliativ behandling kan være tumorrettet eller symptomrettet. Sentralt i valg av behandling er vurdering av hvor langt pasienten har kommet i sykdomsprosessen (Figur 1). Tumorrettet behandling gis ofte i tidlig fase, mens symptomlindring er viktigere senere i forløpet. Dette er spesielt viktig ved vurdering av invasive prosedyrer sent i sykdomsforløpet når forventet levetid er meget kort. I mange situasjoner er det nyttig å drøfte slike problemstillinger med et palliativt team. 83

86 Figur 1 Sykdomsforløp og behandlingsalternativer hos pasienter med uhelbredelig kreft ECOG status Pasientens funksjonsstatus bør beskrives i henhold til ECOG funksjonsstatus: ECOG 0 ingen funksjonsbegrensninger ECOG 1 kan utføre lettere oppgaver/aktiviteter selv ECOG 2 oppegående >50 % av våken tid på døgnet ECOG 3 - sengeliggende/i stol >50 % av våken tid på døgnet ECOG 4 sengeliggende, avhengig av hjelp 15.3 Palliative intervensjoner Palliativ kirurgi er indisert når kliniske problemstillinger krever intervensjon for å lindre symptomer ved uhelbredelig sykdom. Med palliativ kirurgi menes all intervensjonsbasert behandling som har bedring av livskvalitet som hovedmål. Komplikasjoner ved palliative kirurgiske intervensjoner vil ofte være irreversible. Dette må tas spesielt hensyn til ved indikasjonsstilling for inngrep som skal bedre livskvalitet og hvor en komplikasjon altså kan føre til betydelig forringet livskvalitet. Omfattende kirurgiske inngrep er vanligvis ikke aktuelt når pasienten er i en fase der sykdomsforløpet akselerer og forventet levetid er mindre enn ca. 2 måneder (Figur 1). Et multidisiplinært samarbeid mellom kirurg, endoskopør, intervensjonsradiolog, 84

87 onkolog og andre involverte spesialister vil vanligvis være en viktig forutsetning for å gjøre riktige behandlingsvalg Minimalt invasive prosedyrer for palliativ behandling Endoskopi: Stenter ved maligne obstruksjoner i GI-traktus ( ), se også Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen (438) Plaststenter (galleveier) ved malign icterus. Selvekspanderende metallstenter (SEMS) i øsofagus, ventrikkel, duodenum/tynntarm, galleveier, tykk- og endetarm. Argon plasmakoagulasjon ved blødning fra tumor eller slimhinneblødninger etter strålebehandling; mest aktuelt i rektosigmoidområdet. Kan også anvendes for tumorreduksjon i spesielle tilfelle (445). Perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) som avlastning ved malign tarmobstruksjon (446;447). Ulike typer drenasje (abscess, væskelokulamenter, fri væske) ved bruk av endoskopisk ultralyd (EUS) Selvekspanderende stenter i tykk og endetarm er oftest indisert ved venstresidige obstruksjoner. Komplikasjoner fra kolorektale stenter er perforasjon, migrasjon og stentobstruksjon. Stenoser som lar seg passere uten problemer for et koloskop, skal ikke stentes fordi stenten ofte da migrerer. Stentmigrasjon kan også ses ved tumorregresjon i forbindelse med tumorrettet behandling og ved innvekst av tumor utenfor colon. Ved obstruksjon i endetarmen kan lavtsittende stenter medføre smerter, blødning og irritasjon eller inkontinens for avføring. Pasienter med kolorektale stenter bør bruke laktulose for å unngå okklusjon av stenten, spesielt ved bruk av opiater. Ved stentokklusjon bør pasienten endoskoperes med tanke på å fjerne fecalia fra stent, eller vurdere innsettelse av en ny stent ved tumorinnvekst Intervensjonsradiologi o Stenter ved maligne obstruksjoner Galleveier via perkutan transhepatisk kolangiografi (PTC), eventuelt kombinert med endoskopi for intern stent (kombinert prosedyre) (448) Ureter via perkutan pyelostomi Vena cava inferior (plagsomme hevelser i underekstremitetene) o Perkutan drenasje Ventrikkel og tynntarm (perkutan gastrostomi eller jejunostomi) ved malign tarmobstruksjon Galleveier (PTC), oftest temporær med ekstern eller kombinert ekstern/intern drenasje før stenting Perkutan pyelostomi Drenasje av abscesser/væskelokulamenter/fri væske o Embolisering 85

88 Blødning fra tarm, lever, galleveier Symptomgivende levertumores volumreduksjon o Radiofrekvensablasjon (RFA) I tillegg til kirurgi og kjemoterapi vil RFA (åpen eller perkutan) av levermetastaser kunne være et alternativ for selekterte pasienter med ikke-resektable metastaser, forankret i de multidisiplinære leverteam i påvente av randomiserte studier (449) Palliative kirurgiske inngrep Når det gjelder reseksjon av asymptomatisk primærtumor ved sikkert inoperable fjernmetastaser, se pkt Ved symptomgivende stenoser som ikke lar seg behandle med stent, kan bypass eller reseksjon være indisert. Reseksjon kan også være aktuelt hvis primærtumor gir transfusjonskrevende anemi Palliativ strålebehandling Palliativ strålebehandlng kan benyttes for å redusere tumorvolum, eller ved symptomer som smerter eller blødning. Stråleregimer som 8 Gy x1, 4 Gy x 5, 3 Gy x og 2 Gy x 25 er brukt i Norge. En tredjedel av pasientene fullførte ikke den planlagte palliative strålebehandlingen i et større norsk materiale (450). Det er behov for prospektive studier med livskvalitet og symptomkontroll som endepunkt. Ved valg av fraksjonering i den kliniske hverdagen er det nødvendig å vurdere ønsket om rask symptomlindring mot volumreduksjon av svulsten. Denne vurderingen bør gjøres i lys av forventet levetid og komorbiditet (Figur 1). Konkomitant kjemoterapi vil oftest ikke være formålstjenlig i den palliative situasjonen (293;451). Anbefaling Palliativ strålebehandling bør vurderes ved lokale plager (evidensgrad D) Lokalavanserte svulster Strålebehandling gis for å begrense tumorvekst og lindre symptomer fra svulsten. Hypofraksjonering med 5 Gy x 5 (452;453) synes å være like effektiv ved tykk- og endetarmskreft som 2 Gy x 25 kombinert med kjemoterapi. Som palliasjon benyttes ofte 3 Gy x Akutte bivirkninger er redusert ved hypofraksjonering (18 vs. 3%) (451). Store engangsfraksjoner på 8-10 Gy kan være effektive og tolerable for symptomkontroll ved for eksempel blødning eller smerter (454) Ekstraabdominelle metastaser Forekomsten av metastaser til skjelett (10%) og hjerne (3%) har økt de siste årene 86

89 og kan være assosiert med bedret systembehandling (455) Hjernemetastaser Maksimalt tre metastaser, alle < 3 cm ved MR, kan vurderes for nevrokirurgisk ekstirpasjon (solitær metastase) eller stråleknivbehandling. Ved flere eller større metastaser er standardbehandlingen 3 Gy x 10 mot total hjerne. Median overlevelse etter bestråling mot total hjerne er kort (452;456;457), og det kan vurderes å gi kun steroidbehandling ved langtkommen sykdom (452) Medullakompresjon Ved truende medullakompresjon som er vurdert at ikke skal opereres, gis kortikosteroider og strålebehandling, oftest 3 Gy x 10 (438). Imidlertid er prognosen relativ dårlig ved tykk- og endetarmskreft, og hypofraksjonert behandling kan vurderes (458) Skjelettmetastaser 60 % av pasientene opplever god smertelindring etter strålebehandling med både enkeltfraksjon (8 Gy x 1) og fraksjonert regime (3 Gy x 10) mot smertefulle skjelettmetastaser (459;460). En høyere rebehandlingsrate ved enkeltfraksjon (21 vs. 7%) antas å skyldes bedret compliance både hos lege og pasient (461). En økt risiko for fremtidig patologisk fraktur er til stede ved engangsfraksjoner, men forskjellen er liten, 3 vs. 1,6%, og er ikke signifikant for medullakompresjon (460). Sett i lys av den gode effekten, sikkerhet og ressursbesparelse for både pasient og helsevesen bør engangsfraksjoner brukes ved ukompliserte smertegivende skjelettmetastaser (462) Levermetastaser CT doseplanlagt eller stereotaktisk strålebehandling mot levermetastaser kan gi god, men kortvarig symptomlindring ved lokale plager. Strålebehandling av hele leveren kan overveies ved kapselspreng som følge av massiv metastasering (463;464), men er lite brukt. 87

90 16 S ys t e m a tisk oppfølging etter kurativ behandling f o r k r eft i tyk k - o g endetarm Det er lang tradisjon for at pasienter etter kurativ behandling for kreft i tykk- og endetarm følges systematisk opp i 5 år. Hensikten med etterkontroller er: Informere pasientene om sykdommen, behandlingsresultat, videre oppfølging, og å gi råd/veiledning om risikofaktorer. Siden halvparten av residivene opptrer utenom rutinekontrollene, er det viktig at pasienten kjenner tidlige tegn på residiv selv. Påvise residiv på et tidligere tidspunkt med tanke på kurativ eller palliativ behandling for å bedre overlevelse/livskvalitet. Diagnostisere metakron cancer. Registrere og evaluere resultatene ved dagens behandlingsprosedyrer. Kontrollopplegget etter potensielt kurativ operasjon for kolorektalcancer er omdiskutert internasjonalt (465;466). Nytteeffekten i forhold til et samfunnsøkonomisk perskpektiv er ikke dokumentert (467). En ny meta-analyse fra Cochrane Collaboration ble publisert i 2007 (468) (evidensgrad B), og var en oppdatering av deres studie fra Oppdateringen av de norske retningslinjer er gjort på bakgrunn av denne meta-analysen. Oppfølgingen baserer seg på en kombinasjon av kliniske kontroller, bildediagnostikk, biokjemi (CEA i serum) og endoskopier. For utfyllende informasjon, se vedlegg Hvilke pasienter skal inngå i et systematisk kontrollopplegg Alle pasienter med stadium II eller III (Dukes B eller C; basert på stadium før evt. preoperativ neoadjuvant behandling for rektumcancer) som er aktuelle for kurativ reseksjon eller onkologisk behandling dersom residiv/metastase påvises (vurdering ut fra alder, allmenntilstand og generell medisinsk tilstand). Pasienter med stadium I (Dukes A) skal som regel ikke følges opp med hensyn til utvikling av fjernmetastaser, men kan vurderes for en ny colonundersøkelse etter 5-10 år når dette synes hensiktsmessig i forhold til pasientens alder og generelle helsetilstand (kumulativ risiko for metakron tykk- og endetarmskreft ca. 2 % etter 5 år og 3-4% etter 10 år (469;470). Kontrollopplegget er vanligvis ikke aktuelt hos pasienter over 75 år ved diagnose, men kan vurderes på individuelt grunnlag opp til 80 år. Hovedkriterium vil være om pasientene vil kunne gjennomgå omfattende kirurgisk og/eller onkologisk behandling. I denne aldersgruppen bør nytten av eventuell oppfølging overveies spesielt nøye. Oppfølgingen bør være tettest de første tre år da 85 % av alle tilbakefall forekommer i dette tidsrommet (471). 88

91 16.2 Bildediagnostikk Bildediagnostikk for mulige metastaser bør være enkelt å gjennomføre, rettet mot de hyppigste lokalisasjoner for metastaser og medføre lite strålebelastning uten å generere tilfeldige funn av usikker betydning. Bildediagnostikken i løpet av kontrollopplegget må ses i sammenheng med bildediagnostikken preoperativt. Derfor er det viktig at den preoperative utredningen er gjort fullstendig. Bildediagnostikken retter seg i hovedsak mot lever og lunger (se vedlegg for leverog lungemetastaser) Kontrollopplegg Kontrollene gjennomføres hos pasientens fastlege, men den første kontrollen etter operasjon skal foretas av kirurg. Pasienter med endetarmskreft som er operert med lav fremre reseksjon, kontrolleres hos kirurg (evidensgrad D). For kontrollskjema, se vedlegg. Se kapittel 4 for oppfølging av pasienter med arvelige tilstander. Ved kontroller vektlegges anamnese (endrede avføringsvaner, rektalblødning, sykdomsfølelse, mage/bekkensmerter, hoste) og målrettet klinisk undersøkelse. Komplett koloskopi skal gjøres preoperativt eller innen 3 måneder postoperativt. Det anbefales å utlevere et skjema med kontrollopplegget til pasienten slik at han/hun kan følge med selv.ved mistanke om tilbakefall henvises pasienten til spesialist, vanligvis kirurg. Det skal gjøres en fullstendig utredning som må innbefatte colonundersøkelse, CT-undersøkelse av lever, thorax og abdomen/bekken, eller andre undersøkelser ut i fra indikasjon (for eksempel MR, PET-CT). Rutinemessig laparotomi/-skopi er ikke indisert dersom residiv/metastaser ikke kan påvises. CEA-måling: Den aktuelle CEA-verdien sammenlignes med postoperativ verdi. En stigning med faktor 3 eller mer, også innenfor referanseområde, gir mistanke om residiv eller metastaser, og utredning bør vurderes. Det er ønskelig at pasienter med endetarmskreft som har fått strålebehandling, kontrolleres med hensyn til eventuelle senvirkninger av behandlingen. Etter leverreseksjon anbefales oppfølging av pasienten med kontroll hver 3. måned første året, deretter hver 6. måned de neste fire årene. CT av thorax og lever anbefales ved hver kontroll (evidensgrad D). 89

92 Anbefalt kontrollskjema for tykktarmskreft (evidensgrad D) Måneder postop CEA CT-lever*/ CT-abdomen** 2 UL-lever med kontrast (CEUS) 2 Lavdose CT-thorax Colon-undersøkelse 3 Tabell 1. Anbefalt kontrollopplegg for pasienter behandlet med kurativ intensjon for tykktarmskreft, der kurativ reseksjon av residiv/metastaser kan bli aktuelt. 1 Kontroll 1 måned etter operasjon skal foretas av kirurg. Den tar sikte på å dokumentere behandlingsresultatet klinisk og histopatologisk, og å initiere evt. adjuvant onkologisk behandling. Denne kontrollen skal ha funnet sted innen 4 uker for å sikre nok tid til å starte eventuell adjuvant behandling. CEA skal ha normalisert seg dersom den var preoperativt forhøyet. 2 Bildediagnostikk etter 6 måneder skal danne utgangspunkt for videre bildemessig oppfølging. Dersom det foreligger uttalt steatose eller cirrhose-forandringer i leveren, anbefales ikke ultralydundersøkelse, men CT for kontroll av leveren. For røntgenavdelinger som ikke utfører CEUS, er CT alternativet. CT lever* betyr opptak i portovenøs fase ved kontroller som alternativ til CEUS CT abdomen bekken** betyr CT lever i arteriell fase og CT abdomen bekken i portovenøs fase ved 6 måneder kontroll. 3 Koloskopi eller CT-kolografi 90

93 Anbefalt kontrollskjema for endetarmskreft (evidensgrad D) Måneder postop CEA CT-lever*/ CT-abdomen bekken** 2 UL-lever med kontrast (CEUS) 2 Lavdose CT-thorax Colon-undersøkelse 4 Undersøkelse av rectum/perineum 3 Tabell 2. Anbefalt kontrollopplegg for pasienter behandlet med kurativ intensjon for endetarmskreft, der kurativ reseksjon av residiv/metastaser kan bli aktuelt. Ved senkontrollene må legen være oppmerksom på senfølger etter radiokjemoterapi. 1 Kontroll 1 måned etter operasjon skal foretas av kirurg. Den sikter på å dokumentere behandlingsresultatet klinisk og histopatologisk. Denne kontrollen skal ha funnet sted innen 4 uker for å sikre nok tid til å starte eventuell adjuvant behandling ved affeksjon av sirkumferent reseksjonsmargin. CEA skal ha normalisert seg dersom den var preoperativt forhøyet. 2 Bildediagnostikk etter 6 måneder skal danne utgangspunkt for videre billedmessig oppfølging. Hovedanbefalingen er ultralydundersøkelse med kontrast (CEUS). Dersom det foreligger uttalt steatose eller cirrhose-forandringer i leveren, anbefales ikke ultralydundersøkelse, men CT for kontroll av leveren. For røntgenavdelinger som ikke utfører CEUS, er CT alternativet. CT lever* betyr opptak i portovenøs fase ved kontroller som alternativ til CEUS. CT abdomen bekken** betyr CT lever i arteriell fase og CT abdomen bekken i portovenøs fase ved 6 måneder kontroll. 3 Rektoskopi ved lav fremre reseksjon, palpasjon av perineum ved rektumamputasjon eller Hartmann. Mistenkelige funn bør utredes med biopsi, 91

94 endorektal ultralyd, MR. 4 Koloskopi eller CT-kolografi Anbefaling Kontrollene gjennomføres hos pasientens fastlege, men den første kontrollen etter operasjon skal foretas av kirurg. Pasienter med endetarmskreft, som er operert med lav fremre reseksjon, kontrolleres hos kirurg. (evidensgrad D) Etter leverreseksjon anbefales oppfølging av pasienten med kontroll hver 3. Måned første året, deretter hver 6. måned de neste fire årene. CT-thorax og lever anbefales ved hver kontroll (evidensgrad D) 92

95 17 P a t ologi Det er ønskelig å ha ensartede besvarelser fra patologiavdelinger i hele landet. Dette vil bidra til å få med alle faktorer som er viktige for stadieinndeling og legger grunnlag for videre behandling. Funn ved preoperativ utredning vil kunne sammenlignes med det endelige operasjonspreparat. På denne bakgrunn anbefales bruk av en felles mal ved besvarelse av reseksjonspreparater med tykk- og endetarmskreft (evidensgrad D) 17.1 Makrohåndtering Prøver til histologisk undersøkelse fikseres i 10% nøytral bufret formalin (4% formaldehyd). For små preparater (biopsier) er det viktig at de kommer raskt i fikseringsvæsken og ikke får anledning til å tørke før fiksering. Mengden av fikseringsvæske bør være rikelig (i forholdet 1:10 vev/formalin). TEM-preparater og stilkede polypper bør korkmonteres og orienteres.hulorganer åpnes frem til makroskopisk tumorvev og eventuelt innhold skylles ut med saltvann før fiksering. Frysesnittundersøkelse gjøres etter avtale med den enkelte patologiavdeling. Preparatet bringes ufiksert til laboratoriet sammen med utfylt histologiremisse. Biopsier fikseres i 1-2 døgn før de vurderes for evt. beskjæring: Små biopsier, 3-10 mm i største diameter, støpes oftest ubeskåret, mens større biopsier som polypper, beskjæres forstrinnsvis gjennom basis før de støpes inn og prosseseres videre. Resektater fikseres i 3-5 døgn eller til de er fiksert slik at vevet lar seg beskjære. Beskjæringen foretas slik at alle punktene i en evt. mal kan besvares. For bestrålte rectumcancerpreparater er det ofte aktuelt å ta flere snitt fra antatt tumorområde da dette kan være vanskelige å identifisere (se senere om tumorrespons) Mikrohåndtering Preparatene skjæres i 3-5 μm tykkelse og farges med standard farging for det enkelte laboratorium. Mikroskoperes og besvares etter mal UICC: TNM-klassifisering International Union against cancer (UICC) har utarbeidet en TNM-klassifisering som baserer seg på: T - Utbredelse av primærtumor N - Fravær eller tilstedeværelse av tumorvev i lymfeknuter M - Fravær eller tilstedeværelse av fjernmetastaser I tillegg har man ytterlige deskriptive symboler: m - Multiple primære svulster på primærsted y - Klassifisering foretatt etter initial neoadjuvant behandling 93

96 r - Tilbakevendende svulster etter sykdomsfritt intervall c Basert på kliniske og radiologiske opplysninger p Basert på patologisk vurdering a Obduksjon (autopsi) 17.4 UICC: Stadieinndeling På bakgrunn av TNM-klassifisering foretas en stadieinndeling, som regnes som den mest signifikante faktor med hensyn til prognose. Denne UICC stadieinndelingen gir mer informasjon enn Dukes klassifisering og bør erstatte denne (evidensgrad D). Anbefaling UICC stadieinndeling bør erstatte Dukes klassifikasjon (evidensgrad D) 17.5 Histologisk gradering Histologisk gradering er prognostisk viktig ettersom lite differensierte svulster er assosiert med lymfeknutemetastaser, og også med venøs og lokal spredning (51). Svulster med mucinøs eller signetringcelle-differensiering (lavt differensierte svulster) har dårligere prognose enn vanlige adenokarsinomer Mal for tykktarmskreft Ved bruk av mal, og aller helst nasjonal elektronisk mal, sikrer man at forhåndsdefinerte momenter kommer med, og kliniker kan lettere vurdere premissene for blant annet stadieinndeling (472). Funn av antall lymfeknuter er svært viktig med tanke på adjuvant kjemoterapi etter primæroperasjon. Adekvat antall undersøkte lymfeknuter med tanke på videre behandling har vært vurdert ved en rekke studier (208; ), og WHO krever at minst 12 lymfeknuter skal være undersøkt for å gi korrekt TNM-klassifisering (480). Faktorer som kan virke inn på funn av antall lymfeknuter er størrelse på resektatet, tumorstørrelse, proksimal beliggenhet av tumor, lav differensieringsgrad og svulster med mikrosatellittinstabilitet (481). Ved operasjon for tykktarmskreft settes karene som regel av ved avgangen fra arteria/vena mesenterica superior eller aorta og omkringliggende lymfatisk vev fjernes. Lymfeknuter med metastaser finnes oftere i tumors nærhet (482), og man bør lete etter lymfeknuter i en omkrets av minst 4 cm rundt tumors perifere rand. I tillegg bør også fettvevet som er dissekert inn til avgangen av karene, undersøkes. Se figurer i kapittel 6. Dersom man ikke finner minst 12 lymfeknuter ved første undersøkelse av preparatet, bør man gjennomgå perikolisk fettvev på nytt. I tillegg kan man benytte en løsning av etanol, dietyleter, eddiksyre og formalin for å visualisere lymfeknuter (GEWF-løsning) ( ). Dersom man fortsatt ikke finner tilstrekkelig antall lymfeknuter, bør det anmerkes i besvarelsen hva man har gjort og la kliniker ta stilling til videre behandling. Immunrespons på tykk- og endetarmskreft synes å være forbundet med mindre metastatisk vekst og dermed forlenget overlevelse (486;487). Inflammatorisk aktivitet bør i fremtiden kanskje være inkludert i mal for tykk- og endetarmskreft. I forbindelse med nasjonale retningslinjer har man laget en mal som inneholder et 94

97 minimum opplysninger som er nødvendige for den videre behandling. Malen skal være lett og bruke. Det foreligger en mer omfattende nasjonal elektronisk mal som brukes ved et fåtall patologiske avdelinger i dag. Målsetningen på lengre sikt er at en revidert utgave av den nasjonale malen skal brukes ved alle patologiavdelingene i Norge. Anbefaling Det anbefales bruk av mal ved besvarelse av reseksjonspreparater med tykktarmskreft (evidensgrad D) 17.7 Mal for endetarmskreft Mal for resektater fra endetarmskreft er svært lik den som anbefales brukt for tykktarmskreft. Svulstens lokalisasjon over eller under omslagsfolden vurderes i tillegg til at det gjøres vurdering av mesorektum. Det synes å være funn av færre lymfeknuter i endetarm enn i tykktarm, som kan være effekt av blant annet stråling (484). Anbefaling Det anbefales bruk av mal ved besvarelse av reseksjonspreparater med endetarmskreft (evidensgrad D) 17.8 Histopatologisk evaluering av tumorrespons Grad av tumorregresjon som følge av neoadjuvant terapi ved endetarmskreft kan være et mål på behandlingseffekten og kan scores etter ulike klassifikasjoner. Mye av tumorvevet kan forsvinne slik at det nesten bare er strålefibrose og rester av slimsjøer tilbake. Lymfeknutene forsvinner også ofte. Vurdering av stråleeffekt kan gjøres med Tumor Regresjonsgrad (TRG)1-5, eller etter revidert graderingssystem (488). Tabell i vedlegg. Dersom man ikke påviser resttumor ved vanlig snittuttak anbefales av hele det makroskopiske området støpes inn. Dersom resttumor fortsatt ikke påvises skjæres 3 dypere sitt i tumorblokkene for å utelukke resttumor. ptnm skal ha prefiks y (yptnm) og en skal vurdere vitalt tumorvev i T og N vurderingen (489). Anbefaling Det anbefales evaluering av resttumor etter initial neoadjuvant behandling for å vurdere effekt av behandling 95

98 17.9 Polypper med adenocarcinom i tykk og endetarm For å beskrive hvor dypt kreftceller infiltrerer i polyppøse adenomer (T1-svulster), benyttes to klassifiseringssystemer (evidensgrad D). For stilkede polypper brukes klassifisering etter Haggitt (nivå 1-4 (79;490)). I tillegg brukes gradering for utbredelse i submucosa (Sm-gradering 1-3), som er mest aktuell i forhold til bredbasede polypper. Behandlingen av disse polyppene bestemmes ut fra klassifiseringen (491). Mal for polypper med intramucosalt karsinom brukes etter polyppektomier og på TEM-preparater (transanal endoskopisk mikrokirurgi) Figurene brukes etter tillatelse av Ellinor Moldeklev Hoff Anbefaling Cancerinfiltrasjon i polyppøse adenomer (T1-svulster) bør beskrives i 96

99 henhold til Haggitt og sm-klassifiseringssystemene (evidensgrad D). 97

100 18 U t p r ø v e n de behandling Utprøvende behandling er pasientbehandling hvor effekt og bivirkninger av den nye behandlingen ennå ikke er dokumentert, eller ikke er dokumentert hos denne pasientgruppen eller ved dette sykdomsstadiet. Hva som tilbys av utprøvende behandling vil være i stadig endring og vil variere ved sykehusene. Utprøvende behandling tilbys vanligvis innenfor formelt godkjente protokoller hvor det er angitt bestemte kriterier for deltakelse i studien. Slike utprøvende behandlinger med palliative mål i kontrollerte studier, kan forventes utført ved våre større sykehus med multidisiplinære team som har den nødvendige kompetanse til å utføre slike intervensjonsbehandlinger. Et utvalg av utprøvende behandling som pågår i Norge presenteres i dette kapitlet Stereotaktisk strålebehandling av lunge- og levermetastaser Pasienter med kolorektalkreft hvor det foreligger inoperable lever- eller lungemetastaser uten lymfeknute- eller annen fjernspredning, kan være aktuelle for stereotaktisk strålebehandling (492). Det benyttes svært målrettede stråler i meget høye doser fordelt på tre polikliniske behandlingsdager i løpet av én uke. Pasienter med opptil 3-4 lesjoner med en maksimal størrelse på 5-6 cm kan være aktuelle for slik behandling. Foreløpig er stereotaktisk strålebehandling ikke sammenlignet med kirurgisk behandling i randomiserte studier, men det pågår en studie hvor operable lungekreftpasienter randomiseres mellom stereotaksi eller kirurgi, og en annen hvor stereotaktisk strålebehandling sammenlignes mot radiofrekvensablasjon (RFA) hos pasienter med inoperable levermetastaser Levertransplantasjon Det er gjort noen få forsøk med levertransplantasjon for metastatisk tykk- og endetarmskreft med spredning lokalisert til leveren. Data fra Det Europeiske Levertransplantasjonsregisteret (ELTR) i perioden på 45 pasienter viser 1, 3, og 5 år overlevelse på henholdsvis 66, 32 og 19 % etter kirurgi alene (493). En pilotstudie fra Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet etterfølges nå av en randomisert studie med levertransplantasjon i en behandlingsarm og fortsatt kjemoterapi i den andre behandlingsarmen. Inklusjonskriterier er blant annet at pasientene ikke skal ha annen ekstrahepatisk sykdom eller hatt lokal tilbakefall av sykdommen, og de skal ikke være kandidater for leverreseksjon. 98

101 18.3 Hepatisk intravaskulær behandling En rekke forskjellige behandlingsmodaliteter for direkte behandling av levermetastaser er under kontinuerlig utprøving. Disse metodene er basert på tradisjonelle intravaskulære teknikker med portal, arteriell eller selektiv arteriell tilførsel av moderne kjemoterapeutika, immunomodulerende substanser, ofte med koblinger av slike til forskjellige typer partikler som gradvis frigjør de aktive substansene. Transhepatisk radiofrekvensbehandling og selektiv intrahepatisk bestråling vil kunne kombineres med de nye intravaskulære metodene Kjemoterapi Utprøvning av nye legemidler, enten som enkeltstoff eller i kombinasjon med tradisjonelle kjemoterapiregimer, kan være aktuelt ved adjuvant behandling, sammen med stråleterapi eller ved behandling av metastaserende sykdom. Selv om kliniske studier kan foregå som forskningsprosjekt ved enkeltinstitusjoner, er det vanlig at legemiddelutprøvning skjer parallelt ved mange institusjoner (multisenterstudier). Rent formelt inndeles klinisk legemiddelutprøvning i fire faser, fase I fase IV (494;495). Fase I (Human farmakologi). Studier hvor et nytt medikament eller medikamentkombinasjon benyttes for første gang på mennesker, og det primære formål er å kartlegge medikamentets humane farmakologi. Fase 1-studier er svært ressurskrevende, og det aktuelle pasientantallet er ofte under 50. Slike studier gjennomføres ved Utprøvningsenheten ved Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet Fase II (Terapeutisk eksplorativ). Studier som først og fremst skal kaste lys over den terapeutiske effekt av et medikament eller behandlingsregime hos aktuelle pasienter. Spørsmål rundt ulike kombinasjoner, administrasjon, dose eller behandlingsvarighet blir belyst. Fase II-studier har ofte en design hvor pasientene randomiseres til én av to behandlingsarmer. Vanligvis inkluderes 50 til 200 pasienter. Fase III (Terapeutisk bekreftende): Dette er store studier ( pasienter) hvor det primære formål er å bekrefte sikkerhet og effektivitet av et nytt behandlingsregime. Studiene randomiserer vanligvis pasientene til én av to eller flere behandlingsalternativer. En behandlingsarm (kontrollarm) vil vanligvis representere den etablerte behandlingen. Fase III-studier utføres ofte som ledd i å få godkjent et nytt legemiddel. Fase IV (Terapeutisk bruk): Fase IV-studier foregår etter at et legemiddel er godkjent. Studiene gjøres på godkjent indikasjon og har som sitt primære formål ytterligere dokumentasjon av sikkerhet og effekt. Fase IV-studier gjøres nesten alltid i regi av legemiddelindustrien. Fase II, III og IV-studier, ofte anbefalt av eller utført i regi av det nasjonale fagmiljøet, vil for enkeltpasienter kunne være et alternativ eller supplement til de etablerte terapianbefalingene. I hovedsak foregår slike studier ved de onkologiske sykehusavdelingene. Pasienter som har gjennomgått de etablerte 99

102 behandlingslinjene, er motiverte og i god allmenntilstand, kan vurderes for fase I eller tidlige fase II-studier. Disse pasientene kan henvises til Utprøvningsenheten ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet. 100

103 19 M e t o d e og prosess bak utarbeidelsen av retningslinjene 19.1 Hva er nasjonale retningslinjer? Nasjonal helseplan ( ) (496) klargjør at Helsedirektoratet innenfor rettslige rammer har en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet er derved eneste instans som har mandat til å utarbeide nasjonale retningslinjer for helsetjenesten. Nasjonal helseplan gir Helsedirektoratet en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap fremskaffet på en systematisk måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke rettslig bindende, men skal langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra nasjonale faglige retningslinjer, bør en dokumentere dette og være forberedt til å begrunne sitt valg Kunnskapsbasert prosess Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, brukermedvirkning og tverrfaglighet. Dokumentasjonen skal være tydelig og tilgjengelig og retningslinjene skal være, anvendelige og oppdaterte. Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre liknende organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger. Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere/handlingsprogram. I denne oppdateringen (2013) av handlingsprogrammet har faggruppen jobbet uten støtte fra Kunnskapssenteret. Retningslinjer for litteraturstøtte fra Kunnskapssenteret finnes i vedlegg. 101

104 19.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte. I denne retningslinjen har man benyttet følgende graderingsmodell for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på. Studietype Evidensnivå Gradering av evidensnivå (Evidensgrad) Kunnskap som bygger på systematiske Nivå 1a A oversikter og meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier. Kunnskap som bygger på minst én randomisert kontrollert studie Nivå 1b Kunnskap som bygger på minst én godt utformet Nivå 2a B kontrollert studie uten randomisering Kunnskap som bygger på minst én annen godt utformet kvasi-eksperimentell studie uten randomisering Nivå 2b Kunnskap som bygger på godt utformede, ikke Nivå 3 C eksperimentelle beskrivende studier, som sammenlignende studier, korrelasjonsstudier og case-studier Kunnskap som bygger på rapporter eller oppfatninger fra eksperter, komitéer og/eller klinisk ekspertise hos respekterte autoriteter Nivå 4 D I disse retningslinjene er graderingen av anbefalingene kun basert på hvilket kunnskapsnivå (evidensnivå) som ligger bak den enkelte anbefaling Bakgrunn og arbeidsprosess For bakgrunn og arbeidsprosess, se Appendix Faggrupper og medlemmer Oversikter over medlemmer i de forskjellige faggruppene som laget første versjon av handlingsprogrammet (2010), se Appendix. Medlemmene i NGICG-CR har alle ansvar for revisjon av ett eller flere kapitler i Handlingsprogrammet. Med ansvar for rullering av et kapittel menes: - Å holde seg orienterte innen dette kapittelets fagområde. 102

105 - Å innhente bidrag fra relevante fagpersoner som støtte for arbeidet. Disse kan være i eller utenfor NGICG-CR. - Å sende skriftlig utkast til endringer til redaksjonskomiteen. Ansvarsfordelingen vises i tabellen. Ansvarlig for revisjon av kapitelene Redaksjonskomiteen Barthold Vonen, Nordlandssykehuset (leder) Marianne Guren, Oslo universitetssykehus Tom-Harald Edna, Sykehuset Levanger Liv Marit Rønning Dørum, Colorectalcancerregisteret/Kreftregisteret Bjørn Møller, Kreftregisteret Helsedirektoratet Geir Tollåli, Nordlandssykehuset Bodø Arne Færden, Akershus universitetssykehus Geir Tollåli, Nordlandssykehuset Bodø Anders Drolsum, Oslo universitetssykehus Redaksjonskomiteen Kapittel i Handlingsprogrammet 1. Innledning 2. Epidemiologi 3. Forløpstider 4. Arvelig tykk- og endetarmskreft 5. Kolorektale polypper inklusiv dysplasi ved ulcerøs kolitt 6. Diagnostikk og utredning 7. Perioperativ behandling ved kirurgi for tykk- og endetarmskreft Arild Nesbakken, Oslo universitetssykehus Olav Dahl, Haukeland universitetssykehus 8. Tykktarmskreft uten metastaser Morten Tandberg Eriksen, Oslo universitetssykehus Morten Brændengen, Oslo universitetssykehus Arne Wibe, St. Olavs hospital. Frank Pfeffer, Haukeland universitetssykehus Olav Dahl, Haukeland universitetssykehus Eva Hofsli, St. Olavs hospital 9. Kirurgisk behandling av endetarmskreft uten metastaser 10. Onkologisk behandling av endetarmskreft 11. Behandling av lokalt residiv av endetarmskreft 12. Behandling av resektable og potensielt resektable metastaser 13. Behandling av ikke kurable levermetastaser 103

106 Stein Larsen, Oslo universitetssykehus Hartwig Kørner, Stavanger universitetssykehus Hartwig Kørner, Stavanger universitetssykehus Anders Drolsum, Oslo universitetssykehus Sonja E. Steigen, Universitetssykehuset i Nord-Norge 14. Resektable ekstrahepatiske metastaser fra tykk- og endetarmskreft 15. Palliativ behandling 16. Systematisk oppfølging etter avsluttet kurativ behandling for tykk- og endetarmskreft 17. Patologi Stein Larsen, Oslo universitetssykehus, 18. Eksperimentell behandling Arbeidsprosess ved andre oppdatering ( ): Redaksjonskomitéen har hatt 1 heldagsmøte.. NGICG-CR behandlet konkrete forslag til endringer på møtene og Handlingsprogrammet ble sendt på høring til NGICG-HPB. Et endelig utkast ble deretter vedtatt av NGICG. Redaksjonskomitéen oversendte planutkastet til Helsedirektoratet/Kunnskapssenteret i mai 2013, for foreløpig faglig gjennomgang samt revisjon av layout og referanseoppsett. Etter tilbakemelding fra Helsedirektoratet ferdigstilte redaksjonsgruppen forsommeren 2013 utkast til revidert handlingsprogram. I samarbeid med redaksjonsgruppen ferdigstilte Helsedirektoratet sommeren 2013 handlingsprogrammet Oppdatering av retningslinjene Utviklingen av ny behandling på kreftområdet er rask. Det kan være behov for å endre retningslinjene fordi behandling er utdatert eller at det er behov en prosess med vurdering av ny, ofte kostbar kreftbehandling. Via NGICG har NGICG-CR fått i oppdrag fra Helsedirektoratet å påse at handlingsprogrammet oppdateres ca én gang per år. NGICG-CR har bestemt at arbeidet ledes av i en redaksjonskomité på fire personer som oppnevnes av Helsedirektoratet. Redaksjonskomitéen organiserer oppdateringsarbeidet med forankring i fagmiljøet og i samarbeid med Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. Forslag til endringer legges frem for NGICG-CR før oversending til Helsedirektoratet Versjonshistorikk Versjonsnummer Dato for publisering 104

107 1 IS IS IS

108 20 V e d legg 20.1 Vedlegg til kapittel 8 - Tykktarmskreft uten metastaser Figurer Tatt fra tidligere kapittel i samt (93). Lymfeknutelokalisasjon N1-N3 for colon 106

109 Disseksjon av lymfeknuter D1 disseksjon D3 disseksjon 107

110 Tumor lokalisasjon - Type reseksjon: Cancer i cøkum/ascendens: Høyresidig hemicolectomi. 108

111 Cancer i høyre flexur: Utvidet høyresidig hemicolectomi 109

112 Cancer i transversum: Transversum-reseksjon inkl. begge flexurer inkludert hele eller deler av hø.colon. 110

113 Cancer i venstre flexur: Subtotal colectomi (evt spare cøkum-ascendens, og sigmoid, obs sirkulasjon) Sentralt på a. colica media (inntil mes. sup)! Sentralt på a. colica sinistra, men bevare a. mesenterica. inf. med sigm. art. 111

114 Cancer i descendens: Venstresidig hemicolectomi 112

115 Cancer i sigmoideum: Sigmoideum-reseksjon (Evt venstresidig hemicolectomi hvis dårlig sirkulasjon i colon descendens) Distal sigmoidcancer/rectosigmoidcancer: D3 + rektum ned mot omslagsfold 113

116 20.2 Vedlegg til kapittel 12 - Behandling av resektable og potensielt resektable levermetastaser Kommentarer til Adjuvant kjemoterapi ved primært resektable metastaser Det foreligger en adjuvant kjemoterapistudie hvor pasienter som var blitt operert med R0-reseksjon ble randomisert mellom 6 mnd 5-FU basert kjemoterapi eller ingen behandling (347). Det var en signifikant økt 5-års sykdomsfri overlevelse (34% vs. 27%, p=0.028). I denne studien ble utelukkende pasienter i god allmenntilstand inkludert (ECOG 0-1), og 69% hadde bare én metastase. Total 5-års overlevelse var ikke signifikant forskjellig i behandlingsarmen og kontrollarmen (henholdsvis 51% og 42%, p=0,13). I tillegg er det gjort en samleanalyse av Portier-studien med 173 pasienter (347) og en annen studie med 5-FU behandling vs. kontroll med 67 pasienter (348). Denne analysen viser også en signifikant økt 5-års sykdomsfri overlevelse (37% vs. 28%, p=0,026), men ingen signifikant 5-års totaloverlevelse. En større retrospektiv studie på 792 indikerer nytte av adjuvant 5FU basert kjemoterapi (349). Kommentarer til Perioperativ kjemoterapi ved primært resektable levermetastaser I en EORTC-studie (350) ble 364 pasienter under 75 år med opp til fire resektable levermetastaser fra kolorektalkreft randomisert til leverkirurgi med eller uten pre- og postoperativ kjemoterapi (seks kurer FOLFOX før og seks etter kirurgi). Pasienter som tidligere hadde fått adjuvant oxaliplatin ble ikke inkludert. I denne studien hadde 52 % av pasientene kun én metastase og 99% var ECOG 0-1. Primært endepunkt var 3-års sykdomsfri overlevelse. Like mange pasienter fikk utført leverreseksjon i begge studiearmer. Kjemoterapien økte 3-års sykdomsfri overlevelse fra 28 % til 35% i totalmaterialet (p=0,06) og fra 28% til 36% blant de 303 pasientene som faktisk gjennomgikk leverreseksjon (p=0,03). Denne siste gruppen er mest relevant for sammenlikning med studier som kun gir postoperativ kjemoterapi etter en vellykket leverreseksjon. Om forskjellen i sykdomsfri overlevelse vil vedvare og resultere i økt langtidsoverlevelse, er ennå ikke avklart. EORTC-studien viser at pasientene som fikk kjemoterapi hadde signifikant flere postoperative komplikasjoner, uten at den postoperative dødeligheten økte. Halvparten av pasientene gjennomførte hele den planlagte kjemoterapien i henhold til studieprotokoll. Kommentarer til 12.5 Kjemoterapi ved potensielt resektable metastaser Hensikten er å konvertere primært ikke-resektable levermetastaser til resektable metastaser etter god respons på kjemoterapi. I en situasjon hvor det er mulighet for senere kirurgi ved god respons, bør det velges et kjemoterapiregime med høyest mulig responsrate. FOLFIRI-regimet har en signifikant høyere responsrate enn 114

117 nordisk FLIRI (49 % vs. 35%)(evidensgrad A) (357). FLOX har aldri vært direkte sammenlignet med FOLFOX, men en studie viste ingen forskjell mellom FOLFOX og FOLFIRI med tanke på responsrate (383). Tillegg av cetuximab til FOLFIRI hos pasienter med villtype KRAS øker responsraten med 16 %, men ikke ved KRASmutasjon (evidensgrad A) (399). Tillegg av bevacizumab til et irinotecanregime ser også ut til å øke responsraten hos pasienter med villtype KRAS (497). Det er ikke sett økt responsrate ved å legge til antistoff ved KRAS-mutasjoner. Bevacizumab ga ingen økt responsrate sammen med FOLFOX/XELOX (392) Vedlegg til kapittel 13 - Behandling av ikke-kurable levermetastaser Kjemoterapiregimer Kurnavn 5 fu Kalsiumfolinat Oksaliplatin Irinotecan Syklus Nordisk Flv 500mg/m2 100mg eller 2 uker (367;498) dag mg/m2 dag 1-2 FLOX (382) Som over Som over 85 mg/m 2 2 uker dag 1 FLIRI (357;381) Som over Som over 180 mg/m 2 2 uker FOLFOX4 (372;379;383;384) 400 mg/m 2 bolus dag mg/m 2 over 22 timer dag 1-2 FOLFIRI (380) 400 mg/m 2 XELOX (384) Irinotecan mono (405) dag mg/m 2 dag 1 på 46 timer Kapecitabin 1000 mg/m 2 x2 dag mg/m 2 dag mg/m 2 dag 1 85 mg/m 2 dag mg/m 2 dag 1 dag mg/m 2 dag mg/m 2 dag 1 Irinotecan mono 180 mg/m 2 dag 1 2 uker 2 uker 3 uker 3 uker 2 uker 115

118 Kapecitabin monoterapi: 1250 mg/m2 dag 1-14, deretter 7 dagers opphold. Bevacizumab: 5mg/kg dag 1 hver 2. uke eller 7.5 mg dag 1 hver 3. uke Cetuximab: Initialdose 400 mg/mg2. Påfølgende ukentlige dose 250mg/m2. Panitumumab: 6 mg/kg dag 1 hver 14 dag Kommentarer til 13.2 Palliativ kjemoterapi Bakgrunn Medikamentell behandling av ikke-operabel sykdom er i utgangspunktet å betrakte som palliativ behandling, med gevinster som forlenget levetid, symptomlindring og bedre/forlenget opprettholdelse av livskvalitet. I et større nordisk arbeid fikk 61 % av pasientene palliativ kjemoterapi, mens resten kun fikk symptomrettet lindrende behandling (365). Enkelte pasienter kan etter god respons på kjemoterapi bli operable og etter operasjon oppnå 5-års overlevelse på % (391). Pasienter med metastaser som oppnår svært god effekt av kjemoterapi, bør vurderes fortløpende med hensyn på mulighet for kurativ metastase kirurgi. Førstelinjes behandling 5-fluorouracil modulert med kalsiumfolinat (Flv) var lenge standard 1. linjes behandling ved metastaserende kolorektalkreft, men er nå ofte reservert eldre pasienter (forslagsvis >75år) og pasienter som ikke vil tolerere en mer toksisk kombinasjonsbehandling. Uten kjemoterapi er gjennomsnittlig levetid ca 4-6 mnd. slik at FLv forlenger levetiden med ca. 6 mnd (367). Det sees sjelden alvorlige bivirkninger ved bruk av nordisk FLv (393). De mest plagsomme er rennende øyne og nese hos noen, kvalme hos enkelte, tørr hud i hender og føtter ved lengre tids bruk, samt hudpigmentering. Peroral kapecitabin (Xeloda) anses som likeverdig i effekt med 5-FU/folinat. Bivirkningene med palmoplantart erytem kan være plagsomme og vanskelig å behandle. Å doseredusere i tide er erfaringsvis det eneste som hjelper. Peroral UFT/folinat kan vurderes. Dette medikamentet har omtrent samme effekt, men litt andre bivirkninger enn kapecitabin, blant annet gir det mindre palmoplantart erytem. 5-FU/kalsiumfolinat kombinert med oksaliplatin eller irinotecan er for tiden å betrakte som førstelinjes behandlingsalternativ hos de fleste pasienter yngre enn 75 år. Pasienter opptil 75 år ser ut til å ha samme nytte av kombinasjonsbehandling (365). Spreke pasienter >75 år kan også vurderes for kombinasjonsbehandlingen. Kombinasjonsregimene gir lengre levetid og nær doblet responsrate sammenlignet med 5-FU/kalsiumfolinat alene (379;380). I Norge brukes ofte en kombinasjon av nordisk Flv med oksaliplatin (FLOX) eller irinotecan (FLIRI) (357;381;382). Internasjonalt brukes ofte infusjonsregimene FOLFOX og FOLFIRI der 5-FU gis som kontinuerlig infusjon i 48 timer (383) sammen med infusjon av oksaliplatin eller 116

119 irinotecan over ca. 1 time. 5-FU-komponenten kan også erstattes av peroral kapecitabin i kombinasjonen med oksaliplatin, regimet kalles da XELOX. XELOX er likestilt med FOLFOX (389). En nordisk fase III-studie som sammenliknet FLIRI og FOLFIRI, viste ingen forskjell i tid til progresjon eller overlevelse (357). XELOX og FLOX er ikke sammenlignet direkte mot hverandre, men antas å ha likeverdig effekt. Kombinasjonsregimer av kapecitabin og irinotecan (XELIRI) har vist seg å ha økt risiko for toksisitet og brukes lite i Norge og internasjonalt. Effektmessig vurderes 5-FU i kombinasjon med henholdsvis irinotecan og oksaliplatin å være likeverdige med median tid til progresjon 7-8 måneder og median overlevelse måneder. Ca. 80 % av pasientene får en tilbakegang (55 %) eller stabilisering (24%) av sykdommen. FOLFOX og FOLFIRI er sammenlignet direkte med hverandre med like god effekt på sykdommen (383). Valg av FLIRI eller FLOX/XELOX må tas av behandlende lege i samråd med pasienten, bl.a. ut fra bivirkningsprofilen til de ulike regimene. Irinotecan kan ha betydelige, men reversible bivirkninger i form av diaré, benmargspåvirkning og hårtap. Oksaliplatin gir på den annen side en kumulativ perifer nevrotoksisitet som vanligvis gjør behandling utover 6 mnd. vanskelig. Nevropatien er som oftest reversibel. En del pasienter kan ha betydelige plager mer enn 1 år etter avsluttet behandling. Laryngopharyngeal dysestesi er en ubehagelig infusjonsrelatert bivirkning. En rekke pasienter utvikler en allergisk reaksjon mot oksaliplatin, vanligvis etter 8-10 kurer eller ved reintroduksjon. Bevacizumab (Avastin) er et monoklonalt antistoff rettet mot VEGF ( vascular endothelial growth factor ), som er involvert i dannelsen av nye blodårer (angiogenese). Bevacizumab gitt i førstelinje sammen med et kombinasjonsregime 5FU/irinotecan (IFL) hos pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) ga økt median overlevelse på 4,7 måneder sammenlignet med IFL alene (389). Det er flere studier som viser at bevacizumab gir en tilleggseffekt til andre kjemoterapiregimer, som 5FU/folinat alene (390) og til FOLFIRI (388). Som førstelinjes behandling i kombinasjon med FOLFOX/XELOX har bevacizumab gitt en tilleggseffekt på progresjonsfri overlevelse på 1,4 mnd. (392). I to store fase IV-studier (391;393) med til sammen ca 4000 pasienter reproduseres median overlevelse på vel 20 mnd. tilsvarende Hurwitz studie fra 2004, også toksisiteten er den samme. I disse to fase IV-studiene er ulike regimer benyttet, ca 50% er kombinasjonsregimer med oksaliplatin. I studiene har protokollene spesifisert at bevacizumab skal gis til progresjon. Dette ble ikke gjort tilfredsstillende i FOLFOX studien (392), og mange mener det er derfor denne studien ikke gav større gevinst av bevacizumab. Der er studier som tyder på nytten av videre bruk av bevacizumab videre i 2.-linje etter progress på 1.-linje ( postprogression therapy ), men nytten er ikke dokumentert og spesifikke studier foregår (497). Nytten av bevacizumab er uavhengig av KRASstatus (497). De vanligste bivirkninger ved bevacizumab-behandling er hypertensjon og proteinuri. Mer alvorlige bivirkninger er økt forekomst av arterielle og venøse tromboembolier samt perforasjon i GI-tractus (1-2% for hver). Det er også risiko for forsinket sårtilheling. Hos pasienter som tidligere har hatt arterielle tromboemboliske episoder, hypertensjon som har vært vanskelig å regulere medikamentelt og inflammatorisk tarmsykdom, bør en være tilbakeholden med å gi medikamentet. Stor forsiktighet skal utvises ved hjernemetastaser og ved antikoagulasjonsbehandling. Medikamentet bør være seponert 6 uker før elektiv kirurgi og 1 uke før mindre inngrep som for eksempel innleggelse av veneport og biopsitaking. Behandling med bevacizumab bør ikke startes før 4 uker etter et større kirurgisk inngrep. Pasientene 117

120 må grundig informeres om disse bivirkningene før evt. start av behandling.e kt EGFR hemmere er antistoff som bindes til EGFR-reseptoren. To preparater er på markedet: cetuximab (Erbitux ) og panitumumab (Vectibix ). KRAS-mutasjoner oppstår tidlig i tumorutviklingen og finnes i primærtumor hos vel 40% av pasientene. En mutasjon av KRAS vil føre til at proteinet er konstitutivt aktivert. Prospektive studier som viser effekt av EGFR-hemmere i kombinasjon med kjemoterapi, ble utført før man hadde kunnskap om at KRAS-muterte svulster ikke har nytte av EGFR-hemmere. Da dette ble erkjent, ble det gjort subgruppe-analyser av de tidligere studiene for å anslå overlevelse for de respektive KRAS-gruppene. Det er nå etablert at resultatet av KRAS-analyse av tumorvev er avgjørende for hvilke pasienter som skal tilbys behandling med EGFR-hemmer. Behandling med EGFRhemmere har ikke effekt hos pasienter som har KRAS-mutasjoner i tumor (1; ). 1-linjes behandling med cetuximab hos KRAS villtype pasienter gav 20 % økning i responsraten og 1,2 mnd økt sykdomsfri overlevelse, men ingen signifikant økning i totaloverlevelse (399). Andrelinjes behandling Av pasienter som har gjennomgått førstelinjes behandling og senere opplever progresjon av sykdommen, vil 60-65% starte andrelinjes behandling. Andrelinjes behandling gir en stabilisering av sykdommen hos 60 % av pasientene, median tid til progresjon 4-5 måneder og median overlevelse 10 måneder (405). Det er hovedsakelig dårlig allmenntilstand som er årsak til at pasientene ikke starter andrelinjes behandling. Denne gruppen har en meget kort forventet levetid, median 1,7 måneder. Effekten av bevacizumab i 2. linje er liten, med økt median overlevelse på 2,1 mnd (406). Bruk av cetuximab som 2-linjes behandling gav ingen økning i totaloverlevelse (408). Tredjelinjes behandling Av pasienter som starter førstelinjes behandling vil % være aktuelle for 3./4.linjes behandling etter progresjon på 5-FU, irinotecan og oksaliplatinholdige regimer. Det er allmenntilstanden som er den viktigste faktoren for om pasienten er aktuell for videre medikamentell behandling. Pasienter aktuell for behandling, men som ikke behandles, har en forventet levetid på ca 4-5 mnd. (499). De som ikke er aktuell for behandling ut fra allmenntilstand, har en dårligere prognose. Før man kjente til KRAS, viste Bond-studien (398) en overlevelsesgevinst på 1,7 mnd. av cetuximab i kombinasjon med irinotecan sammenlignet med cetuximab monoterapi som tredje- eller senerelinjes behandling. Data er noe vanskelig å tolke pga cross-over. En annen studie (497) viser at cetuximab monoterapi sammenlignet med ingen behandling har en overlevelsesgevinst på ca 1,5 mnd. Subgruppeanalyse av pasienter med KRAS-villtype viste en median overlevelse på mnd. for pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med cetuximab og irinotecan i 3.linje (397;398). I tillegg til disse randomiserte studiene er det publisert en rekke ikke-randomiserte studier med tilsvarende resultater som EGFR-hemmer armen i de randomiserte studiene ( ). Ut fra de prospektive studiene uten KRAS-subgruppe-analyse, er det sannsynliggjort at cetuximab i kombinasjon med irinotecan gir en 118

121 overlevelsesgevinst på ca. 4-5 mnd sammenlignet med ingen behandling hos pasienter som har hatt progresjon på 5-FU, oksaliplatin- og irinotecanbehandling. Det er ikke publisert studier der panitumumab er gitt i kombinasjon med kjemoterapi. Monoterapi med EGFR-antistoff I oktober 2008 ble det publisert en studie som viste at cetuximab monoterapi gitt til pasienter med KRAS-villtype gav 4,7 mnd. signifikant overlevelsesgevinst sammenlignet med ingen behandling (409). Panitumumab monoterapi gitt til KRAS villtype ga signifikant gevinst i progresjonsfri overlevelse på 5 uker, Hazard ratio = 0,45 (1). Det er umulig å vurdere total overlevelse i denne studien pga. en crossover-design. Når man differensierer for KRAS-villtype, synes effekten av monoterapi med EGFR-hemmere å være av klinisk betydning og kan være et alternativ til de pasientene som av ulike grunner ikke tåler kjemoterapi. Bivirkninger Gjentatte studier viser at bivirkningsprofilen er akseptabel, og et par livskvalitetsstudier viser at cetuximab endog kan bedre livskvaliteten for en periode. Den vanligste bivirkningen er akne-liknende hudreaksjoner. Kommer man tidlig i gang med systemisk antibiotikabehandling (tetracycliner) i relativt små doser, blir dette sjelden et stort problem. Profyaktisk antibiotikabehandling ser ut til å være gunstig (410). Neglerotsbetennelse er sjelden og ses først og fremst hos de som har fått behandling lenge. Den er vanskelig å behandle uten å seponere cetuximab. Alvorlige allergiske reaksjoner, sannsynligvis fordi cetuximab er et kimært mushumant antistoff, er rapporterte men sjeldne (1-4%) og forebygges med steroider og antihistaminen. Panitumumab er et rent humant antistoff og har derfor mindre risiko for alvorlige allergiske reaksjonene. Alvorlig hypomagnesemi kan forekomme ved bruk av EGFR- antistoffer, og s-mg må derfor monitoreres under behandlingen 20.4 Vedlegg til kapittel 14 Resektable ekstrahepatiske metastaser fra tykkog endetarmskreft Peritoneal karsinomatose indeks (PCI) Peritoneal karsinomatose kan variere fra nærmest mikroskopisk til store mengder mucinøst, interperitonealt tumorvev. Etter Sugarbaker (434) inndeles buken i 9 regioner og tynntarmen opp i 4. I hvert av de 13 områdene anføres lesjonsstørrelser i en tallskala fra 0 til 3. Det regnes ut en Peritoneal Carcinomatosis Index (PCI) som er summen av lesjonsstørrelsene fra alle områder (0-39). 119

122 Regioner og score til bruk ved utregning av Peritoneal Carcinomatosis Index. Cytoreduksjon etter kirurgi Klassifiseringssystem for cytoreduksjon etter kirurgi (CC score) Vedlegg til kapittel 16 Systematisk oppfølging etter kurativ behandling for kreft i tykk- og endetarm Det vitenskapelige grunnlaget for systematisk oppfølging av kurativt behandlede pasienter Det foreligger 8 randomiserte studier med til sammen 2141 pasienter som danner grunnlag for meta-analysen ( ). Studiene har imidlertid metodologiske svakheter, blant annet et lite antall pasienter, manglende styrkeberegning, manglende blinding av klinikere. Rekruttering av pasientene til de ulike studiene foregikk over en periode fra 1983 til 2001 der det skjedde betydelige endringer i diagnostikk og behandling av kolorektalkreft (innføring av adjuvant kjemoterapi for coloncancer stadium III, innføring av TME og retningslinjer for preoperativ utredning og behandling av rectumcancer, betydelig forbedret bildediagnostikk osv.). Det er store forskjeller mellom de ulike kontrollopplegg og endepunkter. Resultatene må derfor tolkes med forsiktighet (512). Hovedkonklusjonen er at samlet overlevelse i 120

123 gruppen med systematiske kontroller var noe forlenget (odds ratio [OR] for mortalitet var 0,73; 95% konfidens intervall [CI] 0,59-0,91) (evidensgrad A). Imidlertid var det ikke mulig å definere hvilke faktorer førte til økt overlevelse. Antall oppdagede residiv og metastaser var lik i begge grupper. Det foreligger ingen informasjon om tid til påvist residiv var kortere i gruppen med kontroller eller om det ble funnet flere lesjoner med kurativ potensial. Kontrollopplegg med bildediagnostikk av leveren var assosiert med en forlenget overlevelse (OR for mortalitet 0,64, 95 % CI 0,49-0,89). Monitorering ved hjelp av tumormarkøren CEA var ikke assosiert med bedre overlevelse. Det pågår for tiden inklusjon i tre store internasjonale randomiserte studier (GILDA studie (513), FACS-studie (514), COLOFOL studie (515), som skal inkludere til sammen ca pasienter. Preliminære data fra GILDA studien viste en viss økt dødelighet i gruppen med intensiv oppfølging (513). Evaluering av de norske retningslinjer Det foreligger to studier som evaluerer de norske retningslinjene med hensyn til nytte, gjennomføring og kostnad av oppfølging på bakgrunn av en stor uselektert populasjon (516;517). Av alle pasienter som ble fulgt opp, ble det påvist asymptomatiske residiv og metastaser med mulighet for kurativ behandling hos 9 %, de fleste med levermetastaser. Hvis man regner med symptomgivende residiv og metastaser, ble det påvist hos 16 %. Av alle pasienter med indikasjon for oppfølging, fullførte 2/3 alle kontroller. Samlet kostnad for å oppdage et asymptomatisk tilbakefall var ca kroner. CEA Nytten av CEA er omdiskutert. Bruk av CEA kan bidra til å oppdage asymptomatiske residiv og metastaser, men det er ikke påvist at bruk av CEA øker overlevelsen. I den norske studien var de fleste asymptomatiske tilbakefall, som var funnet på grunn av stigende CEA, ikke tilgjengelige for kurativ behandling (517). Sensitivitet og spesifisitet varierte betydelig med valgt cut-off verdi. Tolkningen av CEA-prøver kan av og til være vanskelig, spesielt ved mindre endringer innenfor eller så vidt over referanseområdet. I den norske studien hadde en tredobling av CEA i forhold til postoperativ verdi samme diagnostisk treffsikkerhet som den absolutte CEA-verdien. I en nylig publisert meta-analyse er det funnet en sensitivitet på 64 % og spesifisitet på 91% ved en cut-off verdi på 2.2 nmol/l. Man konkluderte med at CEA kan brukes til oppfølging dersom man tar hensyn til endringer over tid, og i kombinasjon med bildediagnostikk (518) (evidensgrad C). Det bør tas en CEA-prøve hos pasienter med preoperativt forhøyet CEA ca. 4 uker etter operasjon. Hos pasienter med kurativ reseksjon (R0) bør CEA ha normalisert seg. Dersom ikke, bør man vurdere om det foreligger restsykdom eller om det foreligger en annen forklaring (røyking, kronisk obstruktiv lungesykdom, øvre GI-cancer, brystkreft, lungekreft, medullært thyreoidea-karsinom). CEA bør tas uavhengig av om den var preoperativt forhøyet eller ikke da den også kan stige ved residiv/metastaser selv om den ikke var forhøyet ved primærdiagnose (519). Levermetastaser Ved moderne kontrastforsterket UL ( Contrast enhanced ultrasound, CEUS) øker sensitiviteten til mellom % og spesifisiteten på %. I tillegg til de små metastasene og de metastasene som er isoekkoiske ved den primære gråskalaundersøkelse, vil levermetastaser behandlet med kjemoterapi oppdages lettere. Sensitiviteten ved kontrastforsterket CT varierer mellom %, og ved 121

124 kontrastforsterket MR mellom %. Begge disse metodene er meget egnet til å påvise metastaser, men sensitiviteten faller betydelig for de små metastasene <1cm (520) (evidensgrad D). Bruk av CT med kontrast for lunge- og levermetastaser vil imidlertid medføre en akkumulert effektiv stråledose på 130 msv, tilsvarende en økt tilleggsrisiko for stråleindusert kreft på ca. 1 % over hele oppfølgingsperioden (Kilde: Kompetansesenter for diagnostisk fysikk, Oslo Universitetssykehus, Ullevål). Ved redusert nyrefunksjon (GFR <60 ml/min) og allergi mot jodholdig røntgenkontrast vil CT ikke være egnet for oppfølgingsundersøkelser. På bakgrunn av dette anbefales CEUS som den primære undersøkelsesmetoden for levermetastaser der denne metoden er etablert i klinisk praksis. Kontrastforsterket CT anvendes som et alternativ der CEUS ikke har kommet i bruk. Lungemetastaser Konvensjonell røntgen-thorax har en sensitivitet på 33 % og spesifisitet på 97% for deteksjon av lungemetastaser (521). CT-thorax har en betydelig høyere sensitivitet. Siden spesifisiteten er lav, kan man forvente å finne små ukarakteristiske noduli hos % (522). Imidlertid vil disse lesjonene være avklart i forbindelse med den preoperative utredningen, og må for øvrig avklares med oppfølgende CT-kontroller. CT-thorax lavdose i kontrollopplegget vil være dosebesparende, og deteksjonen er like god for metastaser som konvensjonell fulldose CT-thorax (523;524) (evidensgrad C). Når det gjelder colondiagnostikk, ansees CT-kolografi som likeverdig med endoskopi for forandringer >10 mm størrelse (64;525) (evidensgrad C). Legekontroll etter kurativ strålebehandling for endetarmskreft Den adjuvante behandlingen ved endetarmskreft omfatter i dag både strålebehandling og kjemoterapi. Det er kjent at seneffekter etter strålebehandling kan debutere fra flere måneder til år etter at behandlingen er gitt og at symptomene ofte er progredierende. Langtidseffektene av nyere former for kjemoterapi er ennå ikke kjent. Strålebehandling for endetarmskreft gir økt risiko for symptomer i form av kronisk diaré, fekal inkontinens og urge inkontinens (300;301;526) (evidensgrad D). Det er også beskrevet økt forekomst av urininkontinens etter stråleterapi (527). Hos pasienter med uttalte symptomer fra tarm og/eller blære, kan dette medføre redusert livskvalitet og sosial isolasjon (300;316) (evidensgrad D). Hos fertile kvinner må en forvente infertilitet og menopause, samt økt risiko for vaginal stenose, redusert vaginal lubrikasjon og dyspareuni (528;529). Menn har økt risiko for erektil dysfunksjon og permanent testikkeldysfunskjon med infertilitet og redusert hormonproduksjon ( ). Sjeldne komplikasjoner etter stråleterapi for endetarmskreft er intestinal obstruksjon/ ileus, fistler, sacrumfrakturer og sekundær cancer ( ). Formål med kontrollen: kvalitetssikring av behandlingen, samt veiledning og eventuelle tiltak mot behandlingsrelaterte symptomer Skjema for pasientoppfølging av tykktarmskreft Oppfølgings skjema Navn: Personnr. 122

125 Diagnose: Diagnose tidspunkt: TNM: Operert sted/dato: Metode: Histologi: Andre sykdommer Start: Slutt: Regime: Adjuvant Kjemoterapi: Konkomitant Kjemoterapi: Preoperativ stråleterapi: Mnd. postop. CEA CT-lever/ abd. UL-lever m.kontr. Lavdose-CT- Lunger Colonus. Dato Lege Vedlegg til kapittel 17 - Patologi ptnm-klassifikasjon 7. utgave (537) pt Coloncancer: ptx Tumor, ingen informasjon. 123

126 pt0 ptis pt1 pt2 pt3 pt4a pt4b Tumor ikke påvist. Carcinoma in situ tilsvarer grov dysplasi i Norge (defineres som intraepitelial tumor med eller uten infiltrasjon i lamina propria). Tumor vokser inn i submucosa. Tumor vokser inn i muscularis propria. Tumor vokser inn subserosa eller ikke-peritonealisert pericolisk vev. Tumor perforerer viscerale peritoneum Tumor vokser direkte inn i andre organer eller strukturer pn pnx pn0 pn1a pn1b pn1c pn2a pn2b Regionale lymfeknuter: Ingen informasjon. Metastaser ikke påvist. Metastase til 1 regional lymfeknute. Metastaser til 2-3 regionale lymfeknuter Tumorknute(r) (satelitt(er)) i subserosa eller i ikkeperitonealisert pericolisk bløtvev uten regionale lymfeknutemetastaser. Metastaser til 4-6 regionale lymfeknuter. Metastaser til 7 regionale lymfeknuter. Isolerte tumorknuter i mesocolon uten sikker lymfeknuteopprinnelse(ujevne eller infiltrative ytre begrensninger) kan representere diskontinuerlig spredning, venøs invasjon med ekstavaskulær spredning (V1/2) eller en totalt reorganisert lymfeknute (N1/2). I T1 eller T2 lesjoner defineres disse som N1c. Dersom man er sikker på at det er en lymfeknute klassifiseres den som dette og antall lymfeknuter beregnes ut fra dette Stadieinndeling Stadium 0 Tis N0 M0 - Stadium I T1, T2 N0 M0 Dukes A Stadium T3 N0 M0 Dukes B IIA T4 N0 M0 - IIB Stadium T1, T2 N1 M0 Dukes C IIIA T3, T4 N1 M0-124

127 IIIB IIIC Stadium IV T uansett T uansett N2 M0 - N uansett M Dukes klassifisering A: Tumor uten gjennomvekst av muscularis propria, ingen lymfeknutemetastaser B: Tumor med gjennomvekst av muscularis propria, ingen lymfeknutemetastaser C: Tumor med lymfeknutemetastaser Histologisk gradering og typing Differensieringsgrad Definisjon Direkteplasserte cancere. I) Høyt differensiert >95 % er kjertelstrukturer II) Middels høyt % er differensiert III) Lite differensiert IV) Udifferensiert kjertelstrukturer 5-50 % er kjertelstrukturer <5 % er kjertelstrukturer Mucinøst adenokarsinom Signetringcellecarcinom Medullært karsinom med MSI-H Mal coloncancer Veiledning diagnose: Preparatets art og hoveddiagnose med histologisk type, for eksempel: Tykktarmsresektat med ulcererende og strikturerende tumor. Middels høyt differensiert adenokarsinom, TNM/stadie Andre funn: Veiledning Tumors største diameter: Angi i mm Tumors lokalisasjon: Sigmoideum, venstre fleksur etc. Histologisk grad (I-IV): Angi grad, vedlegg 4 Dypeste infiltrasjon: I submucosa, muscularis propria, perikolisk fett, til serosaoverflaten, i tilstøtende strukturer Minste avstand fra tumor til Angi i mm reseksjonsflate ved T4 tumor: 125

128 Endereseksjonsrender: Frie/ikke frie Antall lymfeknuter undersøkt: Antall Antall lymfeknuter med Antall tumorvev: Tumorinfiltrasjon i ekstramurale Påvist/ikke påvist vener: ptnm-klassifikasjon: Vedlegg 1 UICC stadieinndeling: Vedlegg 2 Annen patologi: Adenomer, divertikler etc. GEWF-løsning ved søk etter lymfeknuter Absolutt alkohol (C 2 H 5 OH) 625 ml 3125 ml ml Konsentrert fomaldehyd 100 ml 500 ml 3400 ml Destillert vann 212 ml 1062 ml 1600 ml Konsentrert eddiksyre (CH 3 COOH) 63 ml 313 ml 1000 ml Total mengde 1000 ml 5000 ml ml Mal rectumcancer Veiledning diagnose: Preparatets art og hoveddiagnose med histologisk type, for eksempel: Rektosigmoidalt resektat med ulcerovegeterende tumor i rectum Middels høyt differensiert adenokarsinom Funn: Veiledning Tumors største diameter: mm Tumors lokalisasjon: Distalt for/proksimalt for/på begge sider av peritoneums omslagsfold Histologisk grad (I-IV): Angi grad, pkt 12.3 Dypeste infiltrasjon: I submucosa, muscularis propria, perirektalt fett, til serosaoverflaten, i tilstøtende strukturer. Minste avstand fra tumor til mm sirkumferent reseksjonsflate: Mesorektum: Dette gjøres makroskopisk (komplett, nesten komplett og inkomplett). Se vedlegg 7 Endereseksjonsrender: Frie/ikke frie Antall lymfeknuter undersøkt: Antall Antall lymfeknuter med Antall, antall med ekstranodal vekst tumorvev: Angis 126

129 Tumorinfiltrasjon i Påvist/ikke påvist ekstramurale vener: ptnm-klassifikasjon: Vedlegg 1 UICC stadieinndeling: Vedlegg 2 Dukes stadium: Vedlegg 3 (kan med fordel erstattes med UICCs stadieinndeling) Annen patologi: Adenomer, divertikler etc. Vurdering av mesorektum (538) Komplett Nesten komplett Inkomplett Mesorectum Defekter Coning CRM Mesorektum Defekter Coning CRM Mesorektum Defekter Coning CRM Intakt, glatt Ikke dypere enn 5 mm Ingen Glatt og jevn Moderat bulk, irregulær Ingen synlig muscularis propria Moderat Irregulær Lite bulk Inn til muscularis propria Ja Irregulær Tumor Regresjonsgrad (TRG) TRG 1 Ikke påvist carcinomceller eller mindre kun mindre foci av carcinomceller i <5 % av tumorområdet. Mucinsjøer kan sees, men mangler carcionomceller TRG 2 Kombinasjon av carcinomceller og fibrose der carcinomcellene utgjør 5-50% av tumorområdet TRG 3 Carcinomcellene utgjør >50 % av tumorområdet. Noe fibrose kan sees, men kan være vanskelig å skjelne fra desmoplastisk respons Haggitt- og Sm-klassifikasjon T1 Haggitt 1 i polypphodet 127

130 T1 Haggitt 2 i polypphalsen T1 Haggitt 3 i polyppstilken T1 Haggitt 4 i Sm 1 øvre 1/3 av submucosa polyppbasis T1 Haggitt 4 Sm 2 midtre 1/3 av submucosa T1 Haggitt 4 Sm 3 nedre del av submucosa Mal for polypper med infiltrerende karsinom Veiledning diagnose: Preparatets art og hoveddiagnose med histologisk type, for eksempel: Tubulovilløst (tubulært/villøst) stilket/flatt adenom med høygradig dysplasi med adenokarsinom i stilken. Andre funn: Tumors lokalisasjon: Karsinomets histologiske grad: Dypeste infiltrasjon: Haggitts nivå: 1-4 (se pkt. 2) Sm-nivå: 1-3 (se pkt. 3) Minste avstand til reseksjonsrand: Antall lymfeknuter: Antall lymfeknuter med tumorvev: Tumorinfiltrasjon i lymfeeller blodkar: ptnm-klassifikasjon: Veiledning: sigmoideum, venstre fleksur etc Vedlegg 4 I hodet, hals, stilk, basis og i forhold til submucosa (øvre/midtre/nedre tredjedel) Fri/ikke fri for polypper. Antall mm til siden og i dypet for TEM-preparat (transanal endoskopisk mikrokirurgi). Antall Antall, antall med perinodal vekst angis også. Påvist/ikke påvist pt Vedlegg til kapittel 19 - Metode og prosess bak utarbeidelsen av retningslinjene Krefthandlingsprogrammene - prosesser, metode og samarbeid mellom faggruppene, HDir og Kunnskapssenteret 128

131 Helse og omsorgsdepartementet ga i 2005 HDir, Regionale helseforetak og Kunnskapssenteret i oppdrag å utarbeide nasjonale handlingsprogrammer for bedre kreftomsorg i Norge. Bakgrunnen for oppdraget var målet om at alle kreftpasienter i Norge skal få likeverdig behandling av høy kvalitet. Handlingsprogrammene vil sørge for utarbeidelse: retningslinjer som setter nasjonal standard for kreftomsorgen systemer for tidlig vurdering av ny diagnostikk og behandling innen kreftomsorgen helseøkonomiske analyser for tiltak som kan generere høye kostnader i helsetjenesten Dette forutsetter at RHf ene, faggruppene, Helsedirektoratet og Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten samarbeider om å utforme retningslinjer og følge opp de nasjonale handlingsprogrammer på kreftområdet som skissert i Nasjonal helseplan (539). Helsedirektoratet HDir har et koordinerende ansvar for oppfølgning av kreftstrategien. Herunder er ansvar for etablering av nasjonale handlingsprogrammer på kreftområdet. HDir har derfor både et koordinerende ansvar og et endelig ansvar for godkjenning av handlingsprogrammene. RHF ene Har ansvar for å oppnevne faggrupper (komiteer) som kan bistå i det konkrete arbeidet med handlingsprogrammene. Har ansvar for å implementere de offisielle nasjonale retningslinjer på kreftområdet. Faggruppene Faggruppene oppnevnes av sine respektive RHFèr for å utarbeide og oppdatere nasjonale retningslinjer for kreftomsorgen. Faggruppene har også ansvar for å monitorere om behandlingen gis i henhold til gjeldene anbefalinger, og om behandlingen har de tilsiktede effekter. Kunnskapssenteret og Helsebiblioteket Har ansvar for å støtte HDir og faggruppene med god kunnskapshåndtering i prosessen. Helsebiblioteket vil publisere handlingsprogrammene Prosess og metode Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er på det nivå HDir og andre internasjonale organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger. Helsedirektoratets metodebok for nasjonale retningslinjer, ligger også til grunn for arbeid med handlingsprogrammene på kreftområdet (540). Dette notatet beskriver prosessen for utarbeidelse og oppdatering av 129

132 handlingsprogrammer på kreftområdet. Samarbeidet mellom faggruppene og Kunnskapssenteret skal bidra til best mulig prosesser for håndtering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene. Prosessen kan kort skisseres som følger: 1. Onkologiske faggrupper identifiserer hvilke områder og problemstillinger retningslinjene skal omfatte, slik at Kunnskapssenteret kan søke etter retningslinjer, systematiske oversikter og eventuelt annen litteratur som grunnlag for retningslinjearbeidet. 2. Gruppene vurderer om det er problemstillinger der det er behov for kunnskapsoversikter og helseøkonomiske utredninger, og melder fra om dette til Hdir. Dette er særlig viktig for ny og kostbar behandling. 3. Hdir prioriterer de innkomne problemstillinger og sender bestilling til Kunnskapssenteret. 4. Kunnskapssenteret og faggruppene samarbeider om kunnskapsoppsummeringer for problemstillinger identifisert i punkt Faggruppene skriver utkast til retningslinjer. Kunnskapssenteret bistår med metodestøtte, vurdering av studier og gradering av evidensen. 6. Hdir godkjenner retningslinjene og sender ut til høring. 7. Retningslinjene ferdigstilles og publiseres på Helsebiblioteket.no 8. Ved forslag til oppdatering av retningslinjene kontakter faggruppen Helsedirektoratet. 130

133 Prosessen i detalj: De innledende prosessene Fagmiljø avklarer hva handlingsprogrammene bør omfatte innen diagnostikk, forebygging, primærbehandling og behandling av avansert sykdom. Innenfor hvert av disse områdene må faggruppen vurdere hvilke områder det er behov for støtte fra Kunnskapssenteret. Kriteriene for å vurdere problemstillinger: Uklarhet eller uenighet om hva som bør anbefales for en gitt problemstilling. Anbefalingene får betydelig ressursmessige konsekvenser Det er behov for å vurdere etiske, juridiske eller organisatoriske konsekvenser ved anbefalingene Søk etter internasjonale systematiske oversikter og retningslinjer Kunnskapssenteret vil identifisere og formidle kunnskapsbaserte internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter til faggruppene. o Søk etter retningslinjer: Guidelines international network: NICE, UK: SIGN, Scotland: AHRQ, US: Cancer care Ontario: o Søk etter systematiske oversikter: CRD-databasene: Cochrane Library: Clinical evidence: Gjennom disse søkene vil vi identifiserte relevante retningslinjer og systematiske oversikter som faggruppene kan bruke i retningslinjearbeidet. En kunnskapsbasert retningslinje baserer seg på en standard som er utviklet gjennom Agree (541) samarbeidet og som er detaljert beskrevet i Helsedirektoratet sin metodebok for utarbeidelse av nasjonale retningslinjer (540). Tilsvarende baserer en systematisk oversikt seg på felles internasjonale prinsipper (INAHTA checklist, Cochrane handbook). Begge har utgangspunkt i felles internasjonale prinsipper for kunnskapsbaserte prosesser: systematikk ved søk etter studier klare kriterier for utvelgelse av studier klare kriterier for vurdering av kvalitet og sammenstilling av studiene Det er nødvendig å vurdere om de identifiserte retningslinjene og systematiske oversiktene bygger på en tilfredsstillende metode. Agree instrumentet, og Kunnskapssenterets håndbok med sjekkliste for systematiske oversikter i vedlegg 1 benyttes for å sjekke dette. For enkelte spørsmål vil det ikke finnes tilstrekkelig oppdaterte kunnskapsbaserte 131

134 retningslinjer eller systematiske oversikter. Kunnskapssenteret kan da bistå faggruppene med å lage en kunnskapsoversikt. Dette er en ressurskrevende prosess, og faggruppene må fremme behov for nye kunnskapsoversikter til HDir. Hdir vil så prioritere hvilke spørsmål som skal utredes og sende bestilling til Kunnskapssenteret. For noen spørsmål vil det være aktuelt med en kost-nytte vurdering. Det er et ønske at faggruppene skal bistå til å identifisere ny og kostbar behandling slik at det tidlig kan foreligge en samlet vurdering av effekt og kost-nytte. Hvis slike vurderinger ikke finnes kan Kunnskapssenteret bistå faggruppene med å lage helseøkonomiske vurderinger. Dette er en ressurskrevende prosess, og faggruppene må fremme behov for helseøkonomiske vurderinger til HDir. HDir vil prioritere og sende bestilling til Kunnskapssenteret. Vurdering av dokumentasjonen og forutsetninger for å kunne gi en anbefaling: Dokumentasjonsgrunnlaget for anbefalingene vil variere. Noen anbefalinger vil være basert på metaanalyser som viser effekt på klinisk viktige utfallsmål (f. eks. overlevelse), andre anbefalinger vil være basert på enkeltstudier med effekt på surrogate utfallsmål (f. eks. sykdomsfri overlevelse, symptomkontroll eller livskvalitet). Noen studier vil ha flere effektmål som eventuelt kan vurderes samlet. Vurdering av effekt og sikkerhet er vesentlig, men ikke tilstrekkelig for å kunne gi en konkret anbefaling. Effekten skal også sees i sammenheng med tilgjengelige resurser og det er derfor nødvendig å gjøre helseøkonomiske analyser hvis det er usikkerhet om nytten står i forhold til kostnadene. Ved gjennomgang av litteraturen bør det gjøres rede for følgende: Gir dokumentasjonen grunnlag for konklusjoner om nytten av tiltaket? o Hva er grunnlaget for konklusjonene (nivå på dokumentasjonen og referanser) o Hva er dokumenterte effekter og komplikasjoner (overlevelse, funksjon, symptomlindring, livskvalitet, komplikasjoner, bivirkninger) o Hvor lang er oppfølgningstiden? o Hvilke studier pågår som vil kunne endre anbefalingene? Hvor mye bedre er effekten sammenlignet med eksisterende behandling målt med relevante effektmål? Er resultatene fra studiene direkte overførbare mht pasientpopulasjon (stadium) og andre forutsetninger (som f.eks kompetanse) slik at det sannsynlig at tilsvarende resultater vil kunne oppnås i en klinisk praksis? Er det nødvendig å avklare ressursmessige konsekvenser (for særlig kostnadskrevende behandling) Forutsetter tiltaket spesialkompetanse? Har tiltaket nødvendig godkjenning fra ansvarlige myndigheter for de pasientene anbefalingen omfatter? o Legemiddelmyndighetene o CE-godkjenning o Ikke relevant o Godkjenningen omfatter pasienter i annet stadium av sykdommen o Det er ikke søkt godkjenning for tiltaket 132

135 Vurdering av disse punktene vil kunne gi følgende konklusjoner 1. Dokumenterte helseeffekter støtter at dette er et tiltak som bør innføres nasjonalt. 2. Tiltaket er ressurskrevende og det er behov for en vurdering av økonomiske og/eller ressursmessige konsekvenser ved å ta dette i bruk. 3. Dokumentasjon gir ikke et tilstrekkelig grunnlag for å innføre tiltaket rutinemessig, eller tiltaket har ikke nødvendig godkjenning. Behandlingen kan innføres gitt at pasienter monitoreres og behandlingsutfall registreres? 4. Man bør sette i gang utprøvende behandling mens man venter på resultat av studier. 5. Dokumentasjonen tilsier at det ikke er grunnlag for å innføre behandlingen på nåværende tidspunkt. Utforming av anbefalingene Det er viktig at anbefalingene har en klar og tydelig ordbruk, og at det er enkelt å koble anbefalingene til dokumentasjonen den bygger på. Jo klarere en anbefaling er jo enklere er det for andre å følge den. Derfor er det viktig å understreke hva (hvilken diagnostikk eller behandling) som skal gjøres for hvem (hvilke pasienter i hvilket stadium). Det at anbefalingene er klare og tydelige må ikke forveksles med styrken på dokumentasjonen. Dette er to forskjellige ting. Dersom det ikke er grunnlag for å gi en klar og tydelig anbefaling er det bedre å beskrive dette enn å bruke vage omskrivninger: Eks. Det er fortsatt riktig å si at indolent NHL i utbredt stadium ikke kan kureres med dagens behandling. Levetiden påvirkes ikke av om behandlingen starter tidlig eller sent, eller av behandlingsintensitet. Observasjon («watch and wait») bør derfor velges når pasienten ikke er behandlingstrengende. Internasjonalt er det ingen klar enighet om hvordan denne gruppen av pasienter skal behandles når de blir behandlingstrengende. Det er viktig å komme frem til bedre behandlingsmetoder, og vi anbefaler derfor at pasienter med disse lymfomentitetene inkluderes i pågående kliniske studier. 133

136 Gradering av kunnskapsgrunnlaget Det finnes mange systemer for å gradere dokumentasjonen i en retningslinje. Graderingen skal synliggjøre hvor godt dokumentert grunnlaget for anbefalingene er. I handlingsprogrammene skal det knyttes en bokstavverdi [A, B, C, D] til hver anbefaling som sier noe om hvilket dokumentasjonsgrunnlag anbefalingen er basert på. Bokstavverdien settes i parentes [A] etter den enkelte anbefalingen. Studietype Kunnskap som bygger på systematiske oversikter og meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier. Kunnskap som bygger på minst en randomisert kontrollert studie Kunnskap som bygger på minst en godt utformet kontrollert studie uten randomisering Kunnskap som bygger på minst en annen godt utformet kvasi-eksperimentell studie uten randomisering Kunnskap som bygger på godt utformede ikke eksperimentelle beskrivende studier, som sammenlignende studier, korrelasjonsstudier og case studier Kunnskap som bygger på rapporter eller oppfatninger fra eksperter, komiteer og/eller klinisk ekspertise hos respekterte autoriteter Gradering i tekst A B C D Dette systemet for gradering legger kun vekt på type studier som er gjennomført, og ikke hvilke helseeffekter som er grunnlag for anbefalingen. Oppdatering av retningslinjene Handlingsprogrammene vil måtte oppdateres for å ta inn ny kunnskap. Prosessen for oppdatering er at faggruppene melder fra til Helsedirektoratet om behov for å endre handlingsprogrammet. For oppdatering av handlingsprogrammene er det hensiktsmessig å etablere en mindre gruppe med representanter fra faggruppene og Kunnskapssenteret. Fagrepresentantene i gruppen vil ha et ansvar for å gi innspill om behov for å oppdatere handlingsprogrammene, f.eks dersom det er aktuelt å gi anbefaling om ny diagnostikk eller behandling. Kunnskapssenteret vil bistå med dette arbeidet, og skal minst ha et møte med faggruppen der dokumentasjonen vurderes. Det bør komme tydelig frem i retningslinjen hvor ofte den skal oppdateres. Dato for eventuelle oppdateringer og de faktiske endringer må synliggjøres i det reviderte handlingsprogrammet. Faggruppene må redegjøre for dokumentasjonen som ligger til grunn og hvilke konsekvenser den foreslåtte endringen vil få for den problemstillingen som ønskes oppdatert. 134

137 21 R e f e ranser 1. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y, Hendlisz A, Neyns B, et al. Openlabel phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(13): MacDermid E, Hooton G, MacDonald M, McKay G, Grose D, Mohammed N, et al. Improving patient survival with the colorectal cancer multi-disciplinary team. Colorectal Dis 2009;11(3): Ferlay J, Bray F, Pisani P, Rosenberg R. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence. Mortality and Prevalence Worldwide. Lyon: IARC Press; CancerBase No. 5, version Larsen IK, red. Cancer in Norway 2010: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; Tilgjengelig fra: cial_issue_clustering_of_cancer_web.pdf. 5. Bray F, Wibe A, Dørum LMR, Møller B. Tykktarms- og endetarmskreft i Norge epidemiologi. Tidsskr Nor Lægeforen 2007;127(20): Cancer in Norway 2005: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; Tilgjengelig fra: Norway-2005/. 7. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: a global perspective. Washington DC: World Cancer Research Fund; American Institute for Cancer Research; Tilgjengelig fra: 8. Parkin DM, Olsen AH, Sasieni P. The potential for prevention of colorectal cancer in the UK. Eur J Cancer Prev 2009;18(3): Hoff G, Grotmol T, Skovlund E, Bretthauer M. Risk of colorectal cancer seven years after flexible sigmoidoscopy screening: randomised controlled trial. BMJ 2009;338:b Cancer in Norway 2007: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; Tilgjengelig fra: Norway-2007/. 11. Trano G, Wasmuth HH, Sjursen W, Hofsli E, Vatten LJ. Awareness of heredity in 135

138 colorectal cancer patients is insufficient among clinicians: a Norwegian populationbased study. Colorectal Dis 2009;11(5): Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Bernstein I, Bertario L, Blanco I, et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer). J Med Genet 2007;44(6): Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Aretz S, Bernstein I, Bertario L, et al. Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 2008;57(5): Møller B, Aagnes B. Predictions of cancer incidence by Health Region I: Cancer in Norway Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; Norsk gruppe for arvelig kreft - NGAK [nettside]. [oppdatert 6 Nov 2009; lest 7 Dec 2009]. Tilgjengelig fra: Hampel H, Frankel WL, Martin E, Arnold M, Khanduja K, Kuebler P, et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med 2005;352(18): Vasen HF, Stormorken A, Menko FH, Nagengast FM, Kleibeuker JH, Griffioen G, et al. MSH2 mutation carriers are at higher risk of cancer than MLH1 mutation carriers: a study of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families. J Clin Oncol 2001;19(20): Hendriks YM, Wagner A, Morreau H, Menko F, Stormorken A, Quehenberger F, et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer due to MSH6 mutations: impact on counseling and surveillance. Gastroenterology 2004;127(1): De Jong AE, Morreau H, Van Puijenbroek M, Eilers PH, Wijnen J, Nagengast FM, et al. The role of mismatch repair gene defects in the development of adenomas in patients with HNPCC. Gastroenterology 2004;126(1): Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, Aktan-Collan K, Aaltonen LA, Peltomaki P, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2000;118(5): Grindedal EM, Blanco I, Stormorken A, Maehle L, Clark N, Gonzalez S, et al. High risk of endometrial cancer in colorectal cancer kindred is pathognomonic for MMRmutation carriers. Fam Cancer 2009;8(2): Møller P, Stormorken A, Apold J. Arvelig tarmkreft. Tidsskr Nor Lægeforen 2006;126(15): Grindedal EM, Renkonen-Sinisalo LD, Vasen H, Evans G, Sala P, Blanco I, et al. Survival in women with MMR mutations and ovarian cancer; A multicentre study in Lynch Syndrome kindreds. J Med Genet 2010;47(2): Bulow S. Results of national registration of familial adenomatous polyposis. Gut 136

139 2003;52(5): Kreftregisteret [nettside]. Oslo: Kreftregisteret [oppdatert 3 Nov 2009; lest 7 Dec 2009]. Tilgjengelig fra: Aretz S, Uhlhaas S, Caspari R, Mangold E, Pagenstecher C, Propping P, et al. Frequency and parental origin of de novo APC mutations in familial adenomatous polyposis. Eur J Hum Genet 2004;12(1): Nielsen M, Hes FJ, Nagengast FM, Weiss MM, Mathus-Vliegen EM, Morreau H, et al. Germline mutations in APC and MUTYH are responsible for the majority of families with attenuated familial adenomatous polyposis. Clin Genet 2007;71(5): Al Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, Fleming N, Livingston AL, Williams GT, et al. Inherited variants of MYH associated with somatic G:C-->T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 2002;30(2): Balaguer F, Castellvi-Bel S, Castells A, Andreu M, Munoz J, Gisbert JP, et al. Identification of MYH mutation carriers in colorectal cancer: a multicenter, casecontrol, population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5(3): Beggs AD, Latchford AR, Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Aretz S, et al. Peutz- Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut 2010;59(7): Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116(6): Umar A, Boland CR, Terdiman JP, Syngal S, de la CA, Ruschoff J, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96(4): de la Chapelle A. Genetic predisposition to colorectal cancer. Nat Rev Cancer 2004;4(10): Carethers JM, Chauhan DP, Fink D, Nebel S, Bresalier RS, Howell SB, et al. Mismatch repair proficiency and in vitro response to 5-fluorouracil. Gastroenterology 1999;117(1): Jacob S, Aguado M, Fallik D, Praz F. The role of the DNA mismatch repair system in the cytotoxicity of the topoisomerase inhibitors camptothecin and etoposide to human colorectal cancer cells. Cancer Res 2001;61(17): Aziz O, Athanasiou T, Fazio VW, Nicholls RJ, Darzi AW, Church J, et al. Metaanalysis of observational studies of ileorectal versus ileal pouch-anal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Br J Surg 2006;93(4): Colorectal Adenoma/carcinoma Prevention Programme CAPP [nettside]. [oppdatert 2009; lest 15 Dec 2009]. Tilgjengelig fra: 137

140 38. Bonis PAL, Ahnen DJ, Axell L. Familial adenomatous polyposis and MYH associated polyposis: Screening and management of patients and families UpToDate. [oppdatert 4 Feb 2011; lest Jun 2011]. Tilgjengelig fra: Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Aretz S, Bernstein I, Bertario L, et al. Recommendations to improve identification of hereditary and familial colorectal cancer in Europe. Fam Cancer 2010;9(2): Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m. (bioteknologiloven). LOV Tilgjengelig fra: Rubio CA, Stemme S, Jaramillo E, Lindblom A. Hyperplastic polyposis coli syndrome and colorectal carcinoma. Endoscopy 2006;38(3): Hoff G, Foerster A, Vatn MH, Sauar J, Larsen S. Epidemiology of polyps in the rectum and colon. Recovery and evaluation of unresected polyps 2 years after detection. Scand J Gastroenterol 1986;21(7): Hofstad B, Vatn MH, Andersen SN, Huitfeldt HS, Rognum T, Larsen S, et al. Growth of colorectal polyps: redetection and evaluation of unresected polyps for a period of three years. Gut 1996;39(3): Loeve F, Boer R, Zauber AG, Van Ballegooijen M, Van Oortmarssen GJ, Winawer SJ, et al. National Polyp Study data: evidence for regression of adenomas. Int J Cancer 2004;111(4): Vatn MH, Stalsberg H. The prevalence of polyps of the large intestine in Oslo: an autopsy study. Cancer 1982;49(4): Baxter NN, Goldwasser MA, Paszat LF, Saskin R, Urbach DR, Rabeneck L. Association of colonoscopy and death from colorectal cancer. Ann Intern Med 2009;150(1): Eide TJ. Risk of colorectal cancer in adenoma-bearing individuals within a defined population. Int J Cancer 1986;38(2): Atkin WS, Morson BC, Cuzick J. Long-term risk of colorectal cancer after excision of rectosigmoid adenomas. N Engl J Med 1992;326(10): Lieberman D, Moravec M, Holub J, Michaels L, Eisen G. Polyp size and advanced histology in patients undergoing colonoscopy screening: implications for CT colonography. Gastroenterology 2008;135(4): Makinen MJ. Colorectal serrated adenocarcinoma. Histopathology 2007;50(1): Hamilton, S. R., Aaltonen, L. A. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; World Health Organization classification of tumours 2. Tilgjengelig fra: 138

141 gen/bb2/index.php 52. Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001;48(4): Bernstein CN, Blanchard JF, Kliewer E, Wajda A. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease: a population-based study. Cancer 2001;91(4): Jess T, Loftus EV, Jr., Velayos FS, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Smyrk TC, et al. Risk of intestinal cancer in inflammatory bowel disease: a population-based study from olmsted county, Minnesota. Gastroenterology 2006;130(4): Lakatos L, Mester G, Erdelyi Z, David G, Pandur T, Balogh M, et al. Risk factors for ulcerative colitis-associated colorectal cancer in a Hungarian cohort of patients with ulcerative colitis: results of a population-based study. Inflamm Bowel Dis 2006;12(3): Palli D, Trallori G, Bagnoli S, Saieva C, Tarantino O, Ceroti M, et al. Hodgkin's disease risk is increased in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2000;119(3): Winther KV, Jess T, Langholz E, Munkholm P, Binder V. Long-term risk of cancer in ulcerative colitis: a population-based cohort study from Copenhagen County. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2(12): Friedman S, Rubin PH, Bodian C, Goldstein E, Harpaz N, Present DH. Screening and surveillance colonoscopy in chronic Crohn's colitis. Gastroenterology 2001;120(4): Marion JF, Waye JD, Present DH, Israel Y, Bodian C, Harpaz N, et al. Chromoendoscopy-targeted biopsies are superior to standard colonoscopic surveillance for detecting dysplasia in inflammatory bowel disease patients: a prospective endoscopic trial. Am J Gastroenterol 2008;103(9): Rutter MD, Saunders BP, Schofield G, Forbes A, Price AB, Talbot IC. Pancolonic indigo carmine dye spraying for the detection of dysplasia in ulcerative colitis. Gut 2004;53(2): Graser A, Stieber P, Nagel D, Schafer C, Horst D, Becker CR, et al. Comparison of CT colonography, colonoscopy, sigmoidoscopy and faecal occult blood tests for the detection of advanced adenoma in an average risk population. Gut 2009;58(2): Mulhall BP, Veerappan GR, Jackson JL. Meta-analysis: computed tomographic colonography. Ann Intern Med 2005;142(8): Pickhardt PJ, Choi JR, Hwang I, Butler JA, Puckett ML, Hildebrandt HA, et al. Computed tomographic virtual colonoscopy to screen for colorectal neoplasia in asymptomatic adults. N Engl J Med 2003;349(23): Halligan S, Taylor SA. CT colonography: results and limitations. Eur J Radiol 2007;61(3):

142 65. Ringstad G, Holmquist H, Brabrand K, Aaløkken TM, Hauge T. CT-kolografi for påvisning av kreft og polypper i tykktarm. Tidsskr Nor Lægeforen 2006;126(11): Valentin J. Managing patient dose in multi-detector computed tomography(mdct). ICRP Publication 102. Ann ICRP 2007;37(1):1-79, iii. 67. Brenner DJ, Georgsson MA. Mass screening with CT colonography: should the radiation exposure be of concern? Gastroenterology 2005;129(1): Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography--an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med 2007;357(22): Harewood GC, Wiersema MJ, Melton LJ, III. A prospective, controlled assessment of factors influencing acceptance of screening colonoscopy. Am J Gastroenterol 2002;97(12): Svensson MH, Svensson E, Lasson A, Hellstrom M. Patient acceptance of CT colonography and conventional colonoscopy: prospective comparative study in patients with or suspected of having colorectal disease. Radiology 2002;222(2): Johnson KT, Carston MJ, Wentz RJ, Manduca A, Anderson SM, Johnson CD. Development of a cathartic-free colorectal cancer screening test using virtual colonoscopy: a feasibility study. AJR Am J Roentgenol 2007;188(1):W29-W Tan KY, Seow-Choen F, Ng C, Eu KW, Tang CL, Heah SM. Which colorectal cancers are missed by double contrast barium enema? Tech Coloproctol 2004;8(3): Ferrucci JT. Double-contrast barium enema: use in practice and implications for CT colonography. AJR Am J Roentgenol 2006;187(1): Gondal G, Grotmol T, Hofstad B, Bretthauer M, Eide TJ, Hoff G. Biopsy of colorectal polyps is not adequate for grading of neoplasia. Endoscopy 2005;37(12): Fenoglio-Preiser CM, Noffsinger AE, Stemmermann GN, Lantz PE, Isaacson PG, red. Gastrointestinal pathology: an atlas and text. Philadelphia: Lippincott-Raven. s. 961; Dominitz JA, Eisen GM, Baron TH, Goldstein JL, Hirota WK, Jacobson BC, et al. Complications of colonoscopy. Gastrointest Endosc 2003;57(4): Netzer P, Forster C, Biral R, Ruchti C, Neuweiler J, Stauffer E, et al. Risk factor assessment of endoscopically removed malignant colorectal polyps. Gut 1998;43(5): Seitz U, Bohnacker S, Seewald S, Thonke F, Brand B, Braiutigam T, et al. Is endoscopic polypectomy an adequate therapy for malignant colorectal adenomas? Presentation of 114 patients and review of the literature. Dis Colon Rectum 2004;47(11):

143 79. Haggitt RC, Glotzbach RE, Soffer EE, Wruble LD. Prognostic factors in colorectal carcinomas arising in adenomas: implications for lesions removed by endoscopic polypectomy. Gastroenterology 1985;89(2): Gschwantler M, Kriwanek S, Langner E, Goritzer B, Schrutka-Kolbl C, Brownstone E, et al. High-grade dysplasia and invasive carcinoma in colorectal adenomas: a multivariate analysis of the impact of adenoma and patient characteristics. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14(2): Hassan C, Zullo A, Winn S, Eramo A, Tomao S, Rossini FP, et al. The colorectal malignant polyp: scoping a dilemma. Dig Liver Dis 2007;39(1): Muto T, Sawada T, Sugihara K. Treatment of carcinoma in adenomas. World J Surg 1991;15(1): Baatrup G, Endreseth BH, Isaksen V, Kjellmo A, Tveit KM, Nesbakken A. Preoperative staging and treatment options in T1 rectal adenocarcinoma. Acta Oncol 2009;48(3): Thomas T, Abrams KA, Robinson RJ, Mayberry JF. Meta-analysis: cancer risk of low-grade dysplasia in chronic ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2007;25(6): Nguyen GC, Frick KD, Dassopoulos T. Medical decision analysis for the management of unifocal, flat, low-grade dysplasia in ulcerative colitis. Gastrointest Endosc 2009;69(7): Bloom S, Webster GD. Oxford handbook of gastroenterology and hepatology. Oxford: Oxford University Press; Majumdar SR, Fletcher RH, Evans AT. How does colorectal cancer present? Symptoms, duration, and clues to location. Am J Gastroenterol 1999;94(10): Steinberg SM, Barkin JS, Kaplan RS, Stablein DM. Prognostic indicators of colon tumors. The Gastrointestinal Tumor Study Group experience. Cancer 1986;57(9): Edna TH, Karlsen V, Jullumstro E, Lydersen S. Prevalence of anaemia at diagnosis of colorectal cancer: assessment of associated risk factors. Hepatogastroenterology 2012;59(115): Ford AC, Veldhuyzen van Zanten SJ, Rodgers CC, Talley NJ, Vakil NB, Moayyedi P. Diagnostic utility of alarm features for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Gut 2008;57(11): Bjerregaard NC, Tottrup A, Sorensen HT, Laurberg S. Diagnostic value of selfreported symptoms in Danish outpatients referred with symptoms consistent with colorectal cancer. Colorectal Dis 2007;9(5): Hamilton W, Lancashire R, Sharp D, Peters TJ, Cheng K, Marshall T. The risk of colorectal cancer with symptoms at different ages and between the sexes: a case- 141

144 control study. BMC Med 2009;7: Nesbakken A, Gaard M. Kirurgisk behandling av tykktarmskreft (Surgical treatment of colon cancer). Tidsskr Nor Lægeforen 2007;127(22): Classen M, Tytgat GNJ, Lightdale CJ, red. Gastroenterological endoscopy. Stuttgart; New York: Thieme; Dybdahl JH, Daae LN, Larsen S, Myren J. Occult faecal blood loss determined by a 51Cr method and chemical tests in patients referred for colonoscopy. Scand J Gastroenterol 1984;19(2): Ahlquist DA, Wieand HS, Moertel CG, McGill DB, Loprinzi CL, O'Connell MJ, et al. Accuracy of fecal occult blood screening for colorectal neoplasia. A prospective study using Hemoccult and HemoQuant tests. JAMA 1993;269(10): Locker GY, Hamilton S, Harris J, Jessup JM, Kemeny N, Macdonald JS, et al. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol 2006;24(33): Prioriteringsveileder: gastroenterologisk kirurgi. Oslo: Helsedirektoratet; Tilgjengelig fra: Smith NJ, Bees N, Barbachano Y, Norman AR, Swift RI, Brown G. Preoperative computed tomography staging of nonmetastatic colon cancer predicts outcome: implications for clinical trials. Br J Cancer 2007;96(7): Burling D. CT colonography standards. Clin Radiol 2010;65(6): Mauchley DC, Lynge DC, Langdale LA, Stelzner MG, Mock CN, Billingsley KG. Clinical utility and cost-effectiveness of routine preoperative computed tomography scanning in patients with colon cancer. Am J Surg 2005;189(5): Yee J. CT colonography: techniques and applications. Radiol Clin North Am 2009;47(1): McSweeney SE, O'Donoghue PM, Jhaveri K. Current and emerging techniques in gastrointestinal imaging. J Postgrad Med 2010;56(2): Sieg A, Friedrich K, Sieg U. Is PillCam COLON capsule endoscopy ready for colorectal cancer screening? A prospective feasibility study in a community gastroenterology practice. Am J Gastroenterol 2009;104(4): Recommendations for cross-sectional imaging in Cancer Management: Computed Tomography-CT, Magnetic Resonance Imaging-MRI, Positron Emission Tomography-PET-CT. London: The Royal College of Radiologists; Tilgjengelig fra: Burton S, Brown G, Bees N, Norman A, Biedrzycki O, Arnaout A, et al. Accuracy of 142

145 CT prediction of poor prognostic features in colonic cancer. Br J Radiol 2008;81(961): Dighe S, Swift I, Brown G. CT staging of colon cancer. Clin Radiol 2008;63(12): Hansell DM, Armstrong P, Lynch DA, McAdams HP. Imaging of the diseases of the chest. 4 utg. Philadelphia: Elsevier Mosby; Kapittel 13, s McIntosh J, Sylvester PA, Virjee J, Callaway M, Thomas MG. Pulmonary staging in colorectal cancer--is computerised tomography the answer? Ann R Coll Surg Engl 2005;87(5): Dietrich CF, Kratzer W, Strobe D, Danse E, Fessl R, Bunk A, et al. Assessment of metastatic liver disease in patients with primary extrahepatic tumors by contrastenhanced sonography versus CT and MRI. World J Gastroenterol 2006;12(11): Quaia E, D'Onofrio M, Palumbo A, Rossi S, Bruni S, Cova M. Comparison of contrast-enhanced ultrasonography versus baseline ultrasound and contrastenhanced computed tomography in metastatic disease of the liver: diagnostic performance and confidence. Eur Radiol 2006;16(7): Larsen LP, Rosenkilde M, Christensen H, Bang N, Bolvig L, Christiansen T, et al. Can contrast-enhanced ultrasonography replace multidetector-computed tomography in the detection of liver metastases from colorectal cancer? Eur J Radiol 2009;69(2): van Etten B, van der SJ, Kruyt R, Oudkerk M, van der HB, Wiggers T. Ferumoxideenhanced magnetic resonance imaging techniques in pre-operative assessment for colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol 2002;28(6): Bipat S, van Leeuwen MS, Comans EF, Pijl ME, Bossuyt PM, Zwinderman AH, et al. Colorectal liver metastases: CT, MR imaging, and PET for diagnosis--metaanalysis. Radiology 2005;237(1): Frankel TL, Gian RK, Jarnagin WR. Preoperative imaging for hepatic resection of colorectal cancer metastasis. J Gastrointest Oncol 2012;3(1): Gore RM. Lower gastrointestinal tract tumours: diagnosis and staging strategies. Cancer Imaging 2005;5(1): McDermott S, Skehan SJ. Whole body imaging in the abdominal cancer patient: pitfalls of PET-CT. Abdom Imaging 2010;35(1): Furukawa H, Ikuma H, Seki A, Yokoe K, Yuen S, Aramaki T, et al. Positron emission tomography scanning is not superior to whole body multidetector helical computed tomography in the preoperative staging of colorectal cancer. Gut 2006;55(7): Pakzad F, Bomanji JB, Gacinovic S, Ell PJ. Pet and pet-ct of colorectal and anal carcinoma. I: Schulthess GKv, red. Molecular anatomic imaging: PET-CT and 143

146 SPECT-CT integrated modality imaging. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; s Fletcher JW, Djulbegovic B, Soares HP, Siegel BA, Lowe VJ, Lyman GH, et al. Recommendations on the use of 18F-FDG PET in oncology. J Nucl Med 2008;49(3): Rappeport ED, Loft A. Liver metastases from colorectal cancer: imaging with superparamagnetic iron oxide (SPIO)-enhanced MR imaging, computed tomography and positron emission tomography. Abdom Imaging 2007;32(5): Brown G, Daniels I, Norman A. MERCURY. MRI predicts surgical resection margin status in patients with rectal cancer: results from the MERCURY Study Group. I: The Radiological Society of North America 90th Scientific Assembly and Annual Meeting. SPIE; s Lahaye MJ, Engelen SM, Nelemans PJ, Beets GL, van de Velde CJ, van Engelshoven JM, et al. Imaging for predicting the risk factors--the circumferential resection margin and nodal disease--of local recurrence in rectal cancer: a metaanalysis. Semin Ultrasound CT MR 2005;26(4): Beets-Tan RG. MRI in rectal cancer: the T stage and circumferential resection margin. Colorectal Dis 2003;5(5): Blomqvist L, Machado M, Rubio C, Gabrielsson N, Granqvist S, Goldman S, et al. Rectal tumour staging: MR imaging using pelvic phased-array and endorectal coils vs endoscopic ultrasonography. Eur Radiol 2000;10(4): Gagliardi G, Bayar S, Smith R, Salem RR. Preoperative staging of rectal cancer using magnetic resonance imaging with external phase-arrayed coils. Arch Surg 2002;137(4): Laghi A, Ferri M, Catalano C, Baeli I, Iannaccone R, Iafrate F, et al. Local staging of rectal cancer with MRI using a phased array body coil. Abdom Imaging 2002;27(4): Kauer WK, Prantl L, Dittler HJ, Siewert JR. The value of endosonographic rectal carcinoma staging in routine diagnostics: a 10-year analysis. Surg Endosc 2004;18(7): Suppiah A, Hunter IA, Cowley J, Garimella V, Cast J, Hartley JE, et al. Magnetic resonance imaging accuracy in assessing tumour down-staging following chemoradiation in rectal cancer. Colorectal Dis 2009;11(3): Taylor FG, Swift RI, Blomqvist L, Brown G. A systematic approach to the interpretation of preoperative staging MRI for rectal cancer. AJR Am J Roentgenol 2008;191(6): Diagnostic accuracy of preoperative magnetic resonance imaging in predicting curative resection of rectal cancer: prospective observational study. BMJ 2006;333(7572):

147 132. Extramural depth of tumor invasion at thin-section MR in patients with rectal cancer: results of the MERCURY study. Radiology 2007;243(1): Bipat S, Glas AS, Slors FJ, Zwinderman AH, Bossuyt PM, Stoker J. Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaging--a meta-analysis. Radiology 2004;232(3): Brown G, Richards CJ, Bourne MW, Newcombe RG, Radcliffe AG, Dallimore NS, et al. Morphologic predictors of lymph node status in rectal cancer with use of highspatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison. Radiology 2003;227(2): Kim JH, Beets GL, Kim MJ, Kessels AG, Beets-Tan RG. High-resolution MR imaging for nodal staging in rectal cancer: are there any criteria in addition to the size? Eur J Radiol 2004;52(1): Koh DM, Brown G, Temple L, Raja A, Toomey P, Bett N, et al. Rectal cancer: mesorectal lymph nodes at MR imaging with USPIO versus histopathologic findings--initial observations. Radiology 2004;231(1): Lahaye MJ, Engelen SM, Kessels AG, de Bruine AP, von Meyenfeldt MF, van Engelshoven JM, et al. USPIO-enhanced MR imaging for nodal staging in patients with primary rectal cancer: predictive criteria. Radiology 2008;246(3): Akasu T, Kondo H, Moriya Y, Sugihara K, Gotoda T, Fujita S, et al. Endorectal ultrasonography and treatment of early stage rectal cancer. World J Surg 2000;24(9): Starck M, Bohe M, Simanaitis M, Valentin L. Rectal endosonography can distinguish benign rectal lesions from invasive early rectal cancers. Colorectal Dis 2003;5(3): Fearon KC, Ljungqvist O, Von Meyenfeldt M, Revhaug A, Dejong CH, Lassen K, et al. Enhanced recovery after surgery: a consensus review of clinical care for patients undergoing colonic resection. Clin Nutr 2005;24(3): Lassen K, Soop M, Nygren J, Cox PB, Hendry PO, Spies C, et al. Consensus review of optimal perioperative care in colorectal surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Group recommendations. Arch Surg 2009;144(10): Gustafsson UO, Scott MJ, Schwenk W, Demartines N, Roulin D, Francis N, et al. Guidelines for perioperative care in elective colonic surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS((R))) Society recommendations. World J Surg 2013;37(2): Nygren J, Thacker J, Carli F, Fearon KC, Norderval S, Lobo DN, et al. Guidelines for perioperative care in elective rectal/pelvic surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS(R)) Society recommendations. Clin Nutr 2012;31(6): Lassen K, Hannemann P, Ljungqvist O, Fearon K, Dejong CH, von Meyenfeldt MF, et al. Patterns in current perioperative practice: survey of colorectal surgeons in five northern European countries. BMJ 2005;330(7505):

148 145. Maessen J, Dejong CH, Hausel J, Nygren J, Lassen K, Andersen J, et al. A protocol is not enough to implement an enhanced recovery programme for colorectal resection. Br J Surg 2007;94(2): Güenaga KF, Matos D, Wille-Jørgensen P. Mechanical bowel preparation for elective colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev 2011;(9):CD Bretagnol F, Panis Y, Rullier E, Rouanet P, Berdah S, Dousset B, et al. Rectal cancer surgery with or without bowel preparation: The French GRECCAR III multicenter single-blinded randomized trial. Ann Surg 2010;252(5): Platell C, Barwood N, Makin G. Randomized clinical trial of bowel preparation with a single phosphate enema or polyethylene glycol before elective colorectal surgery. Br J Surg 2006;93(4): Brady M, Kinn S, Stuart P. Preoperative fasting for adults to prevent perioperative complications. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD Søreide E, Eriksson LI, Hirlekar G, Eriksson H, Henneberg SW, Sandin R, et al. Pre-operative fasting guidelines: an update. Acta Anaesthesiol Scand 2005;49(8): Smith I, Kranke P, Murat I, Smith A, O'Sullivan G, Soreide E, et al. Perioperative fasting in adults and children: guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2011;28(8): Soop M, Nygren J, Myrenfors P, Thorell A, Ljungqvist O. Preoperative oral carbohydrate treatment attenuates immediate postoperative insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;280(4):E576-E Hausel J, Nygren J, Lagerkranser M, Hellstrom PM, Hammarqvist F, Almstrom C, et al. A carbohydrate-rich drink reduces preoperative discomfort in elective surgery patients. Anesth Analg 2001;93(5): Walker KJ, Smith AF. Premedication for anxiety in adult day surgery. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4):CD Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, Eldor A, Nilsson PE, Moigne-Amrani A, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002;346(13): Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jorgensen P. Prolonged thromboprophylaxis with low molecular weight heparin for abdominal or pelvic surgery. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD Vandermeulen EP, Van Aken H, Vermylen J. Anticoagulants and spinal-epidural anesthesia. Anesth Analg 1994;79(6): Bergqvist D, Lindblad B, Matzsch T. Risk of combining low molecular weight heparin for thromboprophylaxis and epidural or spinal anesthesia. Semin Thromb Hemost 1993;19(Suppl 1):

149 159. Nelson RL, Glenny AM, Song F. Antimicrobial prophylaxis for colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD Bratzler DW, Houck PM. Antimicrobial prophylaxis for surgery: an advisory statement from the National Surgical Infection Prevention Project. Clin Infect Dis 2004;38(12): Song F, Glenny AM. Antimicrobial prophylaxis in colorectal surgery: a systematic review of randomized controlled trials. Br J Surg 1998;85(9): Kranke P, Eberhart LH. Possibilities and limitations in the pharmacological management of postoperative nausea and vomiting. Eur J Anaesthesiol 2011;28(11): Uchida I, Asoh T, Shirasaka C, Tsuji H. Effect of epidural analgesia on postoperative insulin resistance as evaluated by insulin clamp technique. Br J Surg 1988;75(6): Abdallah FW, Chan VW, Brull R. Transversus abdominis plane block: a systematic review. Reg Anesth Pain Med 2012;37(2): Nelson R, Edwards S, Tse B. Prophylactic nasogastric decompression after abdominal surgery. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3):CD Mahoney CB, Odom J. Maintaining intraoperative normothermia: a meta-analysis of outcomes with costs. AANA J 1999;67(2): De Witte JL, Demeyer C, Vandemaele E. Resistive-heating or forced-air warming for the prevention of redistribution hypothermia. Anesth Analg 2010;110(3): Lobo DN, Bostock KA, Neal KR, Perkins AC, Rowlands BJ, Allison SP. Effect of salt and water balance on recovery of gastrointestinal function after elective colonic resection: a randomised controlled trial. Lancet 2002;359(9320): Brandstrup B, Tonnesen H, Beier-Holgersen R, Hjortso E, Ording H, Lindorff- Larsen K, et al. Effects of intravenous fluid restriction on postoperative complications: comparison of two perioperative fluid regimens: a randomized assessor-blinded multicenter trial. Ann Surg 2003;238(5): Tambyraja AL, Sengupta F, MacGregor AB, Bartolo DC, Fearon KC. Patterns and clinical outcomes associated with routine intravenous sodium and fluid administration after colorectal resection. World J Surg 2004;28(10): Rahbari NN, Zimmermann JB, Schmidt T, Koch M, Weigand MA, Weitz J. Metaanalysis of standard, restrictive and supplemental fluid administration in colorectal surgery. Br J Surg 2009;96(4): Noblett SE, Snowden CP, Shenton BK, Horgan AF. Randomized clinical trial assessing the effect of Doppler-optimized fluid management on outcome after elective colorectal resection. Br J Surg 2006;93(9): Walsh SR, Tang T, Bass S, Gaunt ME. Doppler-guided intra-operative fluid 147

150 management during major abdominal surgery: systematic review and metaanalysis. Int J Clin Pract 2008;62(3): Senagore AJ, Emery T, Luchtefeld M, Kim D, Dujovny N, Hoedema R. Fluid management for laparoscopic colectomy: a prospective, randomized assessment of goal-directed administration of balanced salt solution or hetastarch coupled with an enhanced recovery program. Dis Colon Rectum 2009;52(12): Holte K, Foss NB, Svensen C, Lund C, Madsen JL, Kehlet H. Epidural anesthesia, hypotension, and changes in intravascular volume. Anesthesiology 2004;100(2): Karliczek A, Jesus EC, Matos D, Castro AA, Atallah AN, Wiggers T. Drainage or nondrainage in elective colorectal anastomosis: a systematic review and metaanalysis. Colorectal Dis 2006;8(4): Jesus EC, Karliczek A, Matos D, Castro AA, Atallah AN. Prophylactic anastomotic drainage for colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD Peeters KC, Tollenaar RA, Marijnen CA, Klein KE, Steup WH, Wiggers T, et al. Risk factors for anastomotic failure after total mesorectal excision of rectal cancer. Br J Surg 2005;92(2): McPhail MJ, Abu-Hilal M, Johnson CD. A meta-analysis comparing suprapubic and transurethral catheterization for bladder drainage after abdominal surgery. Br J Surg 2006;93(9): Jorgensen H, Wetterslev J, Moiniche S, Dahl JB. Epidural local anaesthetics versus opioid-based analgesic regimens on postoperative gastrointestinal paralysis, PONV and pain after abdominal surgery. Cochrane Database Syst Rev 2000;(4):CD Marret E, Remy C, Bonnet F. Meta-analysis of epidural analgesia versus parenteral opioid analgesia after colorectal surgery. Br J Surg 2007;94(6): Basse L, Madsen JL, Kehlet H. Normal gastrointestinal transit after colonic resection using epidural analgesia, enforced oral nutrition and laxative. Br J Surg 2001;88(11): Andersen J, Christensen H, Pachler JH, Hallin M, Thaysen HV, Kehlet H. Effect of the laxative magnesium oxide on gastrointestinal functional recovery in fast-track colonic resection: a double-blind, placebo-controlled randomized study. Colorectal Dis 2012;14(6): Tjandra JJ, Chan MK. Systematic review on the short-term outcome of laparoscopic resection for colon and rectosigmoid cancer. Colorectal Dis 2006;8(5): Delaney CP, Wolff BG, Viscusi ER, Senagore AJ, Fort JG, Du W, et al. Alvimopan, for postoperative ileus following bowel resection: a pooled analysis of phase III studies. Ann Surg 2007;245(3):

151 186. Block BM, Liu SS, Rowlingson AJ, Cowan AR, Cowan JA, Jr., Wu CL. Efficacy of postoperative epidural analgesia: a meta-analysis. JAMA 2003;290(18): Zutshi M, Delaney CP, Senagore AJ, Mekhail N, Lewis B, Connor JT, et al. Randomized controlled trial comparing the controlled rehabilitation with early ambulation and diet pathway versus the controlled rehabilitation with early ambulation and diet with preemptive epidural anesthesia/analgesia after laparotomy and intestinal resection. Am J Surg 2005;189(3): Basse L, Hjort JD, Billesbolle P, Werner M, Kehlet H. A clinical pathway to accelerate recovery after colonic resection. Ann Surg 2000;232(1): Cepeda MS, Carr DB, Miranda N, Diaz A, Silva C, Morales O. Comparison of morphine, ketorolac, and their combination for postoperative pain: results from a large, randomized, double-blind trial. Anesthesiology 2005;103(6): Andersen J, Hjort-Jakobsen D, Christiansen PS, Kehlet H. Readmission rates after a planned hospital stay of 2 versus 3 days in fast-track colonic surgery. Br J Surg 2007;94(7): Gorissen KJ, Benning D, Berghmans T, Snoeijs MG, Sosef MN, Hulsewe KW, et al. Risk of anastomotic leakage with non-steroidal anti-inflammatory drugs in colorectal surgery. Br J Surg 2012;99(5): Andersen HK, Lewis SJ, Thomas S. Early enteral nutrition within 24h of colorectal surgery versus later commencement of feeding for postoperative complications. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD Lewis SJ, Egger M, Sylvester PA, Thomas S. Early enteral feeding versus "nil by mouth" after gastrointestinal surgery: systematic review and meta-analysis of controlled trials. BMJ 2001;323(7316): Han-Geurts IJ, Hop WC, Kok NF, Lim A, Brouwer KJ, Jeekel J. Randomized clinical trial of the impact of early enteral feeding on postoperative ileus and recovery. Br J Surg 2007;94(5): Beattie AH, Prach AT, Baxter JP, Pennington CR. A randomised controlled trial evaluating the use of enteral nutritional supplements postoperatively in malnourished surgical patients. Gut 2000;46(6): Keele AM, Bray MJ, Emery PW, Duncan HD, Silk DB. Two phase randomised controlled clinical trial of postoperative oral dietary supplements in surgical patients. Gut 1997;40(3): Hyltander A, Bosaeus I, Svedlund J, Liedman B, Hugosson I, Wallengren O, et al. Supportive nutrition on recovery of metabolism, nutritional state, health-related quality of life, and exercise capacity after major surgery: a randomized study. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3(5): Smedley F, Bowling T, James M, Stokes E, Goodger C, O'Connor O, et al. Randomized clinical trial of the effects of preoperative and postoperative oral nutritional supplements on clinical course and cost of care. Br J Surg 149

152 2004;91(8): Kehlet H, Wilmore DW. Multimodal strategies to improve surgical outcome. Am J Surg 2002;183(6): Improving outcomes in colorectal cancers: research evidence for the manual update. London: National Institute for Clinical Excellence; Nationella riktlinjer för kolorektalcancersjukvård: medicinskt och hälsoekonomiskt faktadokument. Stockholm: Socialstyrelsen; Tilgjengelig fra: 3_ pdf NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Fort Washington, PA: National Comprehensive Cancer Network [oppdatert 2009; lest. Tilgjengelig fra: (krever registrering) 203. Otchy D, Hyman NH, Simmang C, Anthony T, Buie WD, Cataldo P, et al. Practice parameters for colon cancer. Dis Colon Rectum 2004;47(8): Hohenberger W, Reingruber B, Merkel S. Surgery for colon cancer. Scand J Surg 2003;92(1): Kim JC, Lee KH, Yu CS, Kim HC, Kim JR, Chang HM, et al. The clinicopathological significance of inferior mesenteric lymph node metastasis in colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2004;30(3): Berger AC, Sigurdson ER, LeVoyer T, Hanlon A, Mayer RJ, Macdonald JS, et al. Colon cancer survival is associated with decreasing ratio of metastatic to examined lymph nodes. J Clin Oncol 2005;23(34): Kelder W, Inberg B, Schaapveld M, Karrenbeld A, Grond J, Wiggers T, et al. Impact of the number of histologically examined lymph nodes on prognosis in colon cancer: a population-based study in the Netherlands. Dis Colon Rectum 2009;52(2): Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, Mayer RJ, Macdonald JS, Catalano PJ, et al. Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed: a secondary survey of intergroup trial INT J Clin Oncol 2003;21(15): Rosenberg R, Friederichs J, Schuster T, Gertler R, Maak M, Becker K, et al. Prognosis of patients with colorectal cancer is associated with lymph node ratio: a single-center analysis of 3,026 patients over a 25-year time period. Ann Surg 2008;248(6): Hohenberger W, Weber K, Matzel K, Papadopoulos T, Merkel S. Standardized surgery for colonic cancer: complete mesocolic excision and central ligation-- technical notes and outcome. Colorectal Dis 2009;11(4): Smith AJ, Driman DK, Spithoff K, Hunter A, McLeod RS, Simunovic M, et al. 150

153 Guideline for optimization of colorectal cancer surgery and pathology. J Surg Oncol 2010;101(5): West NP, Morris EJ, Rotimi O, Cairns A, Finan PJ, Quirke P. Pathology grading of colon cancer surgical resection and its association with survival: a retrospective observational study. Lancet Oncol 2008;9(9): West NP, Hohenberger W, Weber K, Perrakis A, Finan PJ, Quirke P. Complete mesocolic excision with central vascular ligation produces an oncologically superior specimen compared with standard surgery for carcinoma of the colon. J Clin Oncol 2010;28(2): Croner RS, Merkel S, Papadopoulos T, Schellerer V, Hohenberger W, Goehl J. Multivisceral resection for colon carcinoma. Dis Colon Rectum 2009;52(8): Hunter JA, Ryan JA, Jr., Schultz P. En bloc resection of colon cancer adherent to other organs. Am J Surg 1987;154(1): Atkin G, Chopada A, Mitchell I. Colorectal cancer metastasis: in the surgeon's hands? Int Semin Surg Oncol 2005;2(1): Guillou PJ, Quirke P, Thorpe H, Walker J, Jayne DG, Smith AM, et al. Short-term endpoints of conventional versus laparoscopic-assisted surgery in patients with colorectal cancer (MRC CLASICC trial): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005;365(9472): Hazebroek EJ. COLOR: a randomized clinical trial comparing laparoscopic and open resection for colon cancer. Surg Endosc 2002;16(6): Kuhry E, Bonjer HJ, Haglind E, Hop WC, Veldkamp R, Cuesta MA, et al. Impact of hospital case volume on short-term outcome after laparoscopic operation for colonic cancer. Surg Endosc 2005;19(5): Kuhry E, Schwenk WF, Gaupset R, Romild U, Bonjer HJ. Long-term results of laparoscopic colorectal cancer resection. Cochrane Database Syst Rev 2008;(2):CD Jestin P, Nilsson J, Heurgren M, Pahlman L, Glimelius B, Gunnarsson U. Emergency surgery for colonic cancer in a defined population. Br J Surg 2005;92(1): McArdle CS, Hole DJ. Emergency presentation of colorectal cancer is associated with poor 5-year survival. Br J Surg 2004;91(5): Phillips RK, Hittinger R, Fry JS, Fielding LP. Malignant large bowel obstruction. Br J Surg 1985;72(4): Sjo OH, Larsen S, Lunde OC, Nesbakken A. Short term outcome after emergency and elective surgery for colon cancer. Colorectal Dis 2009;11(7): Umpleby HC, Williamson RC. Survival in acute obstructing colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum 1984;27(5):

154 226. Lee YM, Law WL, Chu KW, Poon RT. Emergency surgery for obstructing colorectal cancers: a comparison between right-sided and left-sided lesions. J Am Coll Surg 2001;192(6): Ansaloni L, Andersson RE, Bazzoli F, Catena F, Cennamo V, Di SS, et al. Guidelenines in the management of obstructing cancer of the left colon: consensus conference of the world society of emergency surgery (WSES) and peritoneum and surgery (PnS) society. World J Emerg Surg 2010;5: McCullough JA, Engledow AH. Treatment options in obstructed left-sided colonic cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2010;22(9): Khot UP, Lang AW, Murali K, Parker MC. Systematic review of the efficacy and safety of colorectal stents. Br J Surg 2002;89(9): Tilney HS, Lovegrove RE, Purkayastha S, Sains PS, Weston-Petrides GK, Darzi AW, et al. Comparison of colonic stenting and open surgery for malignant large bowel obstruction. Surg Endosc 2007;21(2): Kube R, Granowski D, Stubs P, Mroczkowski P, Ptok H, Schmidt U, et al. Surgical practices for malignant left colonic obstruction in Germany. Eur J Surg Oncol 2010;36(1): Koruth NM, Hunter DC, Krukowski ZH, Matheson NA. Immediate resection in emergency large bowel surgery: a 7 year audit. Br J Surg 1985;72(9): Single-stage treatment for malignant left-sided colonic obstruction: a prospective randomized clinical trial comparing subtotal colectomy with segmental resection following intraoperative irrigation. The SCOTIA Study Group. Subtotal Colectomy versus On-table Irrigation and Anastomosis. Br J Surg 1995;82(12): McGory ML, Maggard MA, Kang H, O'Connell JB, Ko CY. Malignancies of the appendix: beyond case series reports. Dis Colon Rectum 2005;48(12): Walters KC, Paton BL, Schmelzer TS, Gersin KS, Iannitti DA, Kercher KW, et al. Treatment of appendiceal adenocarcinoma in the United States: penetration and outcomes of current guidelines. Am Surg 2008;74(11): Moran B, Baratti D, Yan TD, Kusamura S, Deraco M. Consensus statement on the loco-regional treatment of appendiceal mucinous neoplasms with peritoneal dissemination (pseudomyxoma peritonei). J Surg Oncol 2008;98(4): Ronnett BM, Yan H, Kurman RJ, Shmookler BM, Wu L, Sugarbaker PH. Patients with pseudomyxoma peritonei associated with disseminated peritoneal adenomucinosis have a significantly more favorable prognosis than patients with peritoneal mucinous carcinomatosis. Cancer 2001;92(1): Sugarbaker PH, Chang D. Results of treatment of 385 patients with peritoneal surface spread of appendiceal malignancy. Ann Surg Oncol 1999;6(8): Yan TD, Black D, Savady R, Sugarbaker PH. A systematic review on the efficacy of cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy for 152

155 pseudomyxoma peritonei. Ann Surg Oncol 2007;14(2): Dahl O. Adjuvant kjemoterapi ved tykktarmskreft. Tidsskr Nor Lægeforen 2007;127(23): Francini G, Petrioli R, Lorenzini L, Mancini S, Armenio S, Tanzini G, et al. Folinic acid and 5-fluorouracil as adjuvant chemotherapy in colon cancer. Gastroenterology 1994;106(4): Glimelius B, Dahl O, Cedermark B, Jakobsen A, Bentzen SM, Starkhammar H, et al. Adjuvant chemotherapy in colorectal cancer: a joint analysis of randomised trials by the Nordic Gastrointestinal Tumour Adjuvant Therapy Group. Acta Oncol 2005;44(8): Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Lancet 1995;345(8955): O'Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997;15(1): Figueredo A, Charette ML, Maroun J, Brouwers MC, Zuraw L. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic review from the Cancer Care Ontario Program in evidence-based care's gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 2004;22(16): Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, Thome SD, Alberts SR, Haller DG, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 2004;22(10): Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350(23): Andre T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009;27(19): Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25(16): Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, Goldberg RM, Hantel A, Thomas JP, et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB J Clin Oncol 2007;25(23): Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G, Barone C, Aranda E, Nordlinger B, et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: 153

156 PETACC-3. J Clin Oncol 2009;27(19): Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC, Hahn HP, Hall M, Damas B, et al. Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol J Clin Oncol 2009;27(11): Allegra CJ, Yothers G, O'Connell MJ, Sharif S, Petrelli NJ, Colangelo LH, et al. Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol 2011;29(1): Lembersky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, O'Connell MJ, Colangelo LH, Smith RE, et al. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with intravenous fluorouracil and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin Oncol 2006;24(13): Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris H, III, Carrato A, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352(26): Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, Nowacki MP, Figer A, Maroun J, et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients. J Clin Oncol 2007;25(1): Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, Kong W, King WD, Booth CM. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;305(22): Land SR, Kopec JA, Cecchini RS, Ganz PA, Wieand HS, Colangelo LH, et al. Neurotoxicity from oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25(16): Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Tangen CM, et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report. Ann Intern Med 1995;122(5): Guidelines for the management of colorectal cancer. London: The Association of Coloproctology of Great Britain & Ireland; Danish Colorectal Cancer Group. Retningslinier for diagnostik og behandling af kolorektal cancer: Kirurgisk behandling af cancer recti [nettdokument]. København: Dansk kirurgisk selskab [oppdatert 2010; lest 31 May 2013]. Tilgjengelig fra: Heald RJ, Husband EM, Ryall RD. The mesorectum in rectal cancer surgery--the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982;69(10): Larsen SG, Wiig JN, Emblemsvaag HL, Groholt KK, Hole KH, Bentsen A, et al. Extended total mesorectal excision in locally advanced rectal cancer (T4a) and the clinical role of MRI-evaluated neo-adjuvant downstaging. Colorectal Dis 154

157 2009;11(7): Lange MM, Buunen M, van de Velde CJ, Lange JF. Level of arterial ligation in rectal cancer surgery: low tie preferred over high tie. A review. Dis Colon Rectum 2008;51(7): Sato K, Inomata M, Kakisako K, Shiraishi N, Adachi Y, Kitano S. Surgical technique influences bowel function after low anterior resection and sigmoid colectomy. Hepatogastroenterology 2003;50(53): Eriksen MT, Wibe A, Syse A, Haffner J, Wiig JN. Inadvertent perforation during rectal cancer resection in Norway. Br J Surg 2004;91(2): Tjandra JJ, Kilkenny JW, Buie WD, Hyman N, Simmang C, Anthony T, et al. Practice parameters for the management of rectal cancer (revised). Dis Colon Rectum 2005;48(3): Brown CJ, Fenech DS, McLeod RS. Reconstructive techniques after rectal resection for rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2008;(2):CD Ooi BS, Lai JH. Colonic J-Pouch, Coloplasty, Side-to-End Anastomosis: Meta- Analysis and Comparison of Outcomes. Seminars in Colon and Rectal Surgery 2009;20(2): Edwards DP, Sexton R, Heald RJ, Moran BJ. Long-term results show triple stapling facilitates safe low colorectal and coloanal anastomosis and is associated with low rates of local recurrence after anterior resection for rectal cancer. Tech Coloproctol 2007;11(1): Terzi C, Unek T, Sagol O, Yilmaz T, Fuzun M, Sokmen S, et al. Is rectal washout necessary in anterior resection for rectal cancer? A prospective clinical study. World J Surg 2006;30(2): Matthiessen P, Hallbook O, Rutegard J, Sjodahl R. Population-based study of risk factors for postoperative death after anterior resection of the rectum. Br J Surg 2006;93(4): Huser N, Michalski CW, Erkan M, Schuster T, Rosenberg R, Kleeff J, et al. Systematic review and meta-analysis of the role of defunctioning stoma in low rectal cancer surgery. Ann Surg 2008;248(1): Tan WS, Tang CL, Shi L, Eu KW. Meta-analysis of defunctioning stomas in low anterior resection for rectal cancer. Br J Surg 2009;96(5): Eriksen MT, Wibe A, Norstein J, Haffner J, Wiig JN. Anastomotic leakage following routine mesorectal excision for rectal cancer in a national cohort of patients. Colorectal Dis 2005;7(1): Güenaga KF, Lustosa SA, Saad SS, Saconato H, Matos D. Ileostomy or colostomy for temporary decompression of colorectal anastomosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD

158 277. Mandava N, Kumar S, Pizzi WF, Aprile IJ. Perforated colorectal carcinomas. Am J Surg 1996;172(3): Wibe A, Syse A, Andersen E, Tretli S, Myrvold HE, Søreide O. Oncological outcomes after total mesorectal excision for cure for cancer of the lower rectum: anterior vs. abdominoperineal resection. Dis Colon Rectum 2004;47(1): Holm T, Ljung A, Haggmark T, Jurell G, Lagergren J. Extended abdominoperineal resection with gluteus maximus flap reconstruction of the pelvic floor for rectal cancer. Br J Surg 2007;94(2): Schwenk W, Haase O, Neudecker J, Muller JM. Short term benefits for laparoscopic colorectal resection. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD Martel G, Crawford A, Barkun JS, Boushey RP, Ramsay CR, Fergusson DA. Expert opinion on laparoscopic surgery for colorectal cancer parallels evidence from a cumulative meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2012;7(4):e Tytherleigh MG, Warren BF, Mortensen NJ. Management of early rectal cancer. Br J Surg 2008;95(4): Borschitz T, Heintz A, Junginger T. The influence of histopathologic criteria on the long-term prognosis of locally excised pt1 rectal carcinomas: results of local excision (transanal endoscopic microsurgery) and immediate reoperation. Dis Colon Rectum 2006;49(10): Borschitz T, Gockel I, Kiesslich R, Junginger T. Oncological outcome after local excision of rectal carcinomas. Ann Surg Oncol 2008;15(11): Bouvet M, Milas M, Giacco GG, Cleary KR, Janjan NA, Skibber JM. Predictors of recurrence after local excision and postoperative chemoradiation therapy of adenocarcinoma of the rectum. Ann Surg Oncol 1999;6(1): Le Voyer TE, Hoffman JP, Cooper H, Ross E, Sigurdson E, Eisenberg B. Local excision and chemoradiation for low rectal T1 and T2 cancers is an effective treatment. Am Surg 1999;65(7): Yano H, Moran BJ. The incidence of lateral pelvic side-wall nodal involvement in low rectal cancer may be similar in Japan and the West. Br J Surg 2008;95(1): Moriya Y, Hojo K, Sawada T, Koyama Y. Significance of lateral node dissection for advanced rectal carcinoma at or below the peritoneal reflection. Dis Colon Rectum 1989;32(4): Sugihara K, Kobayashi H, Kato T, Mori T, Mochizuki H, Kameoka S, et al. Indication and benefit of pelvic sidewall dissection for rectal cancer. Dis Colon Rectum 2006;49(11): Takahashi T, Ueno M, Azekura K, Ohta H. Lateral node dissection and total 156

159 mesorectal excision for rectal cancer. Dis Colon Rectum 2000;43(10 Suppl):S59- S Kusters M, Marijnen CA, van de Velde CJ, Rutten HJ, Lahaye MJ, Kim JH, et al. Patterns of local recurrence in rectal cancer; a study of the Dutch TME trial. Eur J Surg Oncol 2010;36(5): Bjerkeset T, Morild I, Mørk S, Søreide O. Tumor characteristics in colorectal cancer and their relationship to treatment and prognosis. Dis Colon Rectum 1987;30(12): Frykholm GJ, Pahlman L, Glimelius B. Combined chemo- and radiotherapy vs. radiotherapy alone in the treatment of primary, nonresectable adenocarcinoma of the rectum. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50(2): Gerard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouche O, Chapet O, Closon-Dejardin MT, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD J Clin Oncol 2006;24(28): Rominger CJ, Gunderson LL, Gelber RD, Conner N. Radiation therapy alone or in combination with chemotherapy in the treatment of residual or inoperable carcinoma of the rectum and rectosigmoid or pelvic recurrence following colorectal surgery. Radiation Therapy Oncology Group study (76-16). Am J Clin Oncol 1985;8(2): Radu C, Berglund A, Pahlman L, Glimelius B. Short-course preoperative radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer - a retrospective study. Radiother Oncol 2008;87(3): Brændengen M, Tveit KM, Berglund A, Birkemeyer E, Frykholm G, Pahlman L, et al. Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(22): Glimelius B, Gronberg H, Jarhult J, Wallgren A, Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer. Acta Oncol 2003;42(5-6): Birgisson H, Pahlman L, Gunnarsson U, Glimelius B. Late adverse effects of radiation therapy for rectal cancer - a systematic overview. Acta Oncol 2007;46(4): Bruheim K, Guren MG, Skovlund E, Hjermstad MJ, Dahl O, Frykholm G, et al. Late Side Effects and Quality of Life After Radiotherapy for Rectal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(4): Pietrzak L, Bujko K, Nowacki MP, Kepka L, Oledzki J, Rutkowski A, et al. Quality of life, anorectal and sexual functions after preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial. Radiother Oncol 2007;84(3): Brændengen M, Tveit KM, Bruheim K, Cvancarova M, Berglund A, Glimelius B. Late patient-reported toxicity after preoperative radiotherapy or chemoradiotherapy 157

160 in nonresectable rectal cancer: results from a randomized Phase III study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(4): Ceelen W, Fierens K, Van Nieuwenhove Y, Pattyn P. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 2009;124(12): Wiig JN, Poulsen JP, Tveit KM, Olsen DR, Giercksky KE. Intra-operative irradiation (IORT) for primary advanced and recurrent rectal cancer. a need for randomised studies. Eur J Cancer 2000;36(7): Tveit KM, Wiig JN, Olsen DR, Storaas A, Poulsen JP, Giercksky KE. Combined modality treatment including intraoperative radiotherapy in locally advanced and recurrent rectal cancer. Radiother Oncol 1997;44(3): Schmoll HJ, Van CE, Stein A, Valentini V, Glimelius B, Haustermans K, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. a personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012;23(10): Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345(9): Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med 1997;336(14): Valentini V, Aristei C, Glimelius B, Minsky BD, Beets-Tan R, Borras JM, et al. Multidisciplinary Rectal Cancer Management: 2nd European Rectal Cancer Consensus Conference (EURECA-CC2). Radiother Oncol 2009;92(2): Chau I, Brown G, Cunningham D, Tait D, Wotherspoon A, Norman AR, et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin followed by synchronous chemoradiation and total mesorectal excision in magnetic resonance imaging-defined poor-risk rectal cancer. J Clin Oncol 2006;24(4): Hofheinz RD, Horisberger K, Woernle C, Wenz F, Kraus-Tiefenbacher U, Kahler G, et al. Phase I trial of cetuximab in combination with capecitabine, weekly irinotecan, and radiotherapy as neoadjuvant therapy for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66(5): Taylor FG, Quirke P, Heald RJ, Moran B, Blomqvist L, Swift I, et al. One millimetre is the safe cut-off for magnetic resonance imaging prediction of surgical margin status in rectal cancer. Br J Surg 2011;98(6): Bernstein TE, Endreseth BH, Romundstad P, Wibe A. Circumferential resection margin as a prognostic factor in rectal cancer. Br J Surg 2009;96(11): Van Cutsem E, Dicato M, Haustermans K, Arber N, Bosset JF, Cunningham D, et al. The diagnosis and management of rectal cancer: expert discussion and recommendations derived from the 9th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, Ann Oncol 2008;19(Suppl 6):vi1-vi8. 158

161 315. Nagtegaal ID, Quirke P. What is the role for the circumferential margin in the modern treatment of rectal cancer? J Clin Oncol 2008;26(2): Wibe A, Rendedal PR, Svensson E, Norstein J, Eide TJ, Myrvold HE, et al. Prognostic significance of the circumferential resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer. Br J Surg 2002;89(3): Dahl O, Horn A, Morild I, Halvorsen JF, Odland G, Reinertsen S, et al. Low-dose preoperative radiation postpones recurrences in operable rectal cancer. Results of a randomized multicenter trial in western Norway. Cancer 1990;66(11): Tveit KM, Guldvog I, Hagen S, Trondsen E, Harbitz T, Nygaard K, et al. Randomized controlled trial of postoperative radiotherapy and short-term timescheduled 5-fluorouracil against surgery alone in the treatment of Dukes B and C rectal cancer. Norwegian Adjuvant Rectal Cancer Project Group. Br J Surg 1997;84(8): Cafiero F, Gipponi M, Lionetto R. Randomised clinical trial of adjuvant postoperative RT vs. sequential postoperative RT plus 5-FU and levamisole in patients with stage II-III resectable rectal cancer: a final report. J Surg Oncol 2003;83(3): Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001;358(9290): Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, Wieand HS, Collins RT, Beart RW, et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991;324(11): Sakamoto J, Ohashi Y, Hamada C, Buyse M, Burzykowski T, Piedbois P. Efficacy of oral adjuvant therapy after resection of colorectal cancer: 5-year results from three randomized trials. J Clin Oncol 2004;22(3): Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, Hills RK, Williams NS, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007;370(9604): Bosset JF, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355(11): Dube S, Heyen F, Jenicek M. Adjuvant chemotherapy in colorectal carcinoma: results of a meta-analysis. Dis Colon Rectum 1997;40(1): Welch JP, Donaldson GA. Detection and treatment of recurrent cancer of the colon and rectum. Am J Surg 1978;135(4): Gunderson LL, Haddock MG, Nelson H, Cha S, Devine RM, Fieck JM, et al. Locally recurrent colorectal cancer: IOERT and EBRT +/-5-FU and maximal resection. Front Radiat Ther Oncol 1997;31:

162 328. Hansen MH, Balteskard L, Dørum LMR, Eriksen MT, Vonen B, Norwegian Colorectal Cancer Group. Locally recurrent rectal cancer in Norway. Br J Surg 2009;96(10): Mohiuddin M, Marks G, Marks J. Long-term results of reirradiation for patients with recurrent rectal carcinoma. Cancer 2002;95(5): Valentini V, Morganti AG, Gambacorta MA, Mohiuddin M, Doglietto GB, Coco C, et al. Preoperative hyperfractionated chemoradiation for locally recurrent rectal cancer in patients previously irradiated to the pelvis: A multicentric phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(4): Das P, Delclos ME, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Feig BW, Chang GJ, et al. Hyperfractionated accelerated radiotherapy for rectal cancer in patients with prior pelvic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77(1): Lev-Chelouche D, Keidar A, Rub R, Matzkin H, Gutman M. Hydronephrosis associated with colorectal carcinoma: treatment and outcome. Eur J Surg Oncol 2001;27(5): Lopez MJ, Kraybill WG, Downey RS, Johnston WD, Bricker EM. Exenterative surgery for locally advanced rectosigmoid cancers. Is it worthwhile? Surgery 1987;102(4): Larsen SG, Wiig JN, Giercksky KE. Hydronephrosis as a prognostic factor in pelvic recurrence from rectal and colon carcinomas. Am J Surg 2005;190(1): Gunderson LL, Nelson H, Martenson JA, Cha S, Haddock M, Devine R, et al. Intraoperative electron and external beam irradiation with or without 5-fluorouracil and maximum surgical resection for previously unirradiated, locally recurrent colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1996;39(12): Wallace HJ, III, Willett CG, Shellito PC, Coen JJ, Hoover HC, Jr. Intraoperative radiation therapy for locally advanced recurrent rectal or rectosigmoid cancer. J Surg Oncol 1995;60(2): Wiig JN, Larsen SG, Dueland S, Giercksky KE. Preoperative irradiation and surgery for local recurrence of rectal and rectosigmoid cancer. Prognostic factors with regard to survival and further local recurrence. Colorectal Dis 2008;10(1): Larsen SG, Wiig JN, Dueland S, Giercksky KE. Prognostic factors after preoperative irradiation and surgery for locally advanced rectal cancer. Eur J Surg Oncol 2008;34(4): Wanebo HJ, Gaker DL, Whitehill R, Morgan RF, Constable WC. Pelvic recurrence of rectal cancer. Options for curative resection. Ann Surg 1987;205(5): Selzner M, Hany TF, Wildbrett P, McCormack L, Kadry Z, Clavien PA. Does the novel PET/CT imaging modality impact on the treatment of patients with metastatic colorectal cancer of the liver? Ann Surg 2004;240(6):

163 341. Wiering B, Krabbe PF, Jager GJ, Oyen WJ, Ruers TJ. The impact of fluor-18- deoxyglucose-positron emission tomography in the management of colorectal liver metastases. Cancer 2005;104(12): Rodgers MS, Collinson R, Desai S, Stubbs RS, McCall JL. Risk of dissemination with biopsy of colorectal liver metastases. Dis Colon Rectum 2003;46(4): Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, Kohne CH, Pozzo C, Poston G, et al. Towards a pan-european consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006;42(14): Adam R, de Haas RJ, Wicherts DA, Aloia TA, Delvart V, Azoulay D, et al. Is hepatic resection justified after chemotherapy in patients with colorectal liver metastases and lymph node involvement? J Clin Oncol 2008;26(22): Higgins H, Berger DL. RFA for liver tumors: does it really work? Oncologist 2006;11(7): Thelen A, Jonas S, Benckert C, Schumacher G, Lopez-Hanninen E, Rudolph B, et al. Repeat liver resection for recurrent liver metastases from colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2007;33(3): Portier G, Elias D, Bouche O, Rougier P, Bosset JF, Saric J, et al. Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial. J Clin Oncol 2006;24(31): Mitry E, Fields AL, Bleiberg H, Labianca R, Portier G, Tu D, et al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol 2008;26(30): Parks R, Gonen M, Kemeny N, Jarnagin W, D'Angelica M, DeMatteo R, et al. Adjuvant chemotherapy improves survival after resection of hepatic colorectal metastases: analysis of data from two continents. J Am Coll Surg 2007;204(5): Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371(9617): Sorbye H, Mauer M, Gruenberger T, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, et al. Predictive factors for the benefit of perioperative FOLFOX for resectable liver metastasis in colorectal cancer patients (EORTC Intergroup Trial 40983). Ann Surg 2012;255(3): Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T, Glimelius B, Poston G, Rougier P, et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol 2009;20(6):

164 353. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [nettdokument]. [oppdatert 2009; lest 9 Dec 2009]. Tilgjengelig fra: Alberts SR, Horvath WL, Sternfeld WC, Goldberg RM, Mahoney MR, Dakhil SR, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer: a North Central Cancer Treatment Group phase II study. J Clin Oncol 2005;23(36): Adam R, Delvart V, Pascal G, Valeanu A, Castaing D, Azoulay D, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004;240(4): Nordlinger B, Brouquet A, Penna C, Julié C, El Hajjam M, Chagnon S, et al. Complete radiological response of colorectal liver metastases (LM) after chemotherapy: Does it mean cure? Journal of Clinical Oncology ASCO Annual Meeting Proceedings 2006;24(18 Suppl): Glimelius B, Sorbye H, Balteskard L, Bystrom P, Pfeiffer P, Tveit K, et al. A randomized phase III multicenter trial comparing irinotecan in combination with the Nordic bolus 5-FU and folinic acid schedule or the bolus/infused de Gramont schedule (Lv5FU2) in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2008;19(5): de Santibanes E, Lassalle FB, McCormack L, Pekolj J, Quintana GO, Vaccaro C, et al. Simultaneous colorectal and hepatic resections for colorectal cancer: postoperative and longterm outcomes. J Am Coll Surg 2002;195(2): Weber JC, Bachellier P, Oussoultzoglou E, Jaeck D. Simultaneous resection of colorectal primary tumour and synchronous liver metastases. Br J Surg 2003;90(8): Adam R. Colorectal cancer with synchronous liver metastases. Br J Surg 2007;94(2): Bajwa A, Blunt N, Vyas S, Suliman I, Bridgewater J, Hochhauser D, et al. Primary tumour resection and survival in the palliative management of metastatic colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2009;35(2): Cirocchi R, Trastulli S, Abraha I, Vettoretto N, Boselli C, Montedori A, et al. Nonresection versus resection for an asymptomatic primary tumour in patients with unresectable stage IV colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012;8:CD Poultsides GA, Servais EL, Saltz LB, Patil S, Kemeny NE, Guillem JG, et al. Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage IV colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment. J Clin Oncol 2009;27(20): Sarela AI, Guthrie JA, Seymour MT, Ride E, Guillou PJ, O'Riordain DS. Nonoperative management of the primary tumour in patients with incurable stage IV colorectal cancer. Br J Surg 2001;88(10):

165 365. Sorbye H, Pfeiffer P, Cavalli-Bjorkman N, Qvortrup C, Holsen MH, Wentzel-Larsen T, et al. Clinical trial enrollment, patient characteristics, and survival differences in prospectively registered metastatic colorectal cancer patients. Cancer 2009;115(20): Glimelius B, Cavalli-Bjorkman N. Metastatic colorectal cancer: current treatment and future options for improved survival. Medical approach--present status. Scand J Gastroenterol 2012;47(3): Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1992;10(6): Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2): Sørbye H, Brændengen M, Balteskard L. Palliativ kjemoterapi og strålebehandling ved metastatisk kolorektal cancer. Tidsskr Nor Lægeforen 2008;128(2): Maughan TS, James RD, Kerr DJ, Ledermann JA, Seymour MT, Topham C, et al. Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2003;361(9356): Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G, Mineur L, Andre T, Bennamoun M, et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009;27(34): Andre T, Tournigand C, Mineur L, Fellague-Chebra R, Flesch M, Mabro M, et al. Phase II study of an optimized 5-fluorouracil-oxaliplatin strategy (OPTIMOX2) with celecoxib in metastatic colorectal cancer: a GERCOR study. Ann Oncol 2007;18(1): de Gramont A, Buyse M, Abrahantes JC, Burzykowski T, Quinaux E, Cervantes A, et al. Reintroduction of oxaliplatin is associated with improved survival in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(22): Grothey A. Reintroduction of oxaliplatin: a viable approach to the long-term management of metastatic colorectal cancer. Oncology 2010;79(5-6): Ducreux M, Malka D, Mendiboure J, Etienne PL, Texereau P, Auby D, et al. Sequential versus combination chemotherapy for the treatment of advanced colorectal cancer (FFCD ): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2011;12(11): Koopman M, Antonini NF, Douma J, Wals J, Honkoop AH, Erdkamp FL, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9582): Gramont Lesparre AH, Chibaudel B, Bourges O, Perez-Staub N, Tournigand C, Maindrault-Goebel F, et al. Definition of oxaliplatin sensitivity in patients with advanced colorectal cancer previously treated with oxaliplatin-based therapy. 163

166 [Foredrag på 2009 ASCO Annual Meeting]. J Clin Oncol 2009;27(15 Suppl): Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, Topham C, James R, Gwyther SJ, et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9582): de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16): Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD, Karasek P, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355(9209): Glimelius B, Ristamaki R, Kjaer M, Pfeiffer P, Skovsgaard T, Tveit KM, et al. Irinotecan combined with bolus 5-fluorouracil and folinic acid Nordic schedule as first-line therapy in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2002;13(12): Sorbye H, Glimelius B, Berglund A, Fokstuen T, Tveit KM, Braendengen M, et al. Multicenter phase II study of Nordic fluorouracil and folinic acid bolus schedule combined with oxaliplatin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22(1): Tournigand C, Andre T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22(2): Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(12): Leo S, Accettura C, Gnoni A, Licchetta A, Giampaglia M, Mauro A, et al. Systemic treatment of gastrointestinal cancer in elderly patients. J Gastrointest Cancer 2013;44(1): Audisio RA, Papamichael D. Treatment of colorectal cancer in older patients. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9(12): Venderbosch S, Doornebal J, Teerenstra S, Lemmens W, Punt CJ, Koopman M. Outcome of first line systemic treatment in elderly compared to younger patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective analysis of the CAIRO and CAIRO2 studies of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). Acta Oncol 2012;51(7): Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, Wierzbicki R, Ganju V, Jeffery M, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007;25(30):

167 389. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23): Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23(16): Kozloff M, Yood MU, Berlin J, Flynn PJ, Kabbinavar FF, Purdie DM, et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncologist 2009;14(9): Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26(12): Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, Kretzschmar A, Michael M, DiBartolomeo M, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol 2009;20(11): Bennouna J, Sastre J, Arnold D, Osterlund P, Greil R, Van CE, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(1): Leighl NB, Bennouna J, Yi J, Moore N, Hambleton J, Hurwitz H. Bleeding events in bevacizumab-treated cancer patients who received full-dose anticoagulation and remained on study. Br J Cancer 2011;104(3): Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, et al. Wildtype KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(10): De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, Janssens M, De Hertogh G, Personeni N, et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol 2008;19(3): Lievre A, Bachet JB, Boige V, Cayre A, Le Corre D, Buc E, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008;26(3): Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(14): Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in 165

168 patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28(31): Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, de BF, Schuch G, Zubel A, et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol 2011;22(7): Maughan TS, Adams RA, Smith CG, Meade AM, Seymour MT, Wilson RH, et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011;377(9783): Tveit KM, Guren T, Glimelius B, Pfeiffer P, Sorbye H, Pyrhonen S, et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol 2012;30(15): Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P, Bukowski RM, Cunnigham D, Dufour P, et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004;90(6): Sorbye H, Berglund A, Tveit KM, Ogreid D, Wanderas EH, Wentzel-Larsen T, et al. Secondary treatment and predictive factors for second-line chemotherapy after first-line oxaliplatin-based therapy in metastatic colorectal cancer. Acta Oncol 2007;46(7): Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O'Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25(12): Peeters M, Price TJ, Cervantes A, Sobrero AF, Ducreux M, Hotko Y, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28(31): Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L, Scheithauer W, Abubakr YA, Lutz MP, et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(14): Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008;359(17): Scope A, Agero AL, Dusza SW, Myskowski PL, Lieb JA, Saltz L, et al. Randomized double-blind trial of prophylactic oral minocycline and topical tazarotene for cetuximab-associated acne-like eruption. J Clin Oncol 2007;25(34):

169 411. Corrin B, Nicholson AG. Pathology of the lungs. Philadelphia: Churchill Livingstone; Shirouzu K, Isomoto H, Hayashi A, Nagamatsu Y, Kakegawa T. Surgical treatment for patients with pulmonary metastases after resection of primary colorectal carcinoma. Cancer 1995;76(3): Internullo E, Cassivi SD, Van Raemdonck D, Friedel G, Treasure T. Pulmonary metastasectomy: a survey of current practice amongst members of the European Society of Thoracic Surgeons. J Thorac Oncol 2008;3(11): McCormack PM, Burt ME, Bains MS, Martini N, Rusch VW, Ginsberg RJ. Lung resection for colorectal metastases. 10-year results. Arch Surg 1992;127(12): Pfannschmidt J, Dienemann H, Hoffmann H. Surgical resection of pulmonary metastases from colorectal cancer: a systematic review of published series. Ann Thorac Surg 2007;84(1): Avital I, DeMatteo R. Combined resection of liver and lung metastases for colorectal cancer. Thorac Surg Clin 2006;16(2):145-55, vi Barlow AD, Nakas A, Pattenden C, Martin-Ucar AE, Dennison AR, Berry DP, et al. Surgical treatment of combined hepatic and pulmonary colorectal cancer metastases. Eur J Surg Oncol 2009;35(3): Tanaka Y, Maniwa Y, Nishio W, Yoshimura M, Okita Y. The optimal timing to resect pulmonary metastasis. Eur J Cardiothorac Surg 2008;33(6): Blackmon SH, Stephens EH, Correa AM, Hofstetter W, Kim MP, Mehran RJ, et al. Predictors of recurrent pulmonary metastases and survival after pulmonary metastasectomy for colorectal cancer. Ann Thorac Surg 2012;94(6): Gonzalez M, Poncet A, Combescure C, Robert J, Ris HB, Gervaz P. Risk factors for survival after lung metastasectomy in colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol 2013;20(2): Treasure T, Fallowfield L, Farewell V, Ferry D, Lees B, Leonard P, et al. Pulmonary metastasectomy in colorectal cancer: time for a trial. Eur J Surg Oncol 2009;35(7): Chua TC, Morris DL. Therapeutic potential of surgery for metastatic colorectal cancer. Scand J Gastroenterol 2012;47(3): Gonzalez M, Ris HB, Krueger T, Gervaz P. Colorectal cancer and thoracic surgeons: close encounters of the third kind. Expert Rev Anticancer Ther 2012;12(4): Sugarbaker PH. Carcinomatosis--is cure an option? J Clin Oncol 2003;21(5): Verwaal VJ, van Ruth S, Witkamp A, Boot H, van Slooten G, Zoetmulder FA. Longterm survival of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol 167

170 2005;12(1): Lemmens VE, Klaver YL, Verwaal VJ, Rutten HJ, Coebergh JW, de Hingh IH. Predictors and survival of synchronous peritoneal carcinomatosis of colorectal origin: a population-based study. Int J Cancer 2011;128(11): Jayne DG, Fook S, Loi C, Seow-Choen F. Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer. Br J Surg 2002;89(12): Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, van Slooten G, van Tinteren H. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15(9): Elias D, Lefevre JH, Chevalier J, Brouquet A, Marchal F, Classe JM, et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. J Clin Oncol 2009;27(5): Elias D, Raynard B, Farkhondeh F, Goere D, Rouquie D, Ciuchendea R, et al. Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Gastroenterol Clin Biol 2006;30(10): Glehen O, Kwiatkowski F, Sugarbaker PH, Elias D, Levine EA, De SM, et al. Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: a multiinstitutional study. J Clin Oncol 2004;22(16): Yan TD, Morris DL. Cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy for isolated colorectal peritoneal carcinomatosis: experimental therapy or standard of care? Ann Surg 2008;248(5): Franko J, Gusani NJ, Holtzman MP, Ahrendt SA, Jones HL, Zeh HJ, III, et al. Multivisceral resection does not affect morbidity and survival after cytoreductive surgery and chemoperfusion for carcinomatosis from colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15(11): Sugarbaker PH. Surgical responsibilities in the management of peritoneal carcinomatosis. J Surg Oncol 2010;101(8): Elias D, Goere D, Di Pietrantonio D, Boige V, Malka D, Kohneh-Shahri N, et al. Results of systematic second-look surgery in patients at high risk of developing colorectal peritoneal carcinomatosis. Ann Surg 2008;247(3): van Ruth S, Verwaal VJ, Zoetmulder FA. Pharmacokinetics of intraperitoneal mitomycin C. Surg Oncol Clin N Am 2003;12(3): WHO Definition of Palliative Care Geneva : World Health Organization [oppdatert 2010; lest 16 Dec 2009]. Tilgjengelig fra: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen. Oslo: 168

171 Sosial- og helsedirektoratet; Tilgjengelig fra: Breitenstein S, Rickenbacher A, Berdajs D, Puhan M, Clavien PA, Demartines N. Systematic evaluation of surgical strategies for acute malignant left-sided colonic obstruction. Br J Surg 2007;94(12): Dormann A, Meisner S, Verin N, Wenk LA. Self-expanding metal stents for gastroduodenal malignancies: systematic review of their clinical effectiveness. Endoscopy 2004;36(6): Jeurnink SM, Steyerberg EW, Hof G, van Eijck CH, Kuipers EJ, Siersema PD. Gastrojejunostomy versus stent placement in patients with malignant gastric outlet obstruction: a comparison in 95 patients. J Surg Oncol 2007;96(5): Moss AC, Morris E, Mac MP. Palliative biliary stents for obstructing pancreatic carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD Sebastian S, Johnston S, Geoghegan T, Torreggiani W, Buckley M. Pooled analysis of the efficacy and safety of self-expanding metal stenting in malignant colorectal obstruction. Am J Gastroenterol 2004;99(10): Watt AM, Faragher IG, Griffin TT, Rieger NA, Maddern GJ. Self-expanding metallic stents for relieving malignant colorectal obstruction: a systematic review. Ann Surg 2007;246(1): Spinelli P, Calarco G, Mancini A, Ni XG. Operative colonoscopy in cancer patients. Minim Invasive Ther Allied Technol 2006;15(6): Meyer L, Pothuri B. Decompressive percutaneous gastrostomy tube use in gynecologic malignancies. Curr Treat Options Oncol 2006;7(2): Pothuri B, Montemarano M, Gerardi M, Shike M, Ben-Porat L, Sabbatini P, et al. Percutaneous endoscopic gastrostomy tube placement in patients with malignant bowel obstruction due to ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2005;96(2): van Delden OM, Laméris JS. Percutaneous drainage and stenting for palliation of malignant bile duct obstruction. Eur Radiol 2008;18(3): Stang A, Fischbach R, Teichmann W, Bokemeyer C, Braumann D. A systematic review on the clinical benefit and role of radiofrequency ablation as treatment of colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2009;45(10): Sigurdsson HK, Körner H, Dahl O, Skarstein A, Søreide JA, Norwegian Rectal Cancer Group. Clinical characteristics and outcomes in patients with advanced rectal cancer: a national prospective cohort study. Dis Colon Rectum 2007;50(30): Ceelen WP, Van Nieuwenhove Y, Fierens K. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer. Cochrane Database 169

172 Syst Rev 2009;(1):CD Nieder C, Pawinki A, Balteskard L. Colorectal cancer metastatic to the brain: time trends in presentation and outcome. Oncology 2009;76(5): Roswit B, Malsky SJ, Reid CB. Severe radiation injuries of the stomach, small intestine, colon and rectum. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1972;114(3): Spanos WJJr, Wasserman T, Meoz R, Sala J, Kong J, Stetz J. Palliation of advanced pelvic malignant disease with large fraction pelvic radiation and misonidazole: final report of RTOG phase I/II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13(10): Sundermeyer ML, Meropol NJ, Rogatko A, Wang H, Cohen SJ. Changing patterns of bone and brain metastases in patients with colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2005;5(2): Amichetti M, Lay G, Dessì M, Orrù S, Farigu R, Orrù P, et al. Results of whole brain radiation therapy in patients with brain metastases from colorectal carcinoma. Tumori 2005;91(2): Cameron M, Kersten C, van Helvoirt R. Outcomes of Whole Brain Radiation Therapy for Metastatic Disease: A Retrospective Population-Based Cohort Analysis. Foredrag på the Eighth Congress of the European Association for Neuro- Oncology (EANO), September 12-14, 2008 Barcelona, Spain. Neuro Oncol 2010;10(6):1116 (P139) Rades D, Dahm-Daphi J, Rudat V, Schulte R, Stalpers LJ, Veninga T, et al. Is short-course radiotherapy with high doses per fraction the appropriate regimen for metastatic spinal cord compression in colorectal cancer patients? Strahlenther Onkol 2006;182(12): van Helvoirt R, Bratteli K. Bothe immediate and late retreatment with single fractionation radiotherapy are effective in palliating patients with painful skeletalmetastases: a prospective cohort analysis. Radiother Oncol 2008;88(Suppl):S Sze WM, Shelley M, Held I, Mason M. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy - a systematic review of the randomised trials. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD Lutz ST, Chow EL, Hartsell WF, Konski AA. A review of hypofractionated palliative radiotherapy. Cancer 2007;109(8): van den Hout WB, van der Linden YM, Steenland E, Wiggenraad RG, Kievit J, de Haes H, et al. Single- versus multiple-fraction radiotherapy in patients with painful bone metastases: cost-utility analysis based on a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95(3): Russell AH, Clyde C, Wasserman TH, Turner SS, Rotman M. Accelerated hyperfractionated hepatic irradiation in the management of patients with liver 170

173 metastases: results of the RTOG dose escalating protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27(1): Borgelt BB, Gelber R, Brady LW, Griffin T, Hendrickson FR. The palliation of hepatic metastases: results of the Radiation Therapy Oncology Group pilot study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981;7(5): McArdle C. ABC of colorectal cancer: effectiveness of follow up. BMJ 2000;321(7272): Northover J. Realism or nihilism in bowel cancer follow-up? Lancet 1998;351(9109): Tappenden P, Chilcott J, Brennan A, Pilgrim H. Systematic review of economic evidence for the detection, diagnosis, treatment, and follow-up of colorectal cancer in the United Kingdom. Int J Technol Assess Health Care 2009;25(4): Jeffery M, Hickey BE, Hider PN. Follow-up strategies for patients treated for nonmetastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD Bouvier AM, Latournerie M, Jooste V, Lepage C, Cottet V, Faivre J. The lifelong risk of metachronous colorectal cancer justifies long-term colonoscopic follow-up. Eur J Cancer 2008;44(4): Cali RL, Pitsch RM, Thorson AG, Watson P, Tapia P, Blatchford GJ, et al. Cumulative incidence of metachronous colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1993;36(4): Norum J, Gerner T, Bergan A, Lange O. Kontrollopplegg etter potensiell kurativ operasjon for kolorektalcancer. Anbefaling fra Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe. Tidsskr Nor Lægeforen 1997;117(20): Haugland HK, Casati B, Dorum LM, Bjugn R. Template reporting matters--a nationwide study on histopathology reporting on colorectal carcinoma resections. Hum Pathol 2011;42(1): Chang GJ, Rodriguez-Bigas MA, Skibber JM, Moyer VA. Lymph node evaluation and survival after curative resection of colon cancer: systematic review. J Natl Cancer Inst 2007;99(6): Jestin P, Pahlman L, Glimelius B, Gunnarsson U. Cancer staging and survival in colon cancer is dependent on the quality of the pathologists' specimen examination. Eur J Cancer 2005;41(14): Ricciardi R, Baxter NN. Association versus causation versus quality improvement: setting benchmarks for lymph node evaluation in colon cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99(6): Swanson RS, Compton CC, Stewart AK, Bland KI. The prognosis of T3N0 colon cancer is dependent on the number of lymph nodes examined. Ann Surg Oncol 2003;10(1):

174 477. Turner RR, Li C, Compton CC. Newer pathologic assessment techniques for colorectal carcinoma. Clin Cancer Res 2007;13(22 Pt 2):6871s-6s Wong JH, Severino R, Honnebier MB, Tom P, Namiki TS. Number of nodes examined and staging accuracy in colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1999;17(9): Wright FC, Law CH, Berry S, Smith AJ. Clinically important aspects of lymph node assessment in colon cancer. J Surg Oncol 2009;99(4): American Joint Committee on Cancer. Edge SB, Byrd DR, Comption CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A, red. Ajcc cancer staging handbook: from the AJCC cancer staging manual. 6 utg. New York: Springer; Søreide K, Nedrebø BS, Søreide JA, Slewa A, Kørner H. Lymph Node Harvest in Colon Cancer: Influence of Microsatellite Instability and Proximal Tumor Location. World J Surg 2009;33(12): Pusztaszeri M, Matter M, Kuonen A, Bouzourene H. Nodal staging in colorectal cancer: should distant lymph nodes be recovered in surgical specimens? Hum Pathol 2009;40(4): Bjugn R, Dirdal HU. Kolorektalcancer--erfaringer med bruk av maler for rapportering av patologisk-anatomiske data. Tidsskr Nor Lægeforen 2001;121(14): Koren R, Siegal A, Klein B, Halpern M, Kyzer S, Veltman V, et al. Lymph noderevealing solution: simple new method for detecting minute lymph nodes in colon carcinoma. Dis Colon Rectum 1997;40(4): Newell KJ, Sawka BW, Rudrick BF, Driman DK. GEWF solution. Arch Pathol Lab Med 2001;125(5): Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, Kirilovsky A, Mlecnik B, Lagorce-Pages C, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 2006;313(5795): Pages F, Berger A, Camus M, Sanchez-Cabo F, Costes A, Molidor R, et al. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J Med 2005;353(25): Bateman AC, Jaynes E, Bateman AR. Rectal cancer staging post neoadjuvant therapy--how should the changes be assessed? Histopathology 2009;54(6): Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster. 2. utg. Oslo: Den norske legeforening; Skriftserie for leger: Utdanning og kvalitetsutvikling Rothenberger DA, Garcia-Aguilar J. Management of cancer in a polyp. I: Saltz LB, red. Colorectal cancer: multimodality management. Totowa, N.J.: Humana; s Premaligne polypper og tidlig-cancer i rektum [nettside]. Norwegian 172

175 Gastrointestinal Cancer Group [oppdatert 11 Apr 2008; lest Aug 2011]. Tilgjengelig fra: Rusthoven KE, Kavanagh BD, Burri SH, Chen C, Cardenes H, Chidel MA, et al. Multi-institutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for lung metastases. J Clin Oncol 2009;27(10): Adam R, European Liver Transplant Registry. Data Analysis Booklet 05/68-12/01. Villejuif Cedex: European Liver Transplant Registry (ELTR); [lest: 9 Dec 2009] Legemiddelverket. Generelt om klinisk utprøving av legemidler [oppdatert 2009; lest 9 Dec 2009]. Tilgjengelig fra: Stein GE. Regulated drug development and usage. I: Brody TM, Larner J, Wecker L, Minneman KP, red. Brody's human pharmacology: molecular to clinical. Philadelphia: Elsevier Mosby; s Nasjonal helseplan ( ). Særtrykk av St.prp. nr.1 ( ) kapittel 6. Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet; Tilgjengelig fra: Hurwitz HI, Yi J, Ince W, Novotny WF, Rosen O. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Oncologist 2009;14(1): Glimelius B, Jakobsen A, Graf W, Berglund A, Gadeberg C, Hansen P, et al. Bolus injection (2-4 min) versus short-term (10-20 min) infusion of 5-fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: a prospective randomised trial. Nordic Gastrointestinal Tumour Adjuvant Therapy Group. Eur J Cancer 1998;34(5): Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS, Zalcberg JR, Tu D, Au HJ, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007;357(20): Lenz HJ, Van Cutsem E, Khambata-Ford S, Mayer RJ, Gold P, Stella P, et al. Multicenter phase II and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin, and fluoropyrimidines. J Clin Oncol 2006;24(30): Pfeiffer P, Nielsen D, Bjerregaard J, Qvortrup C, Yilmaz M, Jensen B. Biweekly cetuximab and irinotecan as third-line therapy in patients with advanced colorectal cancer after failure to irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil. Ann Oncol 2008;19(6): Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, Sr., Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004;22(7): Wilke H, Glynne-Jones R, Thaler J, Adenis A, Preusser P, Aguilar EA, et al. Cetuximab plus irinotecan in heavily pretreated metastatic colorectal cancer 173

176 progressing on irinotecan: MABEL Study. J Clin Oncol 2008;26(33): Kjeldsen BJ, Kronborg O, Fenger C, Jorgensen OD. A prospective randomized study of follow-up after radical surgery for colorectal cancer. Br J Surg 1997;84(5): Makela JT, Laitinen SO, Kairaluoma MI. Five-year follow-up after radical surgery for colorectal cancer. Results of a prospective randomized trial. Arch Surg 1995;130(10): Ohlsson B, Breland U, Ekberg H, Graffner H, Tranberg KG. Follow-up after curative surgery for colorectal carcinoma. Randomized comparison with no follow-up. Dis Colon Rectum 1995;38(6): Pietra N, Sarli L, Costi R, Ouchemi C, Grattarola M, Peracchia A. Role of follow-up in management of local recurrences of colorectal cancer: a prospective, randomized study. Dis Colon Rectum 1998;41(9): Rodriguez-Moranta F, Salo J, Arcusa A, Boadas J, Pinol V, Bessa X, et al. Postoperative surveillance in patients with colorectal cancer who have undergone curative resection: a prospective, multicenter, randomized, controlled trial. J Clin Oncol 2006;24(3): Schoemaker D, Black R, Giles L, Toouli J. Yearly colonoscopy, liver CT, and chest radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gastroenterology 1998;114(1): Secco GB, Fardelli R, Gianquinto D, Bonfante P, Baldi E, Ravera G, et al. Efficacy and cost of risk-adapted follow-up in patients after colorectal cancer surgery: a prospective, randomized and controlled trial. Eur J Surg Oncol 2002;28(4): Wattchow DA, Weller DP, Esterman A, Pilotto LS, McGorm K, Hammett Z, et al. General practice vs surgical-based follow-up for patients with colon cancer: randomised controlled trial. Br J Cancer 2006;94(8): Kørner H, Søreide K, Stokkeland PJ, Traeland JH, Søreide JA. Oppfølging etter kurativ kirurgi for kolorektal kreft. Tidsskr Nor Lægeforen 2007;127(22): Grossmann EM, Johnson FE, Virgo KS, Longo WE, Fossati R. Follow-up of colorectal cancer patients after resection with curative intent-the GILDA trial. Surg Oncol 2004;13(2-3): FACS Trial 2009 [nettdokument]. Southampton: University of Southampton Clinical Trials Unit [oppdatert 2009; lest 9 Dec 2009]. Tilgjengelig fra: COLOFOL Study 2009 [nettdokument]. Copenhagen: COLOFOL Secretariat [oppdatert 2009; lest 9 Dec 2009]. Tilgjengelig fra: Kørner H, Søreide K, Stokkeland PJ, Søreide JA. Systematic follow-up after curative surgery for colorectal cancer in Norway: a population-based audit of effectiveness, costs, and compliance. J Gastrointest Surg 2005;9(3):

177 517. Kørner H, Søreide K, Stokkeland PJ, Søreide JA. Diagnostic accuracy of serumcarcinoembryonic antigen in recurrent colorectal cancer: a receiver operating characteristic curve analysis. Ann Surg Oncol 2007;14(2): Tan E, Gouvas N, Nicholls RJ, Ziprin P, Xynos E, Tekkis PP. Diagnostic precision of carcinoembryonic antigen in the detection of recurrence of colorectal cancer. Surg Oncol 2009;18(1): Grossmann I, de Bock GH, Meershoek-Klein Kranenbarg WM, van de Velde CJ, Wiggers T. Carcinoembryonic antigen (CEA) measurement during follow-up for rectal carcinoma is useful even if normal levels exist before surgery. A retrospective study of CEA values in the TME trial. Eur J Surg Oncol 2007;33(2): Konopke R, Bunk A, Kersting S. The role of contrast-enhanced ultrasound for focal liver lesion detection: an overview. Ultrasound Med Biol 2007;33(10): Arunachalam PS, Putnam G, Jennings P, Messersmith R, Robson AK. Role of computerized tomography (CT) scan of the chest in patients with newly diagnosed head and neck cancers. Clin Otolaryngol Allied Sci 2002;27(5): Brent A, Talbot R, Coyne J, Nash G. Should indeterminate lung lesions reported on staging CT scans influence the management of patients with colorectal cancer? Colorectal Dis 2007;9(9): Pedersen JH, Ashraf H, Dirksen A, Bach K, Hansen H, Toennesen P, et al. The Danish randomized lung cancer CT screening trial--overall design and results of the prevalence round. J Thorac Oncol 2009;4(5): Wormanns D, Ludwig K, Beyer F, Heindel W, Diederich S. Detection of pulmonary nodules at multirow-detector CT: effectiveness of double reading to improve sensitivity at standard-dose and low-dose chest CT. Eur Radiol 2005;15(1): Johnson CD, Chen MH, Toledano AY, Heiken JP, Dachman A, Kuo MD, et al. Accuracy of CT colonography for detection of large adenomas and cancers. N Engl J Med 2008;359(12): Peeters KC, van de Velde CJ, Leer JW, Martijn H, Junggeburt JM, Kranenbarg EK, et al. Late side effects of short-course preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for rectal cancer: increased bowel dysfunction in irradiated patients--a Dutch colorectal cancer group study. J Clin Oncol 2005;23(25): Pollack J, Holm T, Cedermark B, Altman D, Holmstrom B, Glimelius B, et al. Late adverse effects of short-course preoperative radiotherapy in rectal cancer. Br J Surg 2006;93(12): Grigsby PW, Russell A, Bruner D, Eifel P, Koh WJ, Spanos W, et al. Late injury of cancer therapy on the female reproductive tract. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31(5): Ogilvy-Stuart AL, Shalet SM. Effect of radiation on the human reproductive system. 175

178 Environ Health Perspect 1993;101(Suppl 2): Bruheim K, Svartberg J, Carlsen E, Dueland S, Haug E, Skovlund E, et al. Radiotherapy for rectal cancer is associated with reduced serum testosterone and increased FSH and LH. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70(3): Hermann RM, Henkel K, Christiansen H, Vorwerk H, Hille A, Hess CF, et al. Testicular dose and hormonal changes after radiotherapy of rectal cancer. Radiother Oncol 2005;75(1): Yoon FH, Perera F, Fisher B, Stitt L. Alterations in hormone levels after adjuvant chemoradiation in male rectal cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(4): Holm T, Singnomklao T, Rutqvist LE, Cedermark B. Adjuvant preoperative radiotherapy in patients with rectal carcinoma. Adverse effects during long term follow-up of two randomized trials. Cancer 1996;78(5): Herman MP, Kopetz S, Bhosale PR, Eng C, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, et al. Sacral insufficiency fractures after preoperative chemoradiation for rectal cancer: incidence, risk factors, and clinical course. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(3): Birgisson H, Pahlman L, Gunnarsson U, Glimelius B. Occurrence of second cancers in patients treated with radiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol 2005;23(25): Birgisson H, Pahlman L, Gunnarsson U, Glimelius B. Adverse effects of preoperative radiation therapy for rectal cancer: long-term follow-up of the Swedish Rectal Cancer Trial. J Clin Oncol 2005;23(34): Sobin LH, Gospodarowicz M, Wittekind C, red. TNM: classification of malignant tumors. 7 utg. Oxford: Wiley-Blackwell; Nagtegaal ID, van Krieken JH. The role of pathologists in the quality control of diagnosis and treatment of rectal cancer-an overview. Eur J Cancer 2002;38(7): Nasjonal strategi for kreftområdet Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet; Tilgjengelig fra: Metodebok for utarbeidelse av nasjonale retningslinjer. Oslo: Helsedirektoratet; Agree [nettside]. AGREE Enterprise [oppdatert 2011; lest 2010]. Tilgjengelig fra: 176

179 22 A p p e n dix: Histori kk for handlingsprogrammet 22.1 Bakgrunn og arbeidsprosess ved utarbeidelse av opprinnelig versjon publisert Utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling er et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet ( ). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet ønsket i arbeidet med nasjonale handlingsprogrammer, som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet, å ta utgangspunkt i og bygge på dette arbeidet. Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG) fikk oppdrag fra Helsedirektoratet om å utarbeide et nasjonalt handlingsprogram for tykk- og endetarmskreft. Det ble bedt om at alle nødvendige faggrupper skulle være representert og at gruppen skulle bestå av fagfolk fra alle helseregioner. RHFene har medvirket i arbeidet gjennom representasjon i prosjektets styrings- og referansegruppe, samt ved mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHFene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, jf. Oppdragsdokumentet fra Helse- og omsorgsdepartementet. Kolorektalgruppen (NGICG-CR) under NGICG ble gitt ansvar for arbeidet med handlingsplanen, og opprettet en redaksjonskomité med følgende mandat: - Avklare mandat og oppdrag fra Helsedirektoratet - Foreslå representative og kompetente fagfolk til nødvendige faggrupper for å kunne gjennomføre oppdraget. - Koordinere arbeidet og påse at handlingsplanen leveres oppdragsgiver innen den tidsfrist man blir enig om arrangerte Helsedirektoratet et innledende informasjonsmøte med Kunnskapssenteret og redaksjonskomiteen. Det ble enighet om at de enkelte kapitlene i handlingsplanen skulle utarbeides av faggrupper som ble oppnevnt av Helsedirektoratet. Følgende prosess for opprettelse av arbeidsgrupper ble vedtatt: - Redaksjonskomitéen foreslår kapittelinndeling/arbeidsgrupper og personer som skal inngå i arbeidsgruppene. - Forslaget oversendes NGICG-CR som presenterer endelig forslag for Helsedirektoratet. - Redaksjonskomité og faggrupper oppnevnes formelt av Helsedirektoratet gjennom RHF-systemet til de berørte avdelinger. - Det arrangeres en felles startkonferanse for alle arbeidsgruppene for å samordne arbeidet og gi den enkelte faggruppe anledning til å planlegge videre arbeid. 177

180 Det ble etablert faggrupper med ansvar for følgende områder: 1. Epidemiologi 2. Genetikk/arvelig kreft 3. Kolorektale polypper 4. Symptomer, diagnostikk og utredning 5. ERAS-forberedelse til kirurgi 6. Behandling av tykktarmskreft uten fjernmetastaser 7. Behandling av endetarmskreft uten fjernmetastaser 8. Behandling av kolorektalkreft med fjernmetastaser på diagnosetidspunkt 9. Behandling av sykdom som har metastasert etter primærbehandling 10. Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling av tykk- og endetarmskreft 11. Dokumentasjon og rapportering 12. Patologi 13. Eksperimentell behandling Arbeidet i faggruppene begynte med startkonferansen Sommeren 2009 ble det oppnevnt en faggruppe med ansvar for palliativ behandling. Dette bidraget ferdigstilles derfor noe senere enn resten av planen. Under arbeidet med planen er kapittelinndelingen endret av praktiske årsaker, og punkt 11 (Dokumentasjon og rapportering) er tatt ut. Faggrupper og medlemmer Faggrupper/medlemmer Redaksjonskomiteen Barthold Vonen, Gastrokir. avd, UNN/Kirurgisk Klinikk, Helse Førde HF (leder) Marianne Guren, Avd. for kreftbeh., Oslo universitetssykehus, Ullevål Tom-Harald Edna, Kir. avd., Sykehuset Levanger Liv Marit Rønning Dørum, Colorectalcancerregisteret/Kreftregisteret Kapittel i Handlingsprogrammet 19. Innledning Epidemiologi Bjørn Møller, Kreftregisteret (leder) Freddie Bray, Kreftregisteret Lars Vatten, NTNU Arvelig kreft Gerd Tranø, Kir. avd., Sykehuset Levanger (leder) Astrid Stormorken, Genetisk avd, Oslo universitetssykehus, Ullevål 20. Epidemiologi 21. Arvelig kreft Kolorektale polypper inklusiv dysplasi ved ulcerøs kolitt Geir Hoff, Kreftregisteret/Med. avd, Skien (leder) Arne Færden, Kir. avd, Akershus universitetssykehus Kristin Mellingen, Radiol. avd., Oslo universitetssykehus, Ullevål Else-Marit Løberg, Avd. for patol., Oslo universitetssykehus, Ullevål 22. Kolorektale polypper inklusiv dysplasi ved ulcerøs kolitt 178

181 Symptomer, diagnostikk og utredning og utredning Stig Norderval, Gastrokir. avd., Universitetssykehuset i Nord-Norge (leder) Jan Magnus Kvamme, Med. avd, Universitetssykehuset i Nord- Norge Åse Kjellmo, Radiol. avd., St. Olavs hospital Reidun Fougner, Radiol. Avd., St. Olavs hospital Pål Kristensen, Ranheim legesenter, Trondheim Perioperativ behandling Kristoffer Lassen, Gastrokir. Avd., Universitetssykehuset i Nord- Norge (leder), Gunnar Engesnes, Anestesiavd., Sykehuset Levanger Kirsti Fosland, Gastrokir. avd., Universitetssykehuset i Nord-Norge Tykktarmskreft Rolv-Ole Lindsetmo, Gastrokir. avd., Universitetssykehuset i Nord- Norge (leder) Nils Sletteskog, Kir. avd., Helse Førde, Førde sentralsjukehus Eva Hofsli, Kreft avd., St. Olavs hospital Ragnhild Størksson, Kir. avd., Oslo universitetssykehus, Aker Endetarmskreft Morten Tandberg Eriksen, Oslo universitetssykehus, Ullevål (leder) Arne Wibe, St. Olavs hospital Stein Larsen, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet Gunnar Baatrup, Helse-Bergen, Haukeland universitetssykehus Morten Brændengen, Onkol. avd., Oslo universitetssykehus, Ullevål Åse Kjellmo, Radiol. avd., St. Olavs hospital Gunilla Frykholm, Kreftavd, St. Olavs hospital Metastatisk sykdom Bjørn-Atle Bjørnbeth, Gastrokir. avd. Oslo universitetssykehus, Ullevål (leder) Arne Færden, Kir. avd. Akershus universitetssykehus, Morten Tandberg Eriksen, Gastrokir. avd. Oslo universitetssykehus, Ullevål Svein Dueland, Onkol. avd., Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Halvdan Sørbye, Onkol. avd., Helse-Bergen, Haukeland universitetssykehus Steinar Solberg, Kir. avd. A, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Arild Horn, Haukeland universitetssykehus Palliativ behandling Hartwig Kørner, Kir. avd. Stavanger universitetssykehus (leder) Anders Drolsum, Sentralradiol. Seksj., Bilde- og intervensjonsklinikk, Oslo universitetssykehus, Ullevål Truls Hauge, Gastromed. avd., Oslo universitetssykehus, Ullevål Christian Kersten, Onkol. avd., Sørlandet Sykehus 23. Symptomer, diagnostikk og utredning og utredning 24. Perioperativ behandling 25. Tykktarmskreft uten metastaser 26. Kirurgisk behandling av endetarmskreft uten metastaser 27. Onkologisk behandling av endetarmskreft 28. Behandling av lokalt residiv av endetarmskreft 29. Behandling av resektable og potensielt resektable metastaser 30. Behandling av ikke kurable levermetastaser 31. Lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft 32. Palliativ behandling Oppfølging Hartwig Kørner, Kir. avd., Stavanger universitetssykehus (leder) Knut Magne Augestad, Kir. avd., Universitetssykehuset i Nord- Norge Anders Drolsum, Rtg. avd., Oslo universitetssykehus, Ullevål Kjersti Bruheim, Onkol. avd., Oslo universitetssykehus, Ullevål Elke Birkemeyer, Onkol. avd., Stavanger universitetssykehus Torkil Pettersen, Kir. avd., Sykehuset i Østfold 33. Systematisk oppfølging etter avsluttet kurativ behandling for tykk- og endetarmskreft 179

182 Patologi Sonja E. Steigen, Patol. avd., Universitetssykehuset i Nord-Norge (leder) Kjetil Søreide, Kir. avd., SUS Eksperimentell behandling Stein Larsen, Kir. avd. Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet (leder) Svein Dueland, Onkol. avd., Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Tormod Guren, Onkol. avd., Oslo universitetssykehus, Ullevål Kristoffer Lassen, Gastrokir. avd., Universitetssykehuset i Nord- Norge 34. Patologi 35. Eksperimentell behandling Faggruppene kommuniserte dels på e-post og hadde dels samlinger. Redaksjonskomitéen hadde 6 møter over 1-2 dager og 12 telefonmøter. Redaksjonskomitéen ga visse føringer for faggruppene. Kapitlene skulle være oversiktlige og relativt korte, hvor mer omfattende og detaljert informasjon og dokumentasjon kunne tas med i vedlegg. Kunnskapsgrunnlaget for anbefalinger skulle evidensgraderes (link til HDIR vedlegg). Rettskrivingsnormen i Tidsskrift for den Norske legeforening ble lagt til grunn. Etter tilbakemeldinger fra redaksjonskomitéen har faggruppene revidert kapittelutkastene behandlet NGICG-CR et samlet utkast til handlingsplan og behandlet NGICG-HPB kapitlet om levermetastaser. NGICG-CR bestemte at kapitlet om dokumentasjon skulle utgå og innholdet tas med andre steder i handlingsplanen. Redaksjonskomitéen og enkelte faggrupper har inkorporert kommentarer og endringsforslag fra møtene i NGICG-CR og NGICG-HPB. Et revidert utkast ble så vedtatt på styremøte i NGICG den etter forslag til mindre justeringer. Redaksjonskomitén bearbeidet deretter planutkastet, som ble oversendt HDIR/Kunnskapssenteret for foreløpig faglig gjennomgang samt revisjon av layout og referanseoppsett Handlingsprogrammet ble ferdigstilt våren 2010 og publisert Bakgrunn og arbeidsprosess ved utarbeidelse første oppdatering av handlingsprogrammet publisert Ansvarsfordelingen ved den første revisjonen av handlingsprogrammet vises i tabellen nedenfor. Ansvarlig for revisjon av kapitelene Redaksjonskomiteen Barthold Vonen, Nordlandssykehuset (leder) Marianne Guren, Oslo universitetssykehus Tom-Harald Edna, Sykehuset Levanger Liv Marit Rønning Dørum, Colorectalcancerregisteret/Kreftregisteret Bjørn Møller, Kreftregisteret Kapittel i Handlingsprogrammet 1. Innledning 2. Epidemiologi 180

183 Redaksjonskomiteen Arne Færden, Akershus universitetssykehus 3. Arvelig tykk- og endetarmskreft 4. Kolorektale polypper inklusiv dysplasi ved ulcerøs kolitt Anders Drolsum, Oslo universitetssykehus 5. Diagnostikk og utredning Redaksjonskomiteen Arild Nesbakken, Oslo universitetssykehus Morten Tandberg Eriksen, Oslo universitetssykehus Linn Åsli, Oslo universitetssykehus Arne Wibe, St. Olavs hospital. Frank Pfeffer, Haukeland universitetssykehus Olav Dahl, Haukeland universitetssykehus Eva Hofsli, St. Olavs hospital Stein Larsen, Oslo universitetssykehus Hartwig Kørner, Stavanger universitetssykehus Hartwig Kørner, Stavanger universitetssykehus Sonja E. Steigen, Universitetssykehuset i Nord-Norge Stein Larsen, Oslo universitetssykehus, 6. Perioperativ behandling ved kirurgi for tykk- og endetarmskreft 7. Tykktarmskreft uten metastaser 8. Kirurgisk behandling av endetarmskreft uten metastaser 9. Onkologisk behandling av endetarmskreft 10. Behandling av lokalt residiv av endetarmskreft 11. Behandling av resektable og potensielt resektable metastaser 12. Behandling av ikke kurable levermetastaser 13. Resektable ekstrahepatiske metastaser fra tykk- og endetarmskreft 14. Palliativ behandling 15. Systematisk oppfølging etter avsluttet kurativ behandling for tykkog endetarmskreft 16. Patologi 17. Eksperimentell behandling Redaksjonskomitéen hadde 3 møter over 1-2 dager og 3 telefonmøter. NGICG-CR behandlet konkrete forslag til endringer på møtene og Et revidert utkast ble behandlet på møte i NGICG-CR , og sendt på høring til NGICG-HPB. Et endelig utkast ble deretter vedtatt av NGICG. Redaksjonskomitéen oversendte planutkastet til HDIR/Kunnskapssenteret i juni 2011, for foreløpig faglig gjennomgang samt revisjon av layout og referanseoppsett. Etter tilbakemelding fra HDIR ferdigstilte redaksjonsgruppen høsten 2011/våren 2012 utkast til revidert handlingsprogram. I 181

184 samarbeid med redaksjonsgruppen ferdigstilte HDIR forsommeren 2012 handlingsprogrammet. Den første revisjonen av handlingsprogrammet ble publisert 28. juni 2012 (1. revisjon) Bakgrunn og arbeidsprosess ved utarbeidelse andre oppdatering av handlingsprogrammet publisert Første og andre revisjon av retningslinjene er utarbeidet etter samme prosess. Hvert kapittel har hatt en hovedansvarlig som er medlem av NGICG-CR. Ved behov har disse kontaktet medlemmer i de opprinnelige faggruppene eller andre relevante fagpersoner. Redaksjonskomiteen for revidert handlingsprogram publisert 15. juli 2013 (2. revisjon) har bestått av følgende personer: Medisinsk direktør, professor Barthold Vonen, Nordlandssykehuset HF Bodø/Helsevitenskapelige fakultet, Universitetet i Tromsø (Leder av komiteen) Overlege dr. med. Marianne Grønlie Guren, Avdeling for Kreftbehandling, Oslo universitetssykehus, Ullevål Avdelingsleder, førsteamanuensis dr. med. Tom-Harald Edna, Kirurgisk Avdeling, Sykehuset Levanger Rådgiver, siv. ing. Liv Marit Rønning Dørum, NGICG-CR/Kreftregisteret Marianne Klemp, forskningsleder, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, har bistått arbeidsutvalget med kunnskapssøk og gradering av kunnskapsgrunnlaget. Retningslinjene har vært til behandling i tre styringsgrupper innen Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG), hhv. NGICG-CR, NIGCG-HPB og NGICG. Brukerorganisasjoner under Kreftforeningen har vært høringsinstanser. Retningslinjene har vært forelagt de regionale helseforetakene. Retningslinjene har vært til uttalelse hos Den norske legeforening. Innholdet i Nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm skal videre vurderes årlig og blir om nødvendig oppdatert. Oppdateringen koordineres av en redaksjonskomité fra NGICG-CR, støttet av Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. 182

185 183