En gjennomgang av dokumentasjonsgrunnlaget for effekt av trombolytisk behandling ved hjerneinfarkt

SMM-Rapport Nr. 2/1999 Behandling av hjerneslag med trombolyse En gjennomgang av dokumentasjonsgrunnlaget for effekt av trombolytisk behandling ved hjerneinfarkt SMM 2/1999 : Behandling av hjerneslag med trombolyse

2 Senter for medisinsk metodevurdering (SMM) ble våren 1998 anmodet av senterets referansegruppe om å vurdere behandling av hjerneslag via trombeløsende medikamenter; og hvilke konsekvenser dette evt. ville få for organisering av beredskap i helsetjenesten.ettersom utgangspunktet for utredningen måtte være en eventuell positiv effekt av behandlingen, ble arbeidets mål å gjøre opp kunnskapsstatus for behandlingens medisinske effekt. En faglig ekspertgruppe har bestått av følgende medlemmer: Prof. Hans Olav Myhre, Regionsykehuset i Trondheim Prof. Eilif Lund, Universitetet i Tromsø Prof. Johan A. Aarli, Haukeland sykehus Overlege Bent Indredavik, Regionsykehuset i Trondheim Koordinator for prosjektet har vært Berit Mørland, SMM. Rapporten er godkjent av SMMs styringsgruppe, som også har utarbeidet sin oppsummering. SMM 2 /1999: Behandling av hjerneslag med trombolyse

3 Innhold INNHOLDSFORTEGNELSE.........................................................3 2 STYRINGSGRUPPENS OPPSUMMERING..............................................5 3 BAKGRUNN......................................................................6 3.1 - MEDISINSK METODEVURDERING 4 BEHANDLING AV HJERNESLAG....................................................7 4.1 - DEFINISJON AV HJERNESLAG 4.2 - BEHANDLING AV HJERNESLAG 4.3 - ORGANISERING AV SLAGBEHANDLING 4.4 - FORSKNING OG LITTERATUR 5 KONKLUSJON...................................................................12 6 REFERANSER...................................................................13 7 SUMMARY......................................................................15 SMM 2/1999 : Behandling av hjerneslag med trombolyse

5 2. Styringsgruppens oppsummering I Norge rammes ca. 15 000 mennesker årlig av hjerneslag, og sykdommen er den tredje viktigste dødsårsak i vårt land. I tillegg fører den ofte til alvorlig funksjonshemning. En rekke ulike farmakologiske behandlingsmetoder har vært forsøkt, de fleste har vært rettet mot trombose eller emboli i hjernens kar som er ansvarlig for ca. 80% av alle hjerneinfarkter. Den foreliggende rapport er utarbeidet av en ekspertgruppe ved SMM, under ledelse av direktør Berit Mørland. Det er foretatt innhenting av litteratur fra Medline, Cochrane (Systematic Reviews) og INAHTA (Systematic Reviews). Sentralt står en studie fra USA og to europeiske undersøkelser. Det var knyttet stor forhåpning til de europeiske undersøkelsene ut fra ønsket om å kunne redusere død og invaliditet av hjerneslag ved tidlig innsettelse av trombolytisk behandling i form av rtpa. Hvis den siste europeiske studien hadde vist en tilstrekkelig klinisk effekt av trombolytisk behandling ved hjerneslag, ville ekspertgruppen ha gått gjennom hele den foreliggende litteratur i form av et eget systematisk review og videre vurdert de organisatoriske konsekvenser av endringer i rutinebehandling av hjerneslag. Når resultatene forelå valgte gruppen å basere rapporten på en syntese av disse vurdert opp mot konklusjonene i tidligere systematiske litteratursynteser på området. Arbeidsgruppens og styringsgruppens konklusjon er at trombolytisk behandling ennå ikke har vist en sikker klinisk effekt ved å redusere død og invaliditet hos pasienter med ischemisk hjerneslag. Behandlingen kan føre til en økt forekomst av intrakranielle blødninger som en komplikasjon. Et faremoment ved rutinemessig bruk av rtpa er at middelet blir gitt til pasienter som ikke vil ha nytte av det fordi de ikke oppfyller kriteriene en må sette for riktig behandlingsindikasjon. Behandlingen innebærer også et etisk problem ved at en kostbar behandling med en relativt høy risiko for en del pasienter må balanseres mot et eventuelt bedre sluttresultat for en annen gruppe pasienter. Behandling med rtpa vil føre til endret kompetansebehov i helsetjenesten, kreve økte ressurser og organisatoriske endringer. Disse er imidlertid ikke drøftet i rapporten. Konklusjonen blir derfor at trombolytisk behandling ikke bør brukes rutinemessig ved hjerneslag i Norge, men begrenses til deltagelse i vitenskapelige studier. Odd Søreide SMM 2 /1999: Behandling av hjerneslag med trombolyse

6 3. Bakgrunn Senter for medisinsk metodevurdering (SMM) er blitt anmodet om å utrede hvilke konsekvenser det kan ha for organisering av helsetjenesten dersom det viser seg aktuelt å anbefale trombolytisk behandling ved akutt hjerneinfarkt. Ved arbeidets oppstart forelå det studier som viste positiv effekt av at pasienter med akutt hjerneinfarkt ble behandlet med trombolytiske agens, men man avventet ytterligere resultater fra en større randomisert klinisk studie i europeisk regi. Denne ble ferdigstilt høsten 1998. Cochrane Collaboration hadde utført to systematiske reviews ( i 1996 og 1998) og en internasjonale organisasjon tilsvarende SMM hadde publisert en metodevurdering i Barcelona 1996. SMM Rapport 2-/1999: Behandling av hjerneslag i Norge ved trombolyse baserer seg på en oppsummering av de 3 store kliniske studier som er utført etter en sammenlignbar protokoll, og det som tidligere foreligger av internasjonale systematiske vurderinger. 3.1 Medisinsk metodevurdering Prosessen Health Technology Assessement (HTA) eller medisinsk metodevurdering innebærer en vurdering av effekter, bivirkninger, omkostninger og andre virkninger av alle prosedyrer som benyttes eller er foreslått benyttet i helsevesenet for å forebygge, diagnostisere og behandle sykdom. Det essenssielle i metodevurderingen er en kritisk og systematisk gjennomgang av den foreliggende vitenskapelige dokumentasjon for såvel nye som eksisterende metoder. Selv om medisinsk metodevurdering fokuserer på de kliniske effekter av de tiltak som benyttes i helsetjenesten, vil økonomiske, juridiske, etiske og organisatoriske forhold også påvirke beslutninger i helsevesenet. Den internasjonale vitenskapelige dokumentasjon må derfor vurderes ut fra hvert enkelt lands rammebetingelser. Målet med en medisinsk metodevurdering av en aktuell problemstilling er å gi best mulig faglig grunnlag for beslutningstakere i helsevesenet (i klinikken, forvaltningen eller politikken). Temaene vil ofte omfatte områder hvor usikkerhet eller uenighet i fagmiljø eller forvaltning kommer til syne ved ulik praksis mellom enkeltutøvere, avdelinger eller sykehus. Målet er best mulig og enhetlig tilbud for den enkelte pasient, gitt rammebetingelsene. De fleste land i Europa, Nord-Amerika og Australia har i løpet av de siste 10-15 årene etablert sentra som kan initiere, kvalitetssikre og implementere medisinske metodevurderinger (HTA agencies). Ikke-kommersielle, offentlig finansiert og forankrede sentra for medisinsk metodevurdering (ca 25) er knyttet sammen i et nettverk kalt The International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA). INAHTA-medlemmene har god kontakt med hverandre, utveksler informasjon og samarbeider av og til om utarbeidelse av metodevurderingsrapporter. SMM 2/1999 : Behandling av hjerneslag med trombolyse

7 4. Behandling av hjerneslag Hjerneslag er den tredje viktigste dødsårsak og av de viktigste årsaker til alvorlig funksjonshemning i Norge. Tilstanden rammer ca. 15.000 mennesker årlig (1). 4.1. Definisjon av hjerneslag. Hjerneslag defineres av Verdens Helseorganisasjon som plutselig utvikling av kliniske tegn på fokal eller global forstyrrelse av hjernens funksjoner som skal vedvare mer enn 24 timer eller lede til død, og hvor vaskulær årsak er sannsynlig. Definisjonsmessig omfatter tilstanden både subarachnoidalblødning, intracerebral blødning og ischemisk hjerneslag/hjerneinfarkt. Ut fra en epidemiologisk undersøkelse fra Nord-Trøndelag, er det grunn til å tro at subarachnoidalblødning utgjør omlag 3 prosent, intracerebrale blødninger omlag 11 prosent og at de øvrige hjerneslag representerer hjerneinfarkt (1) 4.2. Behandling av hjerneslag. Behandlingstilbudet og behandlingsmulighetene ved hjerneslag i den akutte fase, har fram til nå vært begrensede. Når det gjelder subarachnoidalblødning er tidlig nevrokirurgisk evaluering og eventuell operativ behandling for å forhindre reblødninger en etablert behandling, og vil ikke bli omtalt nærmere i dette dokumentet. Ved intracerebrale hjerneblødninger, er det foreløpig uavklart om pasienter profiterer på operativ behandling eller ikke operativ behandling (2). Heller ikke dette behandlingstilbudet vil bli drøftet nærmere her. Vi vil konsentrere oss om behandlingstilbudet når det gjelder ischemisk hjerneslag/hjerneinfarkt. Ved hjerneinfarkt, er det i kliniske studier prøvd ut ulike farmakologiske behandlingsprinsipper som i dyreforsøk har vist evne til å redusere den ischemiske skade ved eksperimentelt hjerneslag. Mer enn 35 kliniske randomiserte kontrollerte undersøkelser av ulike cytoprotektive strategier har blitt rapportert i løpet av det siste 10 år, uten at en så langt har påvist sikre positive kliniske effekter (3). Når det gjelder antitrombotiske midler, gir acetylsalisylsyre en viss effekt ved akutt hjerneinfarkt, men effekten er liten (4). Nytten av antikoagulasjon i akuttfasen med heparin eller lav molekylært heparin, er foreløpig ikke avklart (5-7). For trombolytisk behandling er målgruppen pasienter med akutt ischemisk hjerneinfarkt. For eventuelt å kunne gjennomføre trombolytisk behandling, må pasienten raskest mulig etter debut av hjerneslaget få injisert et trombeløsende medikament. Det er mulig å gjøre dette intraarterielt via kateter, men effekten av dette er ikke utprøvd i randomiserte kontrollerte undersøkelser (8). De medikamenter som er utprøvd i randomiserte kontrollerte undersøkelser, er vevsplasminogen aktivator (t-pa), og streptokinase (9-14.) (Se forøvrig punktet om forskning og litteratur). SMM 2 /1 99 9: Beh and ling av hjer nesl ag me d tro mbolys e

8 Forutsetningen for trombolytisk behandling er at behandlingen kan starte innen kort tid etter debut av symptomer. De forsøk som er utført har vært lagt opp med behandlingsvindu på 3-6 timer. En annen vesentlig forutsetning er at korrekt diagnose er stilt på forhånd, det vil si at det må avklares om det foreligger et hjerneinfarkt eller en hjerneblødning. Det kreves derfor utstyr for akutt computertomografi (CT). Pasienter med tegn til store hjerneinfarkter ser også ut til å ha høyere risiko for komplikasjoner ved trombolyse (13). Ekspertise til å bedømme tidlige forandringer på CT ved ischemisk hjerneslag, er derfor nødvendig for å kunne gjennomføre en slik behandling på en sikker måte og med minst mulig komplikasjoner, spesielt i form av blødninger. Ettersom komplikasjoner i form av hjerneblødning mangedobles ved trombolytisk behandling, er alle tiltak som tar sikte på å redusere blødningskomplikasjoner av avgjørende betydning hvis en slik behandling skal settes i verk. For resultater av trombolytisk behandling vises til punkt 4.4 og tabell. 4.3. Organisering av slagbehandling. Den best dokumenterte behandling av akutt hjerneslag, er behandling i spesialenheter - slagenheter. Mer enn 20 randomiserte undersøkelser er gjennomført og samleresultatene viser at dødelighet kan reduseres med 18%, død eller avhengighet med 25% og død eller sykehjemsbehov med 30% (16). WHO, Region Europas anbefaling om at alle slagpasienter bør behandles i slagenheter bygger derfor på solid vitenskapelig dokumentasjon (17). Slike spesialenheter/slagenheter vil også være en nødvendig forutsetning for å kunne organisere og gjennomføre eventuell akutt behandling med trombolytiske medikamenter på en sikker og effektiv måte. Det er i EU-systemet søkt om godkjenning av trombolyse for behandling innen 3 timer, tilsvarende som i USA, på bakgrunn av den amerikanske studien NINDS (12). 4 sykehus i Norge (Haukeland, RIT, SIA, Ullevål) deltok i de europeiske studiene, ECASS i (10) og ECASS II. Ved ett av disse sykehus - Haukeland sykehus, har en nå lagt opp et behandlingstilbud tilsvarende det som gjelder i forbindelse med den godkjente registrering av trombolyse ved akutt hjerneslag i USA. Aktuelle pasienter følger vanlige rutiner for klinisk undersøkelse, blodprøver, røntgenundersøkelse etc., men føres gjennom utredningen i spesielt høyt tempo. Behandlingen gjennomføres under systematisk observasjon i henhold til behandlingsprotokoll. 4.4. Forskning og litteratur Følgende hovedspørsmål skal besvares: Hva finnes av vitenskapelig dokumentasjon på kliniske effekter av å behandle akutt hjerneinfarkt med trombolyse? Det er foretatt identifikasjon og innhenting av litteratur fra Medline, Cochrane (Systematic Reviews) og INAHTA (Systematic Reviews). SMM 2/1999 : Behandling av hjerneslag med trombolyse

9 Medline Søk i den medisinske litteratur databasen Medline med søkeord Ischemic brain stroke and thrombolysis or thrombolytic og Human ga 59 referanser i tidsrommet 1995-98, hvorav 5 randomiserte kliniske studier (RCT). Cochrane Systematic Reviews (SR) Tilsvarende søk her ga 6 fullførte systematiske vurderinger (SR) og 5 protokoller. Kun to SR omhandlet imidlertid trombolytisk behandling i den akutte fase: Thrombolytic therapy versus control in acute ischaemic stroke Cochrane Library, 1996 Thrombolysis in acute ischaemic stroke: direct randomised comparisons of different doses, routes of administration and agents Cochrane Library, 1998. INAHTA Systmatic Reviews (SR) Søkeordene ga 7 treff (7 rapporter), men bare én på trombolytisk behandling av hjerneslag i initiale fase: Systematic trombolytics in acute ischemic stroke Catalan Agency for Health Technology Assessement, Barcelona 1996. Randomiserte kliniske studier (RCT) I Cochranes SR fra 1996 Thrombolytic therapy versus control in acute ischemic stroke, har man inkludert 12 randomiserte kliniske studier (herunder NINDS og ECASS I, se nedenfor) som omfattet 3435 pasienter. Flere typer medikamenter er testet (urokinase, streptokinase, lumbrokinase, vevsplasminogen-aktivator). Hjerneinfarkt er verifisert med CT eller MR scanning før medisinering. Medisinering starter fra 3 timer til 14 dager etter slag. Resultat av behandling (endepunkt) ble målt ved følgende parametre: - Død (tidlig / senere) - Funksjonell status målt ved instrumenter for avhengighet av andre (disability) - Intrakraniell blødning. I litteraturen som omtaler de kliniske studiene understrekes at antall pasienter er lite og at større trials må gjennomføres for å bli sikrere på effekter. Konklusjonene så langt er hovedsaklig: 1. Øket tidlig dødelighet ved behandling, sannsynligvis knyttet til: 2. Øket intrakraniell blødning. I noen studier kombinerte man trombolytisk behandling med medikamenter som nedsetter plateaggregering (som aspirin) hvilket også angis som årsak til øket dødelighet. 3. Hvis død og avhengighet ble vurdert samlet, ga behandling et positivt resultat. 4. Ingen effekt av alder, men kanskje graden av infarkt. 5. Uklare resultater mht type medikament, men høye doser ga øket tidlig død og intrakraniell blødning. Vevsplasminogen-aktivator (tpa) ble etter NINDS-studien (se tabell) godkjent som behandling for akutt hjerneinfarkt i USA (FDA), men innen 3 timer, og med diagnosen bekreftet ved CT. SMM 2/1999: Behandling av hjerneslag med trombolyse

10 Behov for flere forsøk og større pasientgrunnlag ble imidlertid fortsatt understreket. En felles europeisk (ECASS II) studie ble avsluttet høsten 1998, og publisert i Lancet i oktober (14). Denne trial omfattet 800 pasienter, fra 108 sentra i 14 europeiske land, samt Australia og New Zealand. Protokollen var alteplase (rec-tpa) versus placebo, gitt intravenøst innen 6 timer etter CT verifisert hjerneslag. Svært alvorlige infarkter ble ekskludert. Resultat ble vurdert etter 3 mnd. En kommentarartikkel i Lancet (15) oppsummerer hovedinntrykket fra studien: The neutral results of ECASS II will be a great disappointment to clinicians managing patients with acute ischemic stroke, og senere fortsetter forfatteren: What is then the future of alteplase? A reasonable starting position is that trombolysis does work (an assertion supported by a recent Cochrane systematic review) but that this point has yet to be proven beyond reasonable doubt.. Kommentaren summerer resultatene fra de tre større kliniske forsøk (NINDS, ECASS I og II) som er utført etter en sammenlignbar protokoll. Det er først og fremst disse forsøkene som vektlegges i diskusjoner om å anbefale trombolytisk behandling som standard, innenfor de forutsetninger og rammer som nevnt ovenfor (smalt terapeutisk vindu, CT basert diagnose) kfr. tabell. NINDS-studien viser signifikant bedre resultater på Rankin Scale (bedret funksjon) etter behandling med trombolyse i forhold til placebo, mens dette ikke er tilfelle ved de to europeiske studiene ECASS I og ECASS II. I alle undersøkelser er det signifikant økt forekomst av symptomatisk intrakraniell blødning ved trombolyse. Under forutsetning av at pasienter velges ut i henhold til de protokoller som en har i de anførte studier, ser det ikke ut til at trombolyse påvirker dødelighet, hverken i negativ eller positiv retning, men at det er en tendens til moderat bedring av funksjon. Mortaliteten er lavere for både intervensjon-og kontrollgupper i ECASS II, det kan skyldes en seleksjonsbias ved at mildere slagtilfeller her ble inkludert. SMM 2/1999: Behandling av hjerneslag med trombolyse

11 Behandling med alteplase versus kontrol. Tabell I. Resultatene fra aktiv behandlingsgruppe (trombolysegruppe/alteplase) er anført til venstre og kontrollgruppe/placebogruppe til høyre. NINDS 1) ECASS I 1) ECASS II 1) Antall totale deltagere 624 620 800 Dose Alteplase (rec-t-pa) 0,9 mg/kg 1,1 mg/kg 0,9 mg/kg Terapeutisk vindu 3 timer 6 timer 6 timer Baseline NIH Stroke scale score 14 vs. 15 12 vs. 13 11 vs. 11 Rankin 0-1 (%) 42,7 vs. 26.5 * 35,7 vs.29.3 40,3 vs. 36,6 Mortalitet (3 mnd.) (%) 17,3 vs. 20,5 22,4 vs.15,8 10,5 vs. 10,7 Symptomatisk intrakraniell blødning (%) 6,4 vs. 0,6 * 19,8 vs. 6,5 * 8,8 vs. 3,4 * 1) US National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) parts I and II) 624 pasienter European Cooperative Acute Stroke study (ECASS I) European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS II) * Viser signifikante forskjeller mellom behandling og kontrollgrupper. SMM 2/1999: Behandling av hjerneslag med trombolyse

12 5. Konklusjon I lys av resultatene fra tidligere utførte studier, og med hovedvekt på sist publiserte ECASS II, har SMM anmodet sin ekspertgruppe om å utforme en kommentar. Det foreligger altså (kfr. tabell ) en statistisk signifikant positiv (NINDS), og to nøytrale (ECASS I og II)-studier når det gjelder behandling med alteplase/trombolyse ved hjerneinfarkt på funksjon. Det er statistisk signifikant øket forekomst av intrakraniell blødning, men ingen effekt på dødelighet, når pasientene velges ut i henhold til de oppsatte protokoller. Forøvrig må det ut fra de resultater som foreligger, fortsatt konkluderes med at det trengs mer forskning for å avklare hvilken plass trombolytisk behandling bør få ved akutt ischemisk hjerneslag. Trombolytisk behandling som en del av behandlings-tilbudet til pasienter med hjerneinfarkt, må i prinsippet etableres og gjennomføres etter en forsøksprotokoll. Avdelingen må føre nøye kvalitetskontroll med behandlingen og må fortløpende kunne dokumentere og evaluere behandlings-resultater og komplikasjoner. Når det gjelder framtidig mulighet for behandling av hjerneslag i tidlig stadium, vil dette kunne ha stor betydning for helsevesenet. Kostnadsmessig vil det kunne medføre økte utgifter til medikamenter, overvåkning, økt kompetanse og beredskap, men samtidig vil et positivt utkomme kunne bety reduserte kostnader til rehabilitering og omsorg. Organisatorisk berøres flere deler av helsevesenet - ambulansetjeneste, akuttmottakelse, røntgen med kompetent radiolog, slagenheter m.m. Hjerneslag behandles ved mer enn 50 sykehus i Norge. Dagens anbefaling er at pasienter med akutt hjerneslag bør få tilbud om behandling i slagenhet og innlegges som øyeblikkelig hjelp (17). Ved eventuelt innføring av trombolyse, må imidlertid alle ledd i den akutt medisinske beredskap styrkes og allmennheten må også informeres i større grad om betydningen av å få slagpasienter hurtig til behandling. Man har i denne statusrapport ikke funnet det relevant å gå ytterligere inn i de kostnadsmessige og organisatoriske problemstillinger, ettersom det fortsatt ikke foreligger resultater som tilsier endringer i de prosedyrer for øyeblikkelig hjelp innleggelser av slagpasienter som per i dag eksisterer for alle norske sykehus. SMM 2 /1999: Behandling av hjerneslag med trombolyse

13 6. Referanser: 1. Ellekjær H, Holmen J, Indredavik B, Terent A, Epidemiology of stroke in Innherred, Norway 1994-1996. Stroke 1997;28:2180-2184. 2. Juvela S, Heiskanen O, Poranen A, et al. The treatment of spontaneous intracerebral hemmorrhage. A prospective randomized trial of surgical and conservative treatment. J Neurosurg 1989;70:755-758. 3. Dorman P, Counsell C, Sandercock P. Systematic review of clinical trials of neuroprotective therapy for acute stroke. CNS Drugs 1996; 5: 457-474 4. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19.435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997;349:1569-1581. 5. Kay R, Sing Wong K, Ling Yu Y, et al. Low molecular weight heparin (Fraxiparine) in the treatment of acute ischaemic stroke, a randomized, doubleblind, placebo controlled trial. N. Engl. J. Med 1995;333:1588-1593. 6. The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke. JAMA 1998;29:1265-1272. 7. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20.000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997;349:1641-1649. 8. Del Zappo GJ, Higashida RT, Furlan AJ, Pessin MS, Rowley HA, Gent M and the PROACT Investigators. PROACT: A phase II randomized trial of recombinant prourokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke. Stroke 1998;29:4-11. 9. Multisentre Acute Stroke Trial-Italy (MAST) Group. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke. Lancet 1995;346:1509-1514. 10. The Multicenter Acute Stroke Trial - Europe Study Group. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N. Engl J. Med 1996;335:145-150. 11. Donnan GA, Davis SM, Chambers BR, et al. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration: Australian Streptokinase SMM 2/1999: Behandling av hjerneslag med trombolyse

14 (ASK) Trial Study Group. JAMA 1996;276: 995-996. 12. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-pa Stroke Study1 Group. Tissue plasminogen activator for acute stroke. N. Engl J. Med 1995;333: 1581-1587. 13. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Intravenous thrombolysis with tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke; the European Cooperative Acute Stroke Trial (ECASS). JAMA 1995;274:1017-1025. 14. Hacke W et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischemic stroke. (ECASS II), Lancet 1998;352:1245-1251. 15. Commentary. Lancet 1998,352:1238-1239. 16. Stroke Unit Trialist s Collaboration. Collaborative systematic review of the randomised trials of organised inpatient (stroke unit) care after stroke. BMJ 1997;314:1151-1159. 17. WHO, Region Europa. Pan European Consensus Meeting on Stroke Management, Helsingborg. 1995. SMM 2/1999 : Behandling av hjerneslag med trombolyse

15 7. Summary In the spring of 1998, the Norwegian Centre for Health Technology Assessment (SMM) was asked to undertake an assessment of the treatment of stroke by means of thrombolytic medication, and the potential consequences that could ensue with respect to the organisation of the health care system. Since the basis for the assessment was the possibility of a positive effect of treatment, the goal of this effort was to sum up the state of the art with respect medical effect of the treatment. An expert group of professionals in the field consisted of: Prof. Hans Olav Myhre, Regional Hospital in Trondheim Prof. Eilif Lund, University in Tromsø Prof. Johan A. Aarli, Haukeland Hospital Senior Medical Officer Bent Indredavik, Regional Hospital in Trondheim Berit Mørland-(Director, SMM) has been the coordinator of the project. The Board of Directors for SMM has approved this report and prepared their summary. In Norway stroke affects approximately 15000 people annually, and is the third most common cause of death. In addition it often results in serious disabilities. A number of different treatment modalities have been tested, the majority directed to thrombosis or embolism in the arteries of the brain, being responsible for approximately 80% of all stroke occurrences. An expert group at SMM has prepared the following report. Relevant literature has been collected from Medline, the Cochrane (Systematic Reviews) Library, and INAHTA (Systematic Reviews). Of particular importance are a study from the USA and two studies originating from Europe. From a desire to reduce both mortality and morbidity due to stroke through the early intervention of thrombolytic treatment in the form of rtpa, a great deal of expectation was attached to these European studies. Had the European study been able to demonstrate a real benefit of the thrombolytic treatment of stroke, the group of experts would have examined the existing literature in the form of a systematic review, and subsequently assessed the organisational consequences of changing the routine treatment of stroke. Once the results were available, however, the group chose to base their report on an examination of these data compared with conclusions from earlier systematic literature syntheses in this area. The conclusion of the working group is that the benefit of thrombolytic treatment in the studies assessed is uncertain and that additionally, intercranial haemorrhage can occur as a complication of the treatment. An additional element of risk is that routine use of rtpa can easily lead to the administration of this medication to patients who do not meet the strict criteria for its indications. Furthermore, the treatment implies an ethical dilemma in that an expensive treatment with an associated relatively high risk for a few patients SMM 2/1999 : Behandling av hjerneslag med trombolyse

16 must be balanced against a possibly better end result for another group of patients. Treatment with the use of trpa will demand considerable competence as well as significant resources. The conclusion of this report is therefore; that further thrombolytic treatment of stroke patients should be carried out as a part of new randomised controlled clinical trials. SMM 2 /1999: Behandling av hjerneslag med trombolyse

17