På tide å pensjonere tuberkulintestene? Dag Gundersen Storla

+ På tide å pensjonere tuberkulintestene? Dag Gundersen Storla

Case Detection Rate (CDR) Defineres som WHOs definisjon Andelen av nye sputum-positive (ss+) tuberkulosetilfeller som blir oppdaget Nye oppdagede ss+ tilfeller Insidens an nye ss+ tilfeller

Millennium Target Goals Case Detection Rate over 70 % Millennium Development Goals - A complete listing of the goals, targets, and indicators for MDGs. 2003 Available from: http://www.developmentgoals.org/goals.htm.

Tuberkulinundersøkelser Tuberkulinundersøkelser, som benytter Styblo modellen for å bestemme prevalensen og årlig infeksjonsrisiko med Mycobacterium tuberculosis, har inntil nylig vært hovedverktøyet for å bestemme sykdomsbyrden i et samfunn

Grunnlaget for Styblo Modellen Nybø (1957) kalkulerte prevalense (P) fra en kjent årlig risiko for å bli infisert med tuberkulose ARTI =1-(1-P) 1/a a er alderen som prevalensen er forventet ved. P=1-(1-ARTI) a Nyboe, J., Interpretation of tuberculosis infection age curves. Bull World Health Organ, 1957. 17(2): p. 319-39.

Betingelse: Insidensen forandrer seg ikke med tiden? Nybø innså selv at dette ikke alltid er tilfelle Karel Styblo/WHO Tuberculosis Surveillance and Research Unit (TSRU) utviklet en modell der endring I insidensen over tid er tatt I betraktning Karel Styblo Styblo, K., J. Meijer, and I. Sutherland, Tuberculosis Surveillance Research Unit Report No. 1: the transmission of tubercle bacilli; its trend in a human population. Bull Int Union Tuberc, 1969. 42: p. 1-104.

Styblomodellen Cohort X - født et bestemt år b er ARTI utledet fra tuberculin survey nr 1 ved fødselen a er ARTI ved neste survey: ARTI ved en bestemt dato b+x kan kalkuleres som b+(a/2).

Limitations of the Styblo Model Modellen ble utviklet ved å bruke nederlandske rekrutter Neglisjerte forskjeller i variabler som kjønn alder klasse fødested

Problemer med tuberkulintester Metode Kostander og gjennomførbarhet 1. Spesifisitet 2. Sensitivitet 3. Type tuberkulin 4. Tid 5. Eksponering

Problem 1: Lav spesifisitet Kryssreaksjon fra BCG og miljøbakterier Dette var ikke betraktet som noe problem den gangen I Nederland, men er opplagt et problem I de fleste høyendemiske land.

Problem 2: SENSITIVITET Kultur-bekreftet TB 100 % McConkey, S.J Evaluation of a rapid-format antibody test and the tuberculin skin test for diagnosis of tuberculosis in two contrasting endemic settings. Int J Tuberc Lung Dis, 2002. 6(3): p. 246-52. 89 % Britton, W.J Sensitivity of human gamma interferon assay and tuberculin skin testing for detecting infection with Mycobacterium tuberculosis in patients with culture positive tuberculosis. Tuberculosis (Edinb), 2005. 85(3): p. 137-45. 69 % Lalvani, A Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis infection by enumeration of antigen-specific T cells. Am J Respir Crit Care Med, 2001. 163(4): p. 824-8. 63 % Liebeschuetz, S Diagnosis of tuberculosis in South African children with a T-cell-based assay: a prospective cohort study. Lancet, 2004. 364(9452): p. 2196-203.

Problem 3: Resultatet avhenger av tuberkulintype og metode 488 uvaksinerte unge nigerianere testet med Heaf og fire forskjellige tuberkulin/mantoux Vidt spekter fra 32%-62% som ble funnet å være infiserte Onwubalili, J.K., Tuberculin sensitivity in tuberculosis. Afr J Med Med Sci, 1987. 16(3): p. 123-32.

Problem 4: Resultatene varierer over tid Kabul, Afghanistan Tuberkulin survey av 7600 barn 6-7 år gamle ARTI 0.34% Tidligere nasjonale surveys: ARTI 1963: 2,55 % ARTI 1978: 3,53 % 4,00 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 ARTI 1963 1978 2001 Dubuis, M., et al., A tuberculin skin test survey among Afghan children in Kabul. Int J Tuberc Lung Dis, 2004. 8(9): p. 1065-72.

Problem 5: THE DEGREE OF EXPOSURE AND RISK OF INFECTION: Hva betyr 10 mm utslag? Ingen kjent eksponering Kjent eksponering 10 % sjanse for åvære infisert 70 % sjanse for å være infisert Rust P, Thomas J. A method for estimating the prevalence of tuberculous infection. Am J Epidemiol 1975;311-22

Kostnad og gjennomførbarhet De fleste høyendemiske land kan ikke bære kostnadene uten støtte utenfra engangsnåler Tuberkulinet og gjennomføringen er dyrt Må beskyttes mot solskinn og hete Krever trenet personale Verden er i ferd med å slippe opp for tuberkulin

INFEKSJONSRISIKO (ARTI) OG SYKDOMSBYRDE Karel Styblo Stabilt forhold Hans Rieder The determination of the risk of infection will not allow estimation of disease incidence in a community Epidemiologic Basis of Tuberculosis Control (IUATLD)

Konklusjon Å anta et fast forhold mellom latent og aktiv sykdom Mellom insidens og prevalens Mellom etniske, sosiale og geografisk adskilte grupper i det samme landet Har lav sannsynlighet for å være korrekt

Lovende Nye, spesifikke analyser av blodprøver for påvisning av infeksjon med Mycobacterium tuberculosis kan representere et diagnostisk fremskritt, både ved latent tuberkulose og ved mistanke om aktiv tuberkuløs sykdom. Testene krever bare ett besøk, gir et ja/nei-svar, har høy spesifisitet og krever ikke spesielt utdannet personell for setting og tolking. Dersom de lovende erfaringer kan bekreftes i klinisk praksis, kan den kutane tuberkulintesten ha utspilt sin rolle i kontrollen av tuberkulose.

Startet med vaksineforskning Gjennom flere årtier har det vært drevet forskning på mykobakterielle antigener. Hovedmålet for denne forskningen har vært ønsket om en mer effektiv vaksine mot tuberkulose enn BCG Interessen har særlig konsentrert seg om proteiner som Mycobacterium tuberculosis utskiller aktivt, da disse trolig setter i gang en immunreaksjon hos den smittede i en tidlig fase av infeksjonen.

ESAT 6 og CFP 10 I 1995 karakteriserte en forskergruppe ved Statens Seruminstitutt i København et nytt småmolekylært antigen Det blir utskilt aktivt under bakteriell vekst. Det ble kalt ESAT-6 (6 kda early secretory antigenic target) Proteinet viste seg å ha en uvanlig evne til å provosere en immunrespons i form av produksjon av interferon-γ fra vertens T- lymfocytter. Fra samme genområde hos M tuberculosis, kalt RD1 (region of difference 1), ble det så karakterisert et annet lavmolekylært kultur-filtrat-protein, CFP-10, som kodes av et tilstøtende gen CFP-10 synes å ha de samme egenskaper som ESAT-6, og ved å kombinere de to i en diagnostisk test økes sensitiviteten. van Pinxteren LA, Ravn P, Agger EM et al. Diagnosis of tuberculosis based on the two specific antigens ESAT-6 and CFP10. Clin Diagn Lab Immunol 2000; 7: 155-60.

ESAT-6 og CFP10 I Rd1 regionen er nesten unik for M. tuberculosis BCG og miljø bakterier Felles stamfar M. tuberculosis

To kommersielt tilgjengelige assays T-SPOT.TB (ELISPOT) QuantiFERON TB GOLD In-Tube (ELISA) IGRA-tester: Interferon gamma release assays (www.oxfordimmunotec.com) (www.cellestis.com)

Slik utføres IGRA-testene: QuantiFERON TB Gold er en ELISA-test, måler mengde frigitt IFN-γ T-SPOT.TB er en ELISPOT-test, måler antall IFN-γ produserende T- celler AMB Kran, 20.11.2008 Kilde: Nature Clinical Practice Rheumatology (2007)

IGRA korresponderer bedre med eksponering BCG-vaksinert gruppe på 216 personer i Japan uten kjent tuberkuloseeksponering: Kun 2 % positiv Quantiferon-test, mens 65 % av de 113 som hadde tilgjengelig tuberkulintest Ingen gullstandard, men IGRA korresponderer bedre med eksponering. ESAT-6 også hos miljøbakteriene M. marinum og M. kansasii Hvorvidt RD 1-relaterte gener hos atypiske mykobakterier og andre bakterier i naturen kan gi falskt positive prøver, krever nærmere undersøkelser. Mori T, Sakatani M, Yamagishi F et al. Specific detection of tuberculosis infection. An interferon-γ-based assay using new antigens. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 59-64. Ewer K, Deeks J, Alcarez L et al. Comparison of T cell based assay with tuberculin skin test for diagnosis of M tuberculosis infection in a school tuberculosis outbreak. Lancet 2003; 361: 1168-73.

Sammenligning av de to IGRA testene TEST Sensitivitet Spesifisitet Logistikk Immun. Supp. Pris T-SPOT-TBTB ELISPOT Oxford Immunotech > 96 % 99 % Krever Isolering av celler Høyere sensitivitet 300 NOK pr. test QF-TB Gold ELISA Cellestis > 91 % 99 % Enklere In tube prinsipp 150 NOK pr. test

Sensitivitet og spesifisitet (slide velvillig utlånt av Anne Marte Bakken Kran) Sensitivitet: 75-97% (2008: 64-100%) Spesifisitet 90-100% (2008: 85-100%) Ref: Pai M. Expert Rev. Mol. Diagn. 2006; 6 (3), p 413-422. (Pai M., AMB Ann Kran, of Int 20.11.2008 Med 2008)

Superinfeksjon etter eksposisjon Den norske ELISPOT studien av eksponert helsepersonell 8 % 18 % Tdligere superinfisert Nye superinfiserte Ikke superinfiserte 74 %

Elispot status etter eksposisjon Den norske ELISPOT studien av eksponert helsepersonell 3 2 Elispot positiv fra lavendemisk land Elispot positiv fra høyendemisk land Elispot negativ 150

Norske anbefalinger Ikke lenger screening av alle skolebarn, innsatsen rettes mot definerte risikogrupper: Innvandrere, barn av innvandrere, asylsøkere Opphold mer enn 3 måneder i høyendemiske land Eksponerte (miljøundersøkelser). Ved oppstart av immunosupresiv behandling, for eksempel TX-pasienter, TNF-alfa hemmere (Embrel, etc) stor gruppe pasienter Screening hos immunosuprimerte som har økt risiko for å utvikle aktiv sykdom HIV, leukemier, lymfomer, etc. Ved mistanke om klinisk sykdom som supplement til sputumtest

Norske anbefalinger Anbefalinger for bruk i Norge: Supplement til tuberkulinprøve, Mantoux er fortsatt første test QuantiFERON TB Gold førstevalg T-SPOT.TB: sekundært til QFT. Noe bedre ved betydelig immunsvekkelse og helt små barn med umodent immunsystem

Uakseptabelt lav sensitivitet Tysk studie: fant 40% av helsearbeidere med latent TB-infeksjon definert av en positiv IGRA hadde en negativ tuberkulintest Ville ha vært falske negative hvis man kun utførte QFT ved positiv tuberkulintest Positiv IGRA korrelerer bedre til sannsynligheten for å få en reaktivering av latent TB Nienhaus A, Schablon A, Bacle CL et al. Evaluation of the interferon-gamma release assay in healthcare workers. Int Arch Occup Environ Health 2008; 81: 295-300.

Fra Lovisenberg I vår har det ved Lovisenberg Diakonale Sykehus blitt foretatt to miljøundersøkelser etter ubeskyttet eksponering som omfattet 89 ansatte. Alle ble testet både med QFT og tuberkulintest. Tre kom ut som superinfiserte, dvs. med positiv tuberkulintest Samtlige av disse var QFT negative Motsatte fant man tre personer med positiv QFG, men her var samtlige tuberkulintester negative (upublisert materiale).

Må velge Når testene samsvarer så dårlig blir man nødt til å velge hvilken test man skal stole på Ut fra den nå etter hvert betydelige mengden forskning som demonstrerer IGRAs overlegenhet, kan jeg ikke forstå annet enn at man bør gå helt bort fra tuberkulintester. Hvis man holder fast på komiteens anbefalinger om at alle med mistenkt infeksjon først skal testes med tuberkulintest og at kun de positive skal testes med IGRA, risikerer man å miste et betydelig antall som burde ha vært behandlet. I Nienhaus studie ville man mistet 40 %, i vår miljøundersøkelse alle.

Sparer ikke ressurser Å sette tuberkulintester krever erfaring, og det brukes betydelige ressurser til å lære opp personell. Helsepersonell må komme tilbake og lese av resultatet, slik at det blir to konsultasjoner. Med dagens høye lønnsnivå tror jeg dette blir dyrere enn å utføre en IGRA, som i ulike kalkyler har kommet ut med en kostnad på mellom 250-400 kroner (QFT).

Faglige argumenter for IGRA, ingen økonomiske mot Det finnes med andre ord sterke faglige argumenter for å gå bort fra tuberkulintester og ingen økonomiske argumenter mot. Ved Lovisenberg Diakonale Sykehus har vi i lang tid testet alle med QFT, og vi benytter ikke lenger tuberkulintester. Helse- og omsorgsdepartementet bør komme på banen, gå igjennom den forskning og erfaring som foreligger, og utforme nye retningslinjer.