Immunologi 3. semester, V2015 6. Antistoffklasser og deres funksjon Komplementsystemet. Immunisering. Hypersensitivitet. Toleranse. Karl Schenck Institutt for oral biologi
Antistoffklasser og deres funksjon
Klasser (isotyper) av sekreterte immunoglobuliner (Forekommer også som monomer i serum) (Membranbundet IgM er monomert)
Ig klasser (isotyper) IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 IgM IgE IgD Mol vekt (kda) 150 150 150 150 150/600 150/600 900 190 150 Tung kjede 1 2 3 4 1 2 Serum nivå (mg/ml) 9 3 1 0,5 3 0,5 1,5 0,0003 0.03 Halveringstid (d) 23 23 8 23 6 6 5 2,5 3 Komplement-aktivering + +/- ++ - - - +++ - - Membranbundet på naïve B celler - - - - - - + - + Binder til Fc reseptorer på ++ +/- ++ + + (Fc R) + (Fc R)? - - fagocytter Diffusjon ekstravaskulært +++ +++ +++ +++ + (mono) + (mono) +/- + - Mukosal transport - - - - ++ ++ + - - Placental transport + +/- + + - - - - -
Binding av antigen til antistoff
Effektorfunksjoner av antistoffer
Effektorfunksjoner av antistoffer etter klasse IgG opsoniserer (gjennom Fc R på fagocytter) aktivering av komplementsystemet nøytralisering av bakterielle giftstoffer og enzymer kan via placenta overføres til barn i livmoren (neonatal FcR = FcRn) ADCC: antibody dependent cellular cytotoxicity (gjennom Fc R på NK celler)
Effektorfunksjoner av antistoffer etter klasse IgM aktivering av komplementsystemet agglutinerer IgA forekommer i sekreter (saliva, magesaft, morsmelk, osv) opsoniserer (gjennom Fc R på fagocytter) agglutinerer nøytralisering av bakterielle giftstoffer og enzymer hindrer bakteriefeste på slimhinneceller (S-IgA) hindrer virus å penetrere cellene våre IgE formidler binding mellom innvollsmark og mastceller/eosinofiler stimulerer mastceller til frigjøring av histamin
Komplementsystemet
Komplementsystemet Samling serumproteiner som etter aktivering utøver en antimikrobiell aktivitet. Foreligger som inaktive komponenter. Aktivering fører til en kaskadereaksjon som har en forsterkende effekt: et lite signal gir stor aktivering. "Komplementerer" antistoffens aktivitet. Etter aktivering binder komplementfaktorene kovalent til den celleoverflaten den er nær til. Dette sikrer at effekten er målrettet.
Første trinn i komplementaktiveringen Alternativ aktivering og lektin aktiveringsveien er del av det medfødte immunforsvaret. Klassisk aktivering involverer antistoffer og starter gjennom det ervervete immunforsvaret. Alternativ aktivering: C3 blir spontant hydrolysert i C3a og C3b. C3b er ustabilt og blir raskt nedbrutt hvis det ikke stabiliseres gjennom binding til en mikrobemembran (kovalent binding). Dette splitter faktor B og Bb fragmentet assosierer med C3b. Dette utgjør den alternative veiens C3 konvertasen. Mer C3 blir spaltet og dette utgjør en selvforsterkende sløyfe. C3bBb binder med C3b og danner C3bBb3b som er C5 konvertasen. Grunnen til at komplement ikke blir aktivert på vertens celleoverflater er at disse har molekyler som bryter opp C3bBb. Klassisk aktivering starter når C1 binder til minst 2 Fc regioner. Dette binder og spalter C4 og C2 og C4b2b binder kovalent til celleoverflaten og utgjør den klassiske veiens C3 konvertasen. C4b2b binder C3b og danner C4b2b3b som er en C5 konvertase. Lektin aktiveringen likner klassisk aktivering fordi MBL likner på C1. Felles for alle aktiveringer: C3b binder til mikrobeoverflaten og virker som opsonin.
C5 blir spaltet, C5b binder til C5 convertasen og rekrutterer C6, C7 og C8. Dette komplekset polymeriserer C9 molekyler slik at det dannes en pore som vann og ioner strømme gjennom. Siste trinn i komplementaktiveringen
Komplementsystemets funksjoner
Immunisering
Vaksinering - aktiv immunisering Prinsipp: etablere immunologisk hukommelse gjennom kunstig tilførsel av antigen som ikke skader verten. Vaksiner kan inndeles i 3 hovedgrupper etter de aktive virkestoffene de inneholder: levende, svekkede (attenuerte) bakterier eller virus (f eks BCG) ikke-levende (inaktiverte) bakterier eller virus (f eks hepatitt A-vaksine, rabiesvaksine). subenheter (protein, toksoid, polysakkarid, polysakkaridkonjugat, DNA) (f eks 7-valent pneumokokkonjugatvaksine og meningokokk C-konjugatvaksine) I prinsippet kan vaksiner tilføres på ulike måter: injeksjon, via slimhinner (dråper som svelges, nesedråper/spray o. a.), eller på hel hud. De fleste vaksinene gis som injeksjon. Adjuvans er et stoff som tilsettes vaksiner for å gjøre dem mer effektive. Mange vaksiner er lite immunogene i seg selv. Adjuvans øker både styrke og varighet av den spesifikke immunresponsen til vaksineantigener. Adjuvans kan også være med på å styre immunresponsen enten til mest mulig antistoffproduksjon eller til mer cellemedierte immunresponser, avhengig av hvilken respons som er viktigst for beskyttelse.
Det norske barnevaksinasjonsprogrammet
Effekten av vaksinasjonsprogram Flokkbeskyttelse. Når de aller fleste i befolkningen er vaksinert mot en sykdom, blir det få personer igjen som smitten kan spre seg til. Dette kalles flokkbeskyttelse og gjør det mulig å holde sykdommen borte, noe som også beskytter de som ikke er vaksinert. Spesielt god flokkbeskyttelse oppnås av de vaksinene som både hindrer sykdom og også hindrer at friske mennesker blir bærere av smittestoffene (som Hib-, meslinge- og poliovaksine). Ved at de aller fleste i befolkningen er vaksinert mot en sykdom, er de også med på å beskytte de minste barna som er for unge til å få vaksine, og personer med spesielle sykdommer som gjør at de ikke kan få vaksine. De vaksinene som brukes i barnevaksinasjonsprogrammet fører til god beskyttelse for hver enkelt som er vaksinert. Den individuelle beskyttelsen etter fullført vaksinasjon varierer fra ca 85 % for kikhostevaksine til nærmere 100 % for difteri-, tetanus- og poliovaksine. Barnevaksinasjonsprogrammet gjør at vi i Norge i dag har kontroll over mange infeksjonssykdommer som tidligere var utbredt, som polio, meslinger og difteri. For å få en sykdom under kontroll kreves en vaksinasjonsdekning i befolkningen på 80-95 %, avhengig av hvor smittsom sykdommen er. Hvis vaksinasjonsdekningen blir for lav kan sykdommer vi i dag har kontroll over komme tilbake.
Passiv immunisering Spesifikke immunglobuliner er framstilt av plasma fra personer med mye antistoff mot den aktuelle sykdommen. Immunglobuliner gis vanligvis like etter smitteeksponering for å drepe/nøytralisere tilførte mikrober og hindre sykdomsutvikling (f.eks. vannkopper, hepatitt B, rabies). Ved noen infeksjoner kan spesifikt immunglobulin brukes som behandling, f.eks. for å nøytralisere bakteriens toksin (tetanus). Antitoksiner eller sera inneholder også antistoffer mot spesielle sykdommer, men de er laget av serum fra dyr (oftest hest). I praksis brukes sera nesten bare som behandling av sykdommer som det ikke kan skaffes humane antistoffer mot. Selv om sera framstilt etter moderne metoder er meget godt renset, er det en liten risiko for at preparatene kan gi alvorlige allergiske reaksjoner fordi de inneholder proteiner fra dyr. I vår del av verden brukes sera derfor i liten grad. Eksempler på bruk av sera er: motgift mot enkelte giftstoffer, der immunisering av menneske ikke er aktuelt (slangegift, botulisme) behandling av difteri (difteri antitoksin) fordi det har vist seg mer effektivt enn det tilsvarende spesifikke immunglobulin fra menneske.
Hypersensitivitetsreaksjoner
Hypersensitivitetsreaksjoner Immunresponser kan forårsake vevsskade og sykdom. Skade som oppstår fordi immunresponsen mot et fremmed antigen er feilregulert heter hypersensitivitet. Hvis responsen er rettet mot egne antigener heter det autoimmunitet. Type I-III er antistoffmedierte, type IV er T cellemediert.
Astma, høysnue Autoimmune hemolytiske anemier, pemfigus Immunkompleks-mediert glomerulonefritt, vaskulitter Kontakteksem
Autotoleranse
Autotoleranse Sentral toleranse: delesjon, reseptor redigering, regulatoriske T celler Perifer toleranse: delesjon, anergi eller immunosuppresjon av lymfocytter med autoreaktivitet i periferien
Sentral toleranse: T celle toleranse
T celle toleranse Perifer toleranse: 1. Anergy 2. Immunosuppression
T celle toleranse Perifer toleranse: 3. Klonal utslitthet
B celle toleranse Sentral toleranse: Perifer toleranse: opptrer men dårlig kjent
Autoimmunitet