SUPPLEMENT TIL KURS I HEMATOLOGISK DIAGNOSTIKK Utredning av pasienter med mulig blodsykdom Øystein Bruserud

Transkript

1 SUPPLEMENT TIL KURS I HEMATOLOGISK DIAGNOSTIKK Utredning av pasienter med mulig blodsykdom Øystein Bruserud På grunnlag av en nøyaktig sykehistorie, en grundig klinisk undersøkelse og orienterende laboratorieprøver (f.eks. Hb, SR og urinundersøkelse) vil man ofte kunne identifisere sentrale funn som blir utgangspunktet for videre diagnostikk. Nedenfor blir gjennomgått slike funn som ofte forekommer hos pasienter med blodsykdommer og som kan danne utgangspunkt for videre målrettet diagnostikk. A. HØYE CELLETALL I PERIFERT BLOD Granulocytose (nøytrofile) Differensialdignoser Økning ut over normalområdet x 10 9 /L. Prosent stav- og segmentkjernede av totale leukocytter 45-75% Maligne blodsykdommer: Først og fremst kronisk myelogen leukemi, også andre kronisk myeloproliferative sykdommer (polycytemia vera, essensiell trombocytose, kronisk myelofibrose) kan ha nøytrofili, som regel lett økte og stabile verdier sjelden over 30 x 10 9 /L.. Reaktiv granulocytose: 1. Bakterielle infeksjoner, men også enkelte virusinfeksjoner. 2. Kortikosteroidmedikasjon. 3. Kraftig fysisk anstrengelse (man kan se verdier inntil to ganger øvre normalgrense). 4. Steril inflammasjon ved alle former for vesskader, for eksempel postoperativt. 5. Immunopatier. 6. Regenerasjon etter beinmargsskade. 7. Maligne sykdommer uten beinmargsaffeksjon. 8. Annen alvorlig sykdom eller påkjenning, f. eks. ekstrem dehydrering ved diabetisk ketoacidose. Vurdere beinmargsbiopsi, cytogenetisk eller molekylærgenetisk undersøkelse ved mistanke om KML eller annen kronisk myeloproliferativ sykdom. Eventuelt utredning som angitt for polycytemi eller trombocytose dersom dette forekommer samtidig. Utredning med tanke på reaktiv granulocytose ut fra klinisk mistanke. Leukemoid reaksjon: Dette betyr en kraftig reaktiv granulocytose med så høye verdier at det kan ligne kronisk myelogen leukemi. Årsakene kan være en alvorlig infeksjon, regenerasjon etter beinmargskade eller ikke-hematologisk malignitet med metastaser. Eosinofili Økning ut over øvre normalgrense 0.4 x 10 9 /L, mer enn 8% av leukocyttene er eosinofile. Maligne blodsykdommer: Sjeldne varianter av kroniske myeloproliferative sykdommer, moderat eosinofili ved KML, Løfflers syndrom. Reaktiv eosinofili: 1. Allergi (astma, allergisk rhinitt), inkludert medikamentell reaksjon. 2. Infeksjon med flercellede parasitter, sjelden ved malaria. 3. Lymfomer, spesielt Hodgkins sykdom. 4. Polyarteritis nodosa, Churg-Strauss vaskulitt, sklerodermi. 5. Sjeldne tilfeller cancermetastaser. 6. Reaktiv stigning i etterkant av alvorlige bakterielle infeksjoner. Anamnese og klinisk undersøkelse som utgangspunkt for målrettet diagnostikk.

2 Basofili Basofile granulocytter > 0.1 x 10 9 /L, mer enn 2% av leukocyttene er basofile.. Kroniske myeloproliferative sykdommer spesielt KML, sjelden ved andre former. Reaktiv basofili kan i sjeldne tilfeller sees ved myxødem, tuberkulose, allergiske reaksjoner. Anamnese og klinisk undersøkelse som utgangspunkt for målrettet diagnostikk. Monocytose Økning ut over øvre normalgrense på 0.8 x 10 9 /L. Maligne blodsykdommer: Myelomonocytleukemi. Reaktiv monocytose: - Sent i forløpet av en rekke infeksjoner, f. eks. endokarditt, salmonelloser, mononykleose, virushepatitt, listeriainfeksjon, malaria. - Autoimmune sykdommer. - Som et paraneoplastisk fenomen, f. eks. ved Hodgkins sykdom. Anamnese og klinisk undersøkelse som grunnlag for målrettet diagnostikk. Trombocytose Verdier over normalområdet x 10 9 /L (området kan variere ut fra alder og kjønn). Kroniske myeloproliferative sykdommer (spesielt essensiell trombocytose men også polycytemia vera, kronisk myelogen leukemi og sjeldnere kronisk myelofibrose). Reaktiv trombocytose: 1. Jernmangel. 2. Ikke-hematologiske maligne sykdommer, spesielt i lunger og gastrointestinaltraktus. 3. Inflammatoriske sykdommer spesielt i lunger og gastrointestinaltractus. 4. Infeksjoner, traumer, postoperative reaksjoner, blødning. Eventuelt beinmargsbiopsi, cytogenetisk eller molekylærgenetisk undersøkelse ved mistanke om kronisk myeloproliferativ sykdom. Jernparametre. Annen diagnostikk basert på klinisk mistanke. Polycytemi Normalverdier Hb Kvinner g/100 ml, menn g/100 ml. Polycytemia vera. Sekundær polycytemi: Hypoxi: Hjerte- eller lungesykdom, søvnapnoe, røyking. Andre årsaker: 1. Ektopisk erythropoietinproduksjon (f. eks. nyrecancer). 2. Dehydrering. 3. Relativ polycytemi. 4. Hemoglobinopatier. 5. Dopingbruk (erythropoietin eller anabole steroider). Blodprøver: Leukocyt- og trombocyt-telling, hematokrit (må måles samme dag som prøvetaking for å unngå falskt høye verdier), blodutstryk (makroplater ved polycytemia vera), urat, kobalamin, arteriell blodgassanalyse (eventuelt noninvasiv måling av O 2 - metning), JAK2-mutasjonsanalyse Beinmarg: Eventuelt beinbiopsi eller cytogenetikk ved mistenkt polycytemia vera 2

3 Andre undersøkelser: Urinmikroskopi, rtg. thorax, ultralyd abdomen (spesielt miltstørrelse og nyrepatologi) Lymfocytose, normalverdier Referanseområdet varierer med alder og absolutt lymfocytose defineres som verdier over 9 x 10 9 /L for spedbarn, 7 x 10 9 /L for småbarn og over 4 x 10 9 /L for voksne. T lymfocytter utgjør normalt 60-80%, B lymfocytter 10-30% og NK celler 2-10% av lymfocyttene. T celle populasjonen kan videre deles opp i CD4 + og CD8 + celler som vanligvis har en overvekt av CD4 + celler. En relativ overvekt av CD8 + T celler kan sees ved blant annet HIV infeksjon og aplastisk anemi. Malign hematologisk sykdom: KLL, andre lymfatiske leukemier (f. eks. kronisk prolymfocytleukemi, hårcelleleukemi), maligne lymfomer med leukemisering på diagnosetidspunktet (spesielt mantelcellelymfom). Benign monoklonal B lymfocytose. Monoklonal B celle populasjon med KLLmembranmolekylmønster men med en konsentrasjon som ikke tilfredsstiller KLL kriteriet på >5 x 10 9 /L. Reaktiv lymfocytose: Spesielt virusinfeksjoner (særlig mononukleose og CMV infeksjoner, i sjeldne tilfelle primær HIV infeksjon) gir lymfocytose. Ved mononukleose viser lymfocyttene betydelig pleomorfi: (i) cytoplasmaet veksler fra lyseblått til mellomblått, fra sparsomt til mer rikholdig og ofte med vakuoler; (ii) kjernene er runde eventuelt monocytlignende, modent kjernekromatin, eventuelt med nukleoli). Toxoplasmose kan også gi et mononukleose-lignende bilde med lymfocytose. Kikhoste (pertussis) ledsages ofte av lymfocytose, som regel x 10 9 /l små lymfocytter med grovklumpet kjernekromatin. Blodutstryk. Serologisk og eventuelt PCR-basert diagnostikk av virusinfeksjoner. Ved mistanke om malignitet væskestrømsbasert analyse av molekylmønsteret i lymfocyttene med tanke på å avklare om cellepopulasjonen er (i) monoklonal/malign eller polyklonal/reaktiv; (ii) ved monoklonalitet nøyaktig klassifisering av den lymfoproliferative sykdommen med påvisning av typiske molekylmønster. B. LAVE CELLETALL I PERIFERT BLOD Anemi Normalområde Diagnostiske prinsipp Praktisk diagnostikk Dette avhenger av kjønn og alder, i tillegg er det individuelle variasjoner som gjør at normalområdet er relativt bredt. Hb for den enkelte person er relativt stabilt slik at et fall i Hb til nedre normalgrense for en pasient som alltid tidligere har ligget med verdier ved øvre normalgrense kan være signifikant. De to første trinn i diagnostikken skal være en begrensning av aktuelle diagnoser ved (i) måling av blodindekser med spesielt vekt på MCV (normalområde ); deretter (ii) vurdering av beinmargsfunksjonen ut fra celletelling i perifert blod (retikulocytter, nøytrofile granulocytter, trombocytter). Dette benyttes sammen med anamnese og kliniske funn som et grunnlag for videre målrettet diagnostikk. Medfødte sykdommer er sjeldne årsaker til anemi: Både ved Diamond-Blackfan anemi og ved Fanconis anemi (ofte pancytopeni) har man lave perifere verdier kombinert med nedsatt antall forstadier i margen. Vanligvis skal man utrede årsakene til anemi med tanke på en nyoppstått eller ervervet sykdom og det er da praktisk å prøve å finne sannsynlig(e) årsak(er) ut fra følgende oversikt: 3

4 Praktiske råd 1. Makrocytær anemi (forhøyet MCV) Vanlige årsaker: Vitamin B 12 mangel, folatmangel, myelodysplastisk syndrom. Alle tre kan ha redusert beinmargsfunksjon i form av nedsatte verdier i en eller flere av de tre myeloide cellerekkene (erytrocytter/retikulocytter, nøytrofile, blodplater) Andre årsaker: Alkoholbruk, leversykdommer, hypothyreose. I tillegg kan hemolytiske anemier ha forhøyet MCV dersom man har en kraftig kompensatorisk retikulocytstigning. Medikamenter kan også gi makrocytær anemi, for eksempel cytostatika som hydroxyurea ved kronisk myeloproliferativ sykdom og bruk av azidothymidin ved HIV-infeksjon. 2. Normocytære anemier (normal MCV) Basert på beinmargsfunksjon (celletelling i perifert blod) deles disse i to hovedgrupper: 2a. Hemolytisk anemi: normocytær anemi med god beinmargsfunksjon og kompensatorisk retikulocytstigning (eventuelt økt MCV dersom svært høye retikulocytter, se ovenfor). Hemolyse viser typisk tegn i blodprøver forenlig med erytrocytskade (økt LD og bilirubin, nedsatt haptoglobin) og i tillegg retikulocytstigning dersom pasienten har evne til å kompensere. 2b. Normocytær anemi på grunn av produksjonssvikt (normale eller nedsatte retikulocytter, eventuelt også reduserte nøytrofile og blodplater), dette kan skyldes: (i) aplastisk anemi, for eksempel idiopatisk eller som en medikamentell bivirkning; (ii) nyresvikt; (iii) sekundær anemi på grunn av annen alvorlig eller langvarig sykdom som infeksjon (f. eks. tuberkulose, endokarditt, osteomyelitt), ikke-hematologisk kreftsykdom uten spredning til beinmarg, endokrin sykdom; (iv) sykdommer med beinmargsinfiltrasjon, dette kan inkludere alle former for hematologiske maligniteter, spredning av ikke-hematologisk kreft, granulomer (sarcoidose, miliær tuberkulose), fibrose. 3. Mikrocytær anemi (nedsatt MCV). (i) Jernmangelanemi; (ii) Sekundær anemi, den er som regel normocytær men kan være like under nedre normalgrense for MCV; (iii) bærertilstand av thalassemi. Anemidiagnostikken ut over den initiale klassifisering av sannsynlige årsaker må individualiseres, men følgende generelle råd kan være nyttige: - Anemi er et symptom og ingen endelig diagnose. - Anemi på grunn av myelodysplastisk syndrom kan være makrocytær, normocytær eller i sjeldne unntak mikrocytær. - Sekundær anemi som eneste årsak går som regel ned til Hb 9-10, ved lavere Hb må man vurdere om man har flere årsaker til anemien. - Sekundær anemi kan være første symptom på en ikke-hematologisk sykdom, f. eks. endokrinologisk sykdom eller ikke-hematologisk kreftsykdom. - Erytrocytskademønsteret kan sees ved folat og vitamin-b12 mangel, men pasientene har da ikke evne til å kompensere. Generell produksjonssvikt med lave verdier i alle tre myeloide cellerekker kan også sees ved denne tilstanden. - Tenk alltid på muligheten for blandingsbilder med flere samtidige årsaker til anemi. Dette gjelder spesielt de eldre pasientene med flere sykdommer (for eksempel jernmangel kombinert med sekundær anemi p.g.a. gynekologisk eller gastrointestinal cancer), men kan også gjelde yngre pasienter med for eksempel malabsorbsjon som tilgrunnliggende sykdom. Kombinasjon av jernmangel og vitamin B 12 /folatangel kan da gi en normocytær anemi. Trombocytopeni : 1. Redusert produksjon: Aplastisk anemi, toksisk reaksjon på f. eks. medikamenter, myelodysplastisk syndrom, beinmargsinfiltrasjon av alle typer maligne celler, alvorlig 4

5 : vitamin B 12 og folatmangel. I sjeldne tilfeller kongenitte sykdommer med nedsatt antall forstadier i margen. 2. Økt forbruk/destruksjon: Immunologisk trombocytopeni, trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), HELLP syndrom, HUS, medikament-indusert immunologisk reaksjon, posttransfusjons-trombocytopeni, DIC, hypersplenisme. Nøye anamnese for medikamentbruk og transfusjon. Blodplatetelling i citrat og EDTA blod samt blodutstryk for å utelukke pseudotrombocytopeni. Samtidig nøytropeni og anemi som er på generell produksjonssvikt. Beinmargsutstryk for å se om antall megakaryocytter er økt (kompensering) eller nedsatt (produksjonssvikt), dermed vurderer man om årsaken er redusert produksjon eller økt forbruk, og ut fra dette sannsynliggjør man om platetransfusjon kan forventes å gi en tydelig trombocytstigning av en viss varighet. Morfologiske tegn til beinmargssykdom. Nøytropeni : : 1. Redusert produksjon: Aplastisk anemi, toksisk reaksjon på f. eks. medikamenter eller postinfeksiøst (f. eks. virusinfeksjoner), myelodysplastisk syndrom, beinmargsinfiltrasjon av alle typer maligne celler, alvorlig vitamin B 12 eller folatmangel. Kostmanns syndrom er en sjelden årsak med granulocytopeni med nedsatt antall forstadier i margen. 2. Økt destruksjon: I sjeldne tilfeller autoantistoff, medikament-indusert immunologisk nedbrytning, hypersplenisme. Nøye anamnese for medikamentbruk og transfusjon. Samtidig trombocytopeni og anemi som tegn på generell produksjonssvikt. Beinmargsutstryk for morfologisk vurdering. C. FORSTØRREDE LYMFOIDE ORGANER Lokal lymfeknutesvulst : : 1. Reaktiv glandelsvulst på grunn av infeksjon i drenasjeområdet. 2. Lokal metastase fra tumor i drenasjeområdet. 3. Fjernmetastase fra andre cancere, f. eks. supraclavikulær metastase fra mammacancer eller intraabdominal cancer. 4. Lokal lymfoproliferativ sykdom. Differensialtelling av leukocytter i perifert blod, senere eventuelt lymfeknutebopsi (finnålsaspirasjon fra lymfeknute har ingen plass ved lymfomdiagnostikk). Generell lymfeknutesvulst : : 1. Infeksjoner. 2. Lymfoproliferativ sykdom. Infeksjonsdiagnostikk: Serologi (f.eks. monospot, HIV antistoff, toxoplasmose-serologi) eller PCR diagnostikk (f.eks. diagnostikk for HIV, CMV og EBV infeksjon). Hematologisk diagnostikk: Celletelling i perifert blod, blodutstryk, sternalpunksjon, lymfeknutebiopsi. Bildediagnostikk: Kartlegging av eventuell glandelsvulst intrathorakalt og retroperitonealt. Palpabelt forstørret milt : : 1. Lymfoproliferativ sykdom, spesielt lavgradig maligne. 2. Kronisk myeloproliferativ sykdom. 3. Portal hypertensjon. Infeksjonsdiagnostikk: Serologi eller PCR diagnostikk for EBV og CMV. 5

6 Praktiske råd Hematologisk diagnostikk: Celletelling i perifert blod, blodutstryk, sternalpunksjon, benmargsbiopsi, eventuelt miltpunksjon. Bildediagnostikk: Ultralyd/Doppler av abdomen for å vurdere lever og milt, portvene og miltvene, kollateraler og retroperitoneale lymfeknuter. 1. Hemolyse, infeksjoner, akutt leukemi og aplastisk anemi gir sjelden palpatorisk miltforstørrelse. 2. Massiv miltforstørrelse som når over midtlinjen eller under nivå med umbilicus hos en norsk pasient vil trolig skyldes enten primær myelofibrose, KML, non-hodgkins lymfom i milten eller Mb. Gaucher. D. KLINISKE PROBLEMSTILLINGER Blødningstendens: Infeksjonstendens: Akutt nyresvikt: Aktuelle diagnostiske tiltak kan være telling av leukocytter og trombocytter i blod, blodutstryk, INR, kephotest, fibrinogen, FDP, sternalpunksjon, D-dimer. Aktuelle diagnostiske tiltak kan være telling av leukocytter og trombocytter i blod, blodutstryk, serum-proteinelektroforese, kvantitering av immunglobuliner, HIV-antistoff (senere evt. kvantitering av T-lymfocyttsubpopulasjoner og sternalpunksjon). Sternalpunksjon og serum proteinelektroforese/analyse av lette kjeder utføres som ledd i utredningen med tanke på muligheten for myelomatose eller amyloidose. E. HØY SENKNINGSREAKSJON Normalområde Diagnostisk vurdering Menn under 50 år 2 10 mm, over 50 år 2 20 mm. Kvinner under 50 år 2 20 mm, over 50 år 2 30 mm. Asymptomatisk pasient: SR målt hos asymptomatisk pasient ved rutineundersøkelse vil hos 5 10 % av personene over 40 år ha verdier på mm. Hvis anamnese, vanlig klinisk undersøkelse, røntgen thorax, urinundersøkelse, Hb og serum-proteinelektroforese er normale, kan man antagelig nøye seg med å gjenta disse undersøkelsene etter tre måneder. Er det ikke progresjon, vil årlige kontroller deretter antagelig være tilstrekkelig for ikke å overse alvorlig sykdom. Pasient med symptomer eller kliniske funn: Finner man en SR mellom 30 og 60 mm hos personer som har symptomer som fører dem til lege, må man ta SR-forhøyelsen alvorlig. En SR-forhøyelse over 70 mm hos en afebril person er ofte et varsel om alvorlig sykdom. Dett kan blant annet være første tegn på en kreftsykdom eller kollagenose. Man gjennomfører de samme undersøkelser som for asymptomatiske pasienter, i tillegg ultralyd abdomen og man ut fra anamnese og klinisk undersøkelse har man en lav terskel for målrettet diagnostikk. 6