Basal nevrofarmakologi

Transkript

1 Basal nevrofarmakologi Arne Reimers overlege, dr. med. Avd. for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital HF og Institutt for nevromedisin Det medisinske fakultet NTNU 1

2 Nevrofarmakologi = påvirke nervesystemets funksjoner forsterke/gjenopprette dempe/hemme modulere 2

3 Nevrofarmakologi Mål: mest mulig spesifikk unngå uønskede effekter Forutsetning: kjenne til og forstå fysiologien 3

4 Grunnprinsipper (nerve)celler hvilepotensial aksjonpotensial synapser 4

5 3 typer synapser excitatorisk (EPSP) - postsynaptisk nevron depolariseres inhibitorisk (IPSP) - postsynaptisk nevron hyperpolariseres modulatorisk - påvirker andre synapser 5

6 Grunnprinsipper (nerve)celler hvilepotensial aksjonpotensial synapser ionekanaler (K +, Na +, Ca ++, Cl - ) 6

7 2 typer ionekanaler spenningsstyrte ligandstyrte består som regel av flere underenheter som danner en kanal homomerisk (alle underenheter av samme type) heteromerisk (2 eller flere forskjellige typer underenheter) 7

8 Spenningsstyrt ionekanal 8

9 Ligandstyrt ionekanal 9

10 Grunnprinsipper (nerve)celler hvilepotensial aksjonpotensial synapser ionekanaler (K +, Na +, Ca ++, Cl - ) reseptorer 10

11 2 typer reseptorer ionotrope (= ligandstyrte ionekanaler) metabotrope (G-protein-koblete reseptorer) 11

12 G-protein-koblet reseptor 12

13 Grunnprinsipper Reseptor = mottager nevrotransmittorer 13

14 Nevrotransmittorer eksitatoriske inhibitoriske 14

15 Nevrotransmittorer Aminosyrer glutamat, aspartat, GABA, glycin Acetylcholin Monoaminer dopamin, noradrenalin, serotonin (5-HT) Nevropeptider/(nevro-)hormoner endorfiner, TRH, allopregnanolon mfl. 15

16 16

17 Hvordan påvirke nevrotransmittorer? 17

18 Aksjonspotensial Frisetting Reopptak Nedbryting Reseptor 18

19 1 Aksjonspotensial 2 Syntese Lagring 3 7 Metabolisme Frisetting 4 6 Reopptak 8 Nedbryting 5 Reseptor 19

20 Nevrotransmittorer Aminosyrer glutamat, aspartat, GABA, glycin Acetylkolin Monoaminer dopamin, noradrenalin, serotonin (5-HT) Nevropeptider/(nevro-)hormoner endorfiner, TRH, allopregnanolon mfl. 20

21 GABA Gamma-aminobutyric acid O H 2 N OH 21

22 GABA Gamma-aminobutyric acid O H 2 N OH viktigste inhibitoriske nevrotransmittor i CNS Reseptorer: GABA A, GABA B, GABA C 22

23 GABA A reseptor pentamer = 5 underenheter typer underenheter:,,,,,, de fleste består av 2, 2 og 1 ligandstyrt Cl - -kanal øker negativiteten til membranpotensialet mindre eksitabel 23

24 GABA A reseptor Bindingssteder: GABA (, underenheter) benzodiazepiner (, underenheter) barbiturater anestetika, etanol, neurosteroider, hormoner, penicillin 24

25 GABA A reseptor Benzodiazepiner øker hyppigheten av åpningen av Cl - -kanalen når GABA har bundet seg til reseptoren Barbiturater øker varigheten av åpningen av Cl - -kanalen når GABA har bundet seg til reseptoren 25

26 26

27 GABA B reseptor heterodimer = 2 ulike underenheter (1 og 2) metabotrop (G-protein-koblet) presynaptisk: Ca ++ - strøm ( hindrer eksitering) postsynaptisk: K + -strøm ( øker membranpotensialet) GABA, baklofen, etanol 27

28 GABA C reseptor ligandstyrt Cl - -kanal homo- eller heteropentamer 1, 2, 3- underenheter retina, subkortikalt visuelt system, colliculus superior mest presynaptisk påvirkes IKKE av benzodiazepiner, barbiturater mm. 28

29 vigabatrin tiagabin GABA benzodiazepin Cl - barbiturat 29

30 Nevrotransmittorer Aminosyrer glutamat, aspartat, GABA, glycin Acetylcholin Monoaminer dopamin, noradrenalin, serotonin (5-HT) Nevropeptider/(nevro-)hormoner endorfiner, TRH, allopregnanolon mfl. 30

31 Glutamat naturlig aminosyre HO O OH NH 2 smaksforsterker i ferdigmat og kinarestauranter viktigste excitatoriske nevrotransmittor i CNS finnes både ionotropisk og metabotropisk hukommelse, hallusinasjoner, bevegelser, kramper, nevrotoksisk 31

32 32

33 NMDA-reseptor N-metyl-D-aspartat heterotetramer = 4 underenheter (2 NR1 og 2 NR2) både ligandstyrt OG spenningsstyrt, ikke selektiv ionekanal (Na +, K +, Ca ++ ) trenger 2 ligander, glutamat/aspartat OG glycin svært viktig for synaptisk plastisitet læring, hukommelse 33

34 NMDA-antagonister ketamin ketobemidon tramadol riluzol felbamate phencyclidin mfl. 34

35 AMPA-reseptor -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid heterotetramer = 4 underenheter (2 ulike par) ligandstyrt, ikke selektiv ionekanal (Na +, K +, Ca ++ ) viktig for synaptisk plastisitet agonist: piracetam 35

36 Epilepsi anfallsvis, ukontrollert, overskytende eksitering av nerveceller Behandling: dempe eksiterende mekanismer forsterke hemmende mekanismer 36

37 tiagabin benzod. vigabatrin valproat GABA GABA A 37 glutamat NMDA AMPA Na + Ca ++ fenytoin karbamazepin, valproat, topiramat, zonisamid levetiracetam fenob. lamotrigin Na + Ca ++ gabapentin pregabalin topiramat valproat etosuksimid lamotrigin

38 De fleste antiepileptika er "dirty drugs". (og de som ikke er det, er antagelig bare ikke undersøkt godt nok) 38

39 Bivirkninger av antiepileptika Viss korrelasjon med virkemekanisme, men mange stoffspesifikke/immunologiske bivirkninger GABAerg (feks. valproat) tretthet, sedasjon, søvnighet, økt kroppsvekt Na-kanalblokkere (feks. karbamazepin mfl.) synsforstyrrelser, nystagmus svimmelhet, ataksi, koordinasjonsvansker parestesier, tremor, utydelig tale 39

40 40

42 Acetylkolin sentralt nervesystem autonomt nervesystem motoriske nevroner 42

43 Acetylkolin 2 typer reseptorer: muskarinerg (metabotrop): M1 - M5 nikotinerg (ionotrop): muskeltype, nevrontype 43

44 44

45 muskarin (agonist) Amanita muscaria acetylkolin 45

46 Muskarinerg ACh-reseptor (g-protein-koblet, her: M1) 46

47 47

48 nikotin Tobakk acetylkolin 48

49 Nikotinerg ACh-reseptor (ligandstyrt ionekanal, uselektiv for kationer) 49

50 Hvordan påvirke acetylkolin? Agonister muskarinerg nikotinerg Antagonister muskarinerg nikotinerg Kolinesterase-inhibitorer 50

51 Agonister ved acetylkolinreseptorer muskarinerge agonister (feks. pilocarpin) nikotinerge agonister (feks. vareniclin = Champix ) 51

52 Antagonister ved acetylkolinreseptorer muskarinerge (biperiden = Akineton ) nikotinerge (feks. vekuronium, rokuronium mfl.) 52

53 Kolinesterasehemmere pyridostigmin = Mestinon donepezil = Aricept rivastigmin = Exelon mfl. 53

55 Dopamin Bevegelsesutførelse (ekstrapyramidalt system) følelser, atferd, belønning (limbisk system) endokrin regulering perifert: blodkar, mage-tarm, nyrefunksjon osv. Parkinsons sykdom schizofreni, ADHD, Tourette syndrom rus/avhengigket 55

56 56

57 Dopaminreseptorer D1-reseptorer G-protein-koblet, stimulerer adenylatcyklase D1, D5 D2-reseptorer G-protein-koblet, hemmer adenylatcyklase D2, D3, D4 57

58 58

59 Hvordan påvirke dopamin? Agonister ved for lite dopamin Parkinsons sykdom L-DOPA, dopaminagonister (feks. cabergolin, pramipexol) Bivirkninger? Antagonister ved for mye dopamin schizofreni antipsykotika (nevroleptika), feks. haloperidol, klozapin Bivirkninger? 59

60 Schizofreni: Dopaminhypotesen L-DOPA, utgangspunktet for dopaminsyntesen, kan føre til psykotiske symptomer 60-tallet: antipsykotika virker som dopamin-antagonister den antipsykotiske effekten korrelerer med graden av D2-blokkaden 60

61 ADHD (Attention-Deficit-Hyperactivity-Disorder) ukjent etiologi/patofysiologi Metylfenidat (Ritalin ): hemmer re-opptak av dopamin men: Atomoxetin (Strattera ): hemmer reopptak av noradrenalin 61

63 Noradrenalin (NA) ( Norepinephrine ) 63

64 Noradrenalin Reseptorer: 1, 2 1, 2, 3, Bevissthet, grad av aktivitet, oppmerksomhet, stemningsleie, blodtrykk/hjertefrekvens, endokrin regulering Hypotoni, ADHD, depresjon 64

65 Hvordan påvirke? Reopptakshemmere klassiske tricycliske antidepressiva (TCA): amitriptylin, nortriptylin MAO-hemmere moklobemid rusmidler: amfetamin, kokain 65

67 Serotonin (5-HT) (5-hydroxytryptamin) 67

68 68

69 Serotoninreseptorer Familie Typ Mekanisme 5-HT 1 G-protein-koblet hemmer adenylatcyklase 5-HT 2 G-protein-koblet stimulerer adenylatcyklase 5-HT 3 Na - og K + -kanal depolariserer cellemembranen 5-HT 4 G-protein-koblet stimulerer adenylatcyklase 5-HT 5 G-protein-koblet hemmer adenylatcyklase 5-HT 6 G-protein-koblet stimulerer adenylatcyklase 5-HT 7 G-protein-koblet stimulerer adenylatcyklase ja, og det finnes underformer av disse, jepp... ;-) 69

70 Hvor finner vi dem? Familie Hvor? 5-HT 1 5-HT 2 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5 5-HT 6 5-HT 7 Blodkar, CNS Blodkar, CNS, GI-traktus, trombocytter, perifert NS, glatt muskulatur CNS, GI-traktus, PNS CNS, GI-traktus, PNS CNS CNS Blodkar, CNS, GI-traktus 70

71 Hvordan påvirke? Agonister Antagonister Reopptakshemmere 71

72 Hyppig brukte legemidler som påvirker serotonin: Sykdom Legemiddel (eks.) Mekanisme Angst Buspiron 5-HT 1 -Agonist Migrene Sumatriptan 5-HT 1D -Agonist Schizofreni Risperidon 5-HT 2A -Antagonist Kvalme Ondansetron 5-HT 3 -Antagonist Kvalme Metoclopramid 5-HT 4 -Agonist Depresjon Citalopram Reopptakshemmer 72

73 Depresjon/affektive lidelser Livstidsprevalens 6-10 % % forsøker suicid 73

74 Monoaminhypotese redusert noradrenerg og serotoninerg aktivitet i CNS Terapi: øke NA og 5-HT i CNS blokke transport/hemme reopptak/hemme nedbryting effekt først etter flere uker relativt uspesifikk bivirkninger 74

75 Farmakologiske opsjoner ved depresjon hemme reopptak av NA klassiske tricycliske antidepressiva (TCA): amitriptylin, nortriptylin hemme reopptak av 5-HT serotonin-reopptaks-hemmere (SSRI): fluoxetin, citalopram mfl. hemme reopptak av NA og 5-HT SNRI: venlafaxin, duloxetin mfl. hemme nedbryting av NA og 5-HT MAO-hemmere: moklobemid mfl. 75

76 76

77 Johannesurt (Hypericum perforatum) Hyperforin hemmer reopptak av 5-HT og NA motstridende klinisk dokumentasjon 77

78 78

79 Sjokolade stemningsløftende inneholder bl.a. teobromin tryptofan (forløperen til serotonin) 79

80 80

81 81

82 82

83 83