Endokrin årsak til sekundær hypertensjon

Transkript

1 Endokrin årsak til sekundær hypertensjon Ingrid Nermoen Endokrinologisk seksjon Akershus Universitetssykehus Nermoen, november 08 1

2 Hvilke hormoner påvirker blodtrykket Veksthormon Thyroideahormoner? Kortisol PTH Andre mineralkortikoider Aldosteron Katekolaminer Nermoen, november 08 2

3 Når mistenke sekundær hypertensjon Severe or refractory hypertension. An acute rise in blood pressure over a previously stable value. Proven age of onset before puberty. Age less than 30 years in non-obese patients with a confirmed negative family history of hypertension Nermoen, november 08 3

4 Årsak til sekundær hypertensjon ca 15 % av hypertensive pasienter Søvn-apnoe syndrom Orale kontraseptiva Renovaskulær Mild HT 1% Uttalt HT 10-45% Primær nyresykdom Coarctation av aorta Nermoen, november 08 4

5 Søvnapnoe hyppig ved terapiresistent HT Prevalens opp til 85% Pratt-Ubunama et al: Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension Chest 2007;131: Nermoen, november 08 5

6 Endokrin årsak til hypertensjon Binyre utløst Hyperaldosteronisme Mild HT 2 % Uttalt 13% Feokromocytom % av hypertensive pas har feokromocytom som årsak til HT Feokromocytom årsak til høyt BT hos 1-6/1000 pas med hypertensjon Hyperdeoxycorticosteronism Congenital adrenal hyperplasi Deoxycorticosterone produserende tumor Cushing syndrom Apparent mineralcorticoid excess AME Nermoen, november 08 6

7 Kasuistikk Mann 30 år Innlagt som ø.hj grunnet blod i avføringen Ved innkomst BT 156/91 Lab.prøver: Kalium , alkalose med BE +10.4,urin kalium initialt lav på ca 4 mmol/l Hypertensjon fra 28 års alder behandlet med Centyl først som ga hypokalemi, deretter Amlodipin, konkluderet med essentiell HT Nermoen, november 08 7

8 Supplerende prøver Aldosteron <69pmol/l (70-800, liggende <450) Reninaktivitet <0.2pmol/l/t (<1.5) Progesteron, androstendion, 17-OH-progesteron, 11- Deoxycortisol, deoxycorticosteron, metanefrin, normetanefrin, ACTH, Kortisol Normale Nermoen, november 08 8

9 PAC/PRA ratio ved hypertensjon og hypokalemi Young et al, Trends Endocrinol Metabol 1994, 5:97 Nermoen, november 08 9

10 Bartter`s, Gittelman`s eller Liddles`s syndrom Nyretubulidefekt med kalium-tap Bartter`s Hypokalemi,alkalose, hypercalsiuri, normalt BT og økt renin og aldosteron Mutasjon i genet som koder for tubulære natrium-kalium-2 klorid kotransporter (NKCC2), Nedsatt Na og klor reabsorpsjon med hypovolemi, økt prostaglandin E2 og hypokalemi Gittelman`s Hypokalemi, alkalose, hypomagnesiumemi, hypokalsiuri, normalt BT og økt renin og aldosteron Defekt i tiazidfølsomme natrium- klor kotransportkanal i nefronetes distale tubuli Liddles`s Pseudoaldosternisme Hypokalemi,alkalose, lav renin og aldosteron + hypertensjon Mutasjon i genet som koder for amilorid-sensitive epiteliale nakanalen i distale tubuli Autosomal dominat arvegang Nermoen, november 08 10

11 Hvilken diagnose har pasienten Økt inntak av mineralkortikoid, lakris? 11- beta-hydroxydehydrogenase-defekt? Nermoen, november 08 11

12 Ung mann med hypokalemi og HT Urin steroidmetabolitter sendt til analyse i Glostrup, Danmark Undersøker om abnorm ratio av cortisol til cortisone i en 24 timers urinsamling Resultatet tydet på abnorm cortisolned brytning pga 11B-OH steroid-dehydrogenase defekt. Cortisol omdannes ikke til cortison, men til et overskudd av cortisolmetabolitter, som gjennom virkning på mineralcorticoidreceptorer medfører syndromet Apparent mineralocorticoid excess karakterisert ved lav plasma renin og aldosteron samt hypokalemi og hypertensjon Nermoen, november 08 12

13 Primær hyperaldosteronisme Conn adenom beskrevet første gang i 1955 Hypertensjon Nedsatt eller suprimert plasma renin Økt autonom aldosteron produksjon Nermoen, november 08 13

14 Clin J Am Soc 2006; 1: Nermoen, november 08 14

15 Årsaker til primær hyperaldosteronisme Nonsuppressible (primary) hypersecretion of aldosterone Aldosterone-producing adenoma APA- 35% Bilateral idiopathic hyperaldosteronism IHA- 60 % Less common forms include: Primary (unilateral)adrenal hyperplasia -2% Bilateral macronodular adrenal hyperplasia with primary aldosteronism with or without variable degree of cortisol secretion Familial hyperaldosteronism type I (glucocorticoid-remediable aldosteronism [GRA]) and type II (the familial occurrence of aldosterone-producing adenoma or bilateral idiopathic hyperplasia or both) <2% Aldosterone-producing adrenocortical carcinomas- <1% Ectopic aldosterone-secreting tumors (eg, neoplasms in the ovary or kidney< 0.1 % Nermoen, november 08 15

16 Padfield: Primary aldosteronism: the case against screening NATURE CLINICAL PRACTICE NEPHROLOGY 2007;3, It is guestionable whether IHA is a true form of PA % av alle hypertonikere må få utført saltbelastning, evt. CT, evt. venøse blodprøver fra binyrene. Bare 50 % av adrenalektomerte kan slutte med medikamenter Kostnad for å kurere ett tilfelle av HT: $ N. Kaplan: J Hypertens 2004; 22: Nermoen, november 08 16

17 Endokrinologer ikke enige i forrige utsagn fordi Hypertensjonen kan kureres ved operasjon Mineralkortikoidantagonister er første medikamentelle behandling av HT PA pasienter har høyere kardiovaskulær morbiditet og mortalitet enn alders og kjønns-matchede pasienter med essensiell HT og samme grad av BT-stigning Milliez et al, J Am Coll Cariol 2005 og Stowasser et al J Clin Endocrinol Metab 2005 Nermoen, november 08 17

18 Primær hyperaldosteronisme Hvilke pasienter skal utredes Hvordan stille diagnosen Behandling Case Detection, Diagnosis, and treatment of Patients with Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline Funder et al. J Clin Endocrinol Met 2008, 93(9): Nermoen, november 08 18

19 Hvilke pasienter skal testes for primær hyperaldosteronisme? Pasienter med BT> / mmHg eller høyere Refraktær hypertensjon Hypertensjon og spontan eller diuretikaindusert hypokalemi Hypertensjon med binye incidenthalom Hypertensjon og familie-anamnese med tidlig oppstart ev HT eller cerebrovaskulær hendelse i ung alder(<40 år) J Clin Endocrinol Met sep 2008 Nermoen, november 08 19

20 Hvor hyppig er hypokalemi ved PA I en studie hadde bare en minoritet av pasientene hypokalemi 9-37 % Normokalemisk HT er den vanligste presentasjon av sykdommen Halvparten av pasienten med et adenom og 17 % av pas. med idiopatisk hyperaldosteronisme har Kalium < 3.5 mmol/l Nermoen, november 08 20

21 Hvilken test Pas har ofte høye aldosteron-verdier med suprimert renin og evt hypokalemi Plasma aldosteron til renin ratio Ratio 750 PAC pmol/l og PRA nmol/l/t NB ved hypovolemi får pas maksimal stimuli på aldosteron/renin aksen med høye verdier. Ingen grunn til å måle dette da hvis man ikke mistenker Addison For å verifisere diagnosen 1 av 4 følgende Saltbelastningstest Posisjonstest MiIneralkortikoid-supresjonstest Captopril-test J Clin Endocrinol Met sep 2008 Nermoen, november 08 21

22 Nermoen, november 08 22

23 Primær hyperaldosteronisme, måling av aldosteron-renin ratio,hvilke medikamenter bør seponeres Spironolakton,eplerenon Kaliumtapende diuretika Produkter fra lakris rot Østrogener Beta-blokkere Prostaglandinhemmere ACE-hemmere Angiotensin reseptor blokkere Calsium-blokkere 4 uker før 2 uker før Nermoen, november 08 23

24 Hvilke medikamenter kan pas bruke ved testing Nermoen, november 08 24

25 Subtype klassifisering CT binyrer på alle pas med PA Hvis kirurgi blir bestemt anbefales binyrevenekateterisering først på alle pas. Genetisk testing hvis PA < 20 år, pos familieanamnese og slag < 40år J Clin Endocrinol Met sep 2008 Nermoen, november 08 25

26 Behandling Unilateral lapaskopisk adrenalektomi ved unilateral adenom eller hyperplasi Pasienter med bilateral binyre sykdom medikamentell behandling med mineralkortikoid reseptor antagonister Spironolakton eller eplerenon J Clin Endocrinol Met sep 2008 Nermoen, november 08 26

27 Kasuistikk Kvinne hatt hypertensjon i 20 år Stor paraaortal prosess hø 6.2 cm på det største Nermoen, november 08 27

28 Hvorfor ble CT tatt Henvist Ahus da svært svingende BT siste året Kollapset ved flere anledninger og målt hypotensjon Samtidig perioder med svært høyt BT 24 timers BT bekrefter svært svingende BTverdier Blodprøver viste svært høye katekolaminer Normetanefrin 12.85( ref<1.9) Metanefrin 1.34 (ref <1.09) Nermoen, november 08 28

29 Feokromocytom vv Ingrid Nermoen Nermoen, november 08 29

30 Feokromocytom Katekolaminproduserende neuroenokrin tumor Vanligst fra binyremargen Ekstraadrenal beliggenhet kalles paragangliom Paragangliom brukes også om tumores utgått fra parasympatisk vev i hode og nakke, som ofte ikke produserer katekolaminer Sjelden sykdom, % av hypertensive pas har feokromocytom som årsak til HT Viktig å oppdage da god kurasjon ved kirurgi, udiagnostisert fatal utgang Nermoen, november 08 30

31 Feokromocytom Opptrer vanligst mellom år 10 % diagnostiseres hos barn 10 % er ekstraadrenale Av disse er 10 % ekstraabdominale 10 % er maligne 10 % har ikke hypertensjon % er hereditære Nermoen, november 08 31

32 Arvelig feokromocytom Genetics of pheochromocytoma, Neuman HP, Freiburg (N.Eng J Med may 2002) Hos 1 av 4 pas med sporadisk feokromovytom fant gendefekt (60 av 271) VHL 45% RET(MEN 2) 20% SDHB 18 % SDHD 17 % (sukksinat dehydrogenase subenhet B og D gen) Nermoen, november 08 32

33 Kliniske manifestasjoner Kardinal symptom. Hypertensjon Paroksysmal eller kontinuerlig + Hodepine Svette Palpitasjoner Sterk mistanke om feokromocytom spesifisitet > 90 % Nermoen, november 08 33

34 Hypertensjon Kronisk HT hos 60 %, 27 % av disse hypertensive kriser Paroksysmal HT Varierende fra noen minutter til mange timer,26% Ikke HT 10 % Kan trigges av fysisk stress, økt abdominal trykk Vanligvis ikke stressutløst Medikamenter kan trigge hypertensive perioder, Nermoen, november 08 34

35 Hvilke pas skal testes Pas med paroksystiske tegn og symptomer på feokromocytom Terapiresistent HT Pas med paradoks BT stigning under kirurgi og anestesi Pas med plutselige angst anfall Pas som er arvelig disponert Alle pas med binyre-incidenthalom Skreening hos asymptomatiske pas med HT ikke nødvendig Nermoen, november 08 35

36 Endogene katekolaminer og metabolitter Nermoen, november 08 36

37 Biokjemisk diagnose Lancet,vol 366 aug 2005 Chromogranin A, protein i sekretgranula i neuroendokrine celler, mer uspesifikk, kan brukes som markør for å følge sykdommen Nermoen, november 08 37

38 Falsk positiv forhøyede Ofte lave titre <2x øvre re.område Medikamenter som katekolaminer Tricykliske antidepressiva, levodopa, kalsiumkanal blokkere, amfetamin, kaffein, nikotin Stress Nermoen, november 08 38

39 Lokalisering Etter at diagnose verifisert biokjemisk CT binyrer/abomen MR abdomen CT + MR lik sensitivitet ( %) og spesifitet(70-80%) MIBG-scintigrafi Metajodbenzylguanidin Spesifitet % Sensitivitet 90% Nermoen, november 08 39

40 Preoperativ behandling Forbehandling til kirurgi viktig for å unngå alvorlige katekolamin-induserte komplikasjoner peroperativt som hypertensive kriser, hjerte-arytmier, lungeødem og hjerteischemi Alfablokkere preoperativt Forbehandlig 1-3 uker før operasjon, dosere etter BT Dibenyline (phenoxy-benzamine) ofte brukt, nonkompetitiv alfa-blokker, Starte med 10 mg x 2, ofte øke til mg ( 1 mg/kg) Cardurane (doxazosin, selektiv alfa 1 -blokker)start med 4 mg, ofte øke til 16 mg Ikke start med beta-blokker før oppstart Nermoen, november 08 40

41 Peroperativt Betydelig BT stigning når manipulerer tumor BT- stigning peroperativt kan behandles med bolus eller kontinuerlig infusjon med phentolamin, nitroprussid eller kortvirkende kalsium antagonist Takyarytmier med kortidsvirkende betablokkere Pas trenger mye veske Nermoen, november 08 41

42 Kirurgisk behandling Laparaskopisk fjernelse av tumor Operativ mortalitet < 1 % Krever erfaren anestesiolog og kirurg Nermoen, november 08 42

43 Prognose Kirurgi er kurativt, hvis benign som 90 % er histologi skiller ikke ut maligne Vedvarende hypertensjon hos 50 % Alle pas skal kontrolleres årlig med katekolamin-produksjon i minst 10 år etter kirurgi Nermoen, november 08 43

44 Oppsummering, feokromocytom Viktig å ikke overse et feokromocytom da dårlig prognose ubehandlet og oftest kurasjon ved kirurgi Sjekk katekolaminer hos alle pas med binyre-incidenthalom Pas skal forbehandles med alfablokker før kirurgi Hos yngre pas utred med tanke på at FK er ledd i arvelig sykdom Nermoen, november 08 44

45 Kasuistikk,Kvinne, 65 år henvist med spørsmål om akromegali Hypertensjon i 1 år Vanskelig å behandle, sto på 3 antihypertensiva Diabetes i 1 år Symptomer, trøtt og sliten, kom med krykker til konsultasjonen, Status BT 180/105, abdominal adipositas, Nermoen, november 08 45

46 Forekomst av Cushing syndrom Forekomst av Cushing syndrom Prevalens i Europa: 2-3 nye tilfelle per million per år Dvs på Ahus: 1-2 nydiagnostiserte Cushing annet hvert år I en studie hadde % av pas med dårlig regulert diabetes kirurgisk konfirmert Cushing syndrom Nermoen, november 08 46

47 Hvilke pasienter skal vi mistenke ha Cushing syndrom? Patients with unusual features for age (e.g. osteoporosis,hypertension) Patients with multiple and progressive features, particularly those who are more predictive of Cushing s syndrome Easy bruising Facial plethora Easy bruising Facial plethora Proximal myopathy (or proximal muscle weakness) Striae (especially if reddish purple and 1 cm wide Children with decreasing height percentile and increasing weight Patients with adrenal incidentaloma compatible with adenoma Nermoen, november 08 47

48 Oppsummering endokrin hypertensjon Det finnes minst 14 endokrine sykdommer som kan debutere med hypertensjon Pas med sekundær hypertensjon grunnet endokrin sykdom har oftest en svært god kurasjon ved operasjon hvis ikke diagnosen stilles alt for sent Pas med binyreincidenthalom må utredes hormonelt Dvs måle katekolaminer, aldosteron,androgener og kortisol Nermoen, november 08 48