Monoklonale antistoffer i kreftbehandling

Tema Biologiske legemidler Oversiktsartikkel Monoklonale antistoffer i kreftbehandling Ingun Heiene Tveteraas 1, Tormod Kyrre Guren 2 og Thoralf Christoffersen 3 1. Seksjon for legemiddelkomité og -sikkerhet, Avdeling for farmakologi, Oslo universitetssykehus 2. Seksjon for utprøvende kreftbehandling og forskningsstøtte, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus 3. Avdeling for farmakologi, Institutt for klinisk medisin, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo E-post: inhetv@ous-hf.no SAMMENDRAG Monoklonale antistoffer brukes i dag i behandling av en rekke kreftsykdommer. Antistoffene binder seg til spesifikke molekyler som uttrykkes av kreftceller eller immunceller. De kan virke direkte på tumorceller, gjennom hemming av biologiske prosesser som fremmer proliferasjon, viabilitet og invasivitet, eller de kan utløse antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet. De kan også virke via immunceller og andre stromale celler. I løpet av de siste årene er det utviklet et nytt behandlingsalternativ gjennom bruk av antistoffer som aktiverer T-celler. Ved å blokkere immunsuppressive «checkpoint»- proteiner på cytotoksiske T-celler, stimulerer disse antistoffene immunsystemets reaktivitet. Antistoffer som hemmer de T-celle- inhiberende reseptorene CTLA4 og PD-1 er i dag i klinisk bruk ved en rekke kreftsykdommer. Antitumorantistoffer bidrar til nye behandlingsmuligheter ved en rekke kreftformer. Noen av resultatene, særlig behandling som fremmer immunsystemets respons, gir håp om helbredelse for enkelte pasienter og kan representere starten på en ny æra innen kreftbehandling. HOVEDBUDSKAP Monoklonale antistoffer brukes i dag i behandling av en rekke kreftsykdommer. Noen av resultatene, særlig behandling som fremmer immunsystemets respons, gir håp om helbredelse for enkelte pasienter og kan representere starten på en ny æra innen kreftbehandling. Monoklonale antistoffer har blitt en viktig legemiddelgruppe i behandlingen av en rekke kreftsykdommer. Noen av antistoffene benyttes ved leukemier og lymfomer, mens andre anvendes mot ulike karsinomer. De siste årene er det utviklet immun potenserende antistoffer, som ved flere forskjellige krefttyper har gitt effekter som det er grunn til å tro er starten på en ny epoke innen kreftbehandling. KORT OM ANTISTOFFERS VIRKNINGS MEKANISMER I KREFTTERAPI Antistoffene binder seg spesifikt til molekyler som uttrykkes av kreftceller eller stromale celler, og kan derved utøve antitumor effekter. Som skissert i figur 1, er det flere mekanismer som kan ligge til grunn for terapieffekten (1, 2). Det er hensikts messig å skille mellom de anti stoffene som primært binder seg til kreftcellene, og de som virker via andre celler, inkludert immunceller. Generelt kan anti stoffene enten hemme tumordrivende biologiske prosesser gjennom blokade av molekylære interaksjoner eller de kan initiere cytotoksiske effekter som rammer tumorcellene. Den relative betydningen av disse ulike mekanismene avhenger av hvilket antistoff og hvilken krefttype det gjelder. Flere mekanismer kan virke parallelt. Flere av antistoffene som blokkerer cellulære reguleringsmekanismer, er rettet mot vekstfaktorer, og spesielt mot vekst faktorreseptorer i cellemembranen, såkalte reseptortyrosinkinaser (RTKs). Disse er naturlige mål for terapi ved malign sykdom, fordi de styrer funksjoner som celledeling, motilitet, viabilitet og påvirker dannelsen av blodkar til svulstene (angiogenese) direkte eller indirekte. Blokade av slike prosesser vil hemme kreftcellenes proliferasjon og invasivitet og føre til apoptose (figur 1A). Cytotoksiske effekter på tumorceller kan utløses på flere måter. Antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC) skjer når antistoffet har bundet seg til kreft cellen, og Fc-delen av antistoffet, særlig av isotype IgG1, interagerer med Fc-reseptorer på cytotoksiske effektorceller, som NK- celler og monocytter/ makrofager. Disse vil kunne drepe tumorceller gjennom lysering eller fagocytose (figur 1B). Prekliniske data tyder på at ADCC er en viktig mekanisme for flere antistoffer. En annen mekanisme som sannsynligvis også er involvert, er komplementmediert cytolyse (CDC). Det er i tillegg utviklet konjugerte antistoffer, det vil si antistoffer med påkoblede toksiner eller radioaktive isotoper, som har cytotoksisk effekt. I motsetning til antistoffene som binder seg direkte til tumorcellene, virker andre anti stoffer indirekte via andre celler i kreftsvulstens mikromiljø. Det er flere eksempler på dette. Antistoffbehandling for å hemme angiogenese har vært i bruk i mange år (figur 1C). De viktigste antistoffene er imidlertid de som forsterker immunsystemets reaktivitet gjennom hemming av kontrollpunkter («checkpoint inhibitors»), som er viktige i reguleringen av cytotoksiske T-celler (2). Antistoffer som blokkerer de T-celle inhiberende reseptorene CTLA4 og PD-1 (figur 1D og figur 2), er nylig tatt i klinisk bruk og har åpnet helt nye muligheter innen kreftbehandling. I tillegg er flere antistoffer rettet mot andre immunmodulerende mekanismer under utprøving. Det utvikles og utprøves stadig nye typer antistoffer for terapi som kan få betydning for behandlingen av mange kreftformer. Denne artikkelen vil videre gi en oversikt over de viktigste antistoffene som brukes i kreftbehandlingen i Norge i dag, med fokus på virkningsmekanismer, klinisk bruk, terapeutiske effekter og bivirkninger. For nærmere detaljer henvises det til Cytostatikabokens siste utgave fra 2016 (3 4). ANTISTOFFER SOM VIRKER DIREKTE PÅ MALIGNE CELLER Det er utviklet en rekke antistoffer mot reseptorer og andre proteiner som er uttrykt på celleoverflaten. Disse overflateproteinene kan finnes både på normale og maligne celler, men er ofte oppregulert i kreftcellene. 34 NORSK FARMACEUTISK TIDSSKRIFT 1/2018

Antistoffer mot reseptortyrosinkinaser i behandling av ulike karsinomer Reseptortyrosinkinaser (RTKs) er enzymkoblede reseptorer som spiller en viktig rolle i cellesignaleringen. Aktiverende mutasjoner eller oppregulert proteinuttrykk kan gi hyperaktive RTKs og er en viktig tumor drivende faktor ved mange kreftformer. Antistoffer kan inter ferere med signaloverføring fra RTKs. De kan blokkere interaksjonen mellom vekstfaktor reseptorer og aktiverende vekstfaktorligand(er), eller hemme reseptorenes videre funksjon. De kan også fremme internalisering og degradering av reseptorer. Foreløpig er det hoved sakelig antistoffer mot HER2 og EGFR, begge i HER-familien («human EGF receptor», også betegnet ErbB), som er i vanlig bruk (5). Antistoffer mot HER2: trastuzumab og pertuzumab Både trastuzumab og pertuzumab er humaniserte, monoklonale antistoffer av isotypen IgG1, men de er rettet mot ulike epitoper på HER2, henholdsvis ekstracellulært domene IV og II (6,7). Trastuzumab hemmer cellulær signalering, dels ved å indusere internalisering og degradering av HER2, og dels ved å hindre ligand uavhengig HER2- homodimerisering. I tillegg kan trastuzumab indusere ADCC. Pertuzumab virker ved å hindre heterodimerisering mellom HER2 og andre vekst faktorreseptorer i HER-familien, Figur 1. De viktigste mekanismene for antitumoreffekter av monoklonale antistoffer. A: Hvis antigenet som antistoffet binder seg til på celleoverflaten er et regulerende molekyl, ofte en reseptor, medfører det blokade av cellesignalering og kan føre til hemmet celleproliferasjon og apoptose. B: Antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC) utløses ved at antistoffets Fc-del binder seg til Fc-reseptorer (CD16) på cytotoksiske celler, ofte NK-celler. C: Antistoffer kan også binde til vekstfaktorer, for eksempel VEGF. Når denne faktoren elimineres, hemmes angiogenesen som er nødvendig for blodforsyning og vekst av tumor. D: Stimulering av T-cellers evne til å angripe tumorceller kan skje ved at et spesifikt antistoff blokkerer inhiberende reseptorer på T-cellens overflate og dermed gjør T-cellen i stand til å utøve cytotoksisitet mot tumorcellen. Tabell 1. Monoklonale antistoffer til bruk i kreftbehandling. Generisk navn (Salgsnavn) Isotype Virkningssted Klinisk hovedanvendelse Antistoffer som virker direkte på kreftceller Trastuzumab (Herceptin) IgG1 HER2 Brystkreft, kreft i magesekk / overgang til spiserør Pertuzumab (Perjeta) IgG1 HER2 Brystkreft Cetuksimab (Erbitux) IgG1 EGFR Kolorektalkreft, hode- og halskreft Panitumumab (Vectibix) IgG2 EGFR Kolorektalkreft Rituksimab (MabThera) IgG1 CD20 Lymfekreft, kronisk lymfatisk leukemi Ofatumumab (Arzerra) IgG1 CD20 Kronisk lymfatisk leukemi Obinutuzumab (Gazyvaro) IgG1 CD20 Kronisk lymfatisk leukemi, lymfekreft Immunkonjugater: antistoff koplet til radioaktiv isotop eller toksin Trastuzumabemtansin (Kadcyla) IgG1 HER2 Brystkreft 90Y-Ibritumomabtiuksetan (Zevalin) IgG2 CD20 Lymfekreft Brentuksimabvedotin (Adcetris) IgG1 CD30 Lymfekreft Antistoffer som virker via angiogenesehemming Bevacizumab (Avastin) IgG1 VEGF Kolorektalkreft, gynekologisk kreft, m.fl. Ramucirumab (Cyramza) IgG1 VEGFR Kreft i magesekk / overgang til spiserør, kolorektalkreft Immunmodulerende T-celleaktiverende antistoffer Ipilimumab (Yervoy) IgG1 CTLA4 Malignt melanom Nivolumab (Opdivo) IgG4 PD-1 Malignt melanom, lungekreft, nyrekreft, Hodgkins lymfom, m.fl. Pembrolizumab (Keytruda) IgG4 PD-1 Malignt melanom, lungekreft, Hodgkins lymfom, m.fl. NORSK FARMACEUTISK TIDSSKRIFT 1/2018 35

som EGFR og spesielt HER3, og på denne måten hemme cellesignalering. Forskjellene i virkningsmekanisme gjør at kombinasjon av trastuzumab og pertuzumab kan gi synergistisk effekt av klinisk betydning. Trastuzumab var det første biologiske legemidlet med virkning direkte på cellulær signalering som ble tatt i bruk i kreft behandling (8), og det har siden blitt et viktig antitumormiddel (7). Både trastuzumab og pertuzumab anvendes i behandling av pasienter med HER2-positiv brystkreft, som utgjør cirka 15 % av pasientene med brystkreft. Trastuzumab benyttes både som adjuvant behandling i forbindelse med kirurgi og ved metastaserende sykdom. Det kan gis som monoterapi, eller i kombinasjon med kjemoterapi (7). Kliniske studier har vist at trastuzumab øker både progresjonsfri og total overlevelse med flere måneder når det gis som tillegg til basis kjemoterapi ved HER2-positiv metastatisk brystkreft, og det har også effekt som adjuvant terapi (7, 8). Pertuzumab har i kombinasjon med standard terapi med trastuzumab og docetaxel, gitt tilleggseffekter som forlenget overlevelse (9, 10). Trastuzumab brukes også ved behandling av metastaserende HER2- positiv kreft i spiserør/ magesekk (11). Begge legemidlene er under utprøving ved flere andre kreftformer der det er påvist at de maligne cellene overuttrykker HER2. Trastuzumab og pertuzumab tolereres godt hos de fleste pasienter, men det kan oppstå kardiotoksisitet (12). Behandlingen med disse antistoffene krever derfor overvåking av hjertefunksjon og bør ikke kombineres med antracykliner. Det er også utviklet flere konjugater mellom HER2-antistoffer og ulike toksiske forbindelser (7). Ett av disse, trastuzumabemtansin, er markedsført. Det er rapportert å være ekvivalent med trastuzumab i førstelinjes terapi ved HER2-positiv brystkreft (13) og å ha effekt ved trastuzumab-resistent sykdom (14). Legemidlets plass i behandlingen er imidlertid ikke avklart. Antistoffer mot EGFR: cetuksimab og panitumumab Cetuksimab og panitumumab er antistoffer rettet mot epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) som er uttrykt på normale og maligne epitelceller, og en rekke andre celler (15). Cetuksimab er et modifisert, rekombinant, kimært IgG1, med human Fc-region og murin Fv-region, mens panitumumab er et humanisert, monoklonalt antistoff av IgG2 type (4). Antistoffene binder seg med høy affinitet til det ekstracellulære, ligand bindende setet på EGFR og hindrer binding av de naturlige agonistene (blant annet EGF, TGFα, amfiregulin og epiregulin). Antistoff som er bundet til EGFR, vil hindre ligandindusert aktivering og kan føre til internalisering og nedregulering av reseptor og dermed hemme proliferasjon og føre til apoptose. Både cetuksimab og panitumumab brukes i behandling av pasienter med metastaserende kolorektalkreft (16 18). Effekten er begrenset til svulster hvor det ikke foreligger mutasjoner i RAS-genene. Rundt halvparten av pasienter med kolorektalsvulster har imidlertid mutasjon i KRAS- eller NRAS-genene og vil dermed ikke ha effekt av antistoffene (17). Cetuksimab og panitumumab benyttes som monoterapi eller i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer (4). Ved bruk av EGFR-antistoffer som førstelinjeterapi ved metastatisk kolorektalkreft, oppnås det klinisk respons, men effekten er variabel og ser ut til å avhenge blant annet av hvilket kjemoterapiregime de kombineres med. Dersom antistoffene, eventuelt som monoterapi, brukes i tredjelinjebehandling etter at annen terapi har sviktet, kan det oppnås flere måneders forlenget overlevelse (19, 20). Det er vist at EGFR-antistoffer har bedre effekt ved venstresidig enn ved høyresidig kolorektalkreft (21). Cetuksimab benyttes også ved behandling av hode- og halskreft (plateepitelkarsinomer), i kombinasjon med strålebehandling og/eller kjemoterapi (22). EGFR-antistoffene er vanligvis godt tolerert, men hypersensitivitetsreaksjoner forekommer, spesielt for cetuksimab. Den vanligste bivirkningen er akneliknende utslett, spesielt i ansiktet og på overkroppen. Systemisk behandling med tetracykliner gir ofte god effekt mot disse hudreaksjonene, eventuelt brukes lokalbehandling med klindamycin liniment, samt lokale eller systemiske steroider (4). Antistoffer rettet mot CD-proteiner i terapi av lymfomer og leukemier Mange monoklonale antistoffer retter seg mot den store gruppen av overflateproteiner kalt CD («cluster of differentiation»)-antigener. Disse overflateproteinene er viktige i fenotypisk karakterisering av immunceller og i diagnostikk der CD-proteinene fungerer som markører. Antistoffene som retter seg mot CD-proteiner kan føre til celledød gjennom ADCC eller CDC, eller ved å utløse apoptose. Det er utviklet terapeutiske antistoffer mot flere typer CD-proteiner, men det er særlig antistoffene mot CD20 som er i utstrakt bruk. Antistoffer mot CD20: rituksimab, ofatumumab og obinituzumab Rituksimab er et monoklonalt antistoff som retter seg mot CD20 antigenet som uttrykkes på overflaten av de fleste B-celler. CD20 er også uttrykt i de aller fleste B-cellelymfomer. Rituksimab var det første monoklonale antistoffet som ble godkjent for klinisk bruk ved malign sykdom. Legemidlet virker sannsynligvis både via ADCC og CDC, samt ved å initiere apoptose av lymfomceller (1, 4, 23 25). Rituksimab benyttes i behandling av follikulært non-hodgkin lymfom, andre B- cellelymfomer og kronisk lymfatisk leukemi. Det har blitt et svært viktig legemiddel som radikalt har bedret behandlingen av flere av disse sykdommene. Rituksimab kan benyttes som monoterapi eller i kombinasjon med forskjellige kjemoterapiregimer, i førstelinjebehandling eller senere i forløpet (25 27). Det ser ut til at man oppnår additive og muligens synergistiske virkninger ved å kombinere rituksimab med enkelte cytostatika. En forutsetning for bruk er at lymfomcellene uttrykker overflateproteinet CD20. Det er også utviklet flere andre CD20- antistoffer (25, 28). Ofatumumab er et humant monoklonalt antistoff som binder seg sterkere til CD20 enn rituksimab, og utøver effekt primært via CDC og i mindre grad ADCC. Antistoffet har effekt ved kronisk lymfatisk leukemi (27) og er godkjent for denne indikasjonen. Obinutuzumab, et humanisert CD20-antistoff som er glykomodifisert i Fc-delen av molekylet. Det virker hovedsakelig via ADCC med kraftig aktivering av NK-celler og monocytter, og har dokumentert effekt ved behandling av follikulært lymfom og kronisk lymfatisk leukemi (29). Antistoffer mot CD20 og CD30 koplet til radioaktiv isotop eller toksin 90Y-bundet ibritumomabtiuksetan er det første og foreløpig eneste radioaktivt merkede antistoffet godkjent for kreftbehandling i Norge. Radioimmunkonjugatet er rettet mot B-cellemarkøren CD20 og er godkjent for behandling av pasienter med follikulære lymfomer (30). Bretuksimabvedotin er et kimært monoklonalt antistoff med et bundet toksin (MMAE) og er rettet mot tumor markøren CD30. Brentuksimabvedotin binder seg til CD30-positive lymfomceller og induserer cellesyklusstans og apoptose. Kun CD30- positive lymfomer er aktuelle for behandlingen (31). ANTISTOFFER SOM VIRKER VED Å HEMME ANGIOGENESE Betydningen av svulsters mikromiljø, deriblant en rekke celletyper og ekstracellulære s ubstanser, er et sentralt tema i dagens kreft forskning og ved utvikling av nye terapistrategier. Flere former for terapi retter seg i dag mot ulike faktorer i mikromiljøet. Ett eksempel er behandling som retter seg mot svulstens kardannelse. Hemming av angiogenese For at svulster skal kunne vokse, må det dannes nye blodkar, også kjent som angiogenese. Angiogenesen har lenge vært et attraktivt angrepspunkt ved utvikling av nye lege midler innen kreftterapi, og det finnes i dag flere antitumormidler som helt eller delvis virker ved å hemme angiogenese. Antistoff mot VEGF: bevacizumab Bevacizumab er et humanisert, monoklonalt antistoff rettet mot vaskulær endotelial vekst- 36 NORSK FARMACEUTISK TIDSSKRIFT 1/2018

faktor (VEGF-A) som medierer effekt via VEGF reseptor 1 og 2 (RTKs), på endotelcellenes membran (32). VEGF stimulerer proliferasjon og migrasjon av endotelceller, og er slik involvert i nydannelse av kar. Bevacizumab binder vekstfaktoren VEGF-A og hindrer den i å utøve sin effekt på blodårene i svulsten (33). I tillegg til hemmet nydannelse av blodkar, er antitumoreffekten trolig også relatert til normalisering av eksisterende, abnorme blodårer i og rundt svulsten og normalisering av permeabiliteten til disse (34). Bevacizumab har i flere år vært brukt i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer for behandling av metastaserende sykdom ved flere store kreftgrupper som kolorektalkreft, brystkreft, lungekreft, nyrekreft og gynekologisk kreft (35). Forventningene har vært store, men resultatene har vært variable og i de fleste tilfellene har effektene i form av økt overlevelse vært ganske beskjedne (36). Det kreves dermed videre forskning for å avgjøre om potensialet i angiogeneseinhibisjon kan utnyttes ytterligere, blant annet ved arbeide for å etablere markører som kan predikere respons. Selv om medikamentet vanligvis er godt tolerert i kombinasjon med kjemoterapi, er følgende bivirkninger antatt direkte knyttet til bevacizumab: blødninger, arterielle tromboemboliske hendelser, hypertensjon, proteinuri, gastrointestinal perforasjon, og komplikasjoner knyttet til sårtilheling (36). Figur 2. Monoklonale antistoffer (MAb) kan potensere aktiveringen av T-celler. A: T-celle reseptor (TCR) medierer aktivering fra antigen bundet til MHC (HLA) på antigenpresenterende celle (APC). Koaktivering skjer blant annet gjennom CD28 som stimuleres av B7 på APC. B: Inhiberende reseptorer på T-cellen, blant annet CTLA4 og PD-1, kan stimuleres av ulike proteiner, som henholdsvis B7 og PDL1 på APC og tumorceller. Denne stimuleringen av inhibitoriske reseptorer kan være en årsak til at T-celler i tumorvev kan være inaktivert. C: Spesifikke antistoffer mot CTLA4 og PD-1 kan eliminere denne hemmingen av T-celler og gjenopprette T-cellenes tumorrettede cytotoksisitet. Antistoff mot VEGFR: ramucirumab Ramucirumab er et antistoff mot VEGF-reseptor 2 (VEGFR2), som er reseptor for flere VEGF isoformer. VEGFR2 tilhører RTK-familien og er uttrykt på blodkarenes endotel. Ramucirumab hemmer dermed VEGF-indusert angiogenese (analogt med effekten av flere bredspektrede lavmolekylære RTK-hemmere som hemmer kinaseaktiviteten til VEGFR). Kliniske studier tyder på at ramucirumab kan forlenge overlevelsen med 6 8 uker hos pasienter med kreft i magesekk/spiserør når det gis som andrelinjebehandling etter at standardbehandling med cytostatika har sviktet (37). IMMUNMODULERENDE T-CELLEAKTIVERENDE ANTISTOFFER Antistoffene i gruppen immunmodulerende T-cellaktiverende antistoffer utøver sine krefthemmende effekter indirekte ved å forsterke immunmekanismer rettet mot kreftceller. Immunapparatet har flere potente mekanismer som kan identifisere og eliminere malignt transformerte celler. Dette er grunn laget for den kontinuerlige immunovervåkning som er essensiell i kroppens beskyttelse mot kreftutvikling. Likevel kan kreft oppstå, fordi maligne celler i noen tilfeller kan unngå immunapparatet. En viktig årsak er at kreft celler på ulike måter utøver immunsuppressive effekter. Dette skjer spesielt lokalt i svulstens mikromiljø. Kreftcellene kan blant annet hemme T-cellenes funksjoner gjennom negative kontrollpunkter («checkpoints») som fungerer som bremsemekanismer, i normal regulering av immunreaksjoner og for å opprettholde toleranse. Økt innsikt i disse mekanismene har gitt nye muligheter for kreftterapi basert på reaktivering av T-cellene (2, 38 40). Resultatene fra store kliniske studier har de siste årene vist at det kan oppnås effekter som må oppfattes som epokegjørende i kreftbehandling. Det mest oppsiktsvekkende er at en betydelig andel av pasienter som har fått T-celleaktiverende antistoffer i behandlingen av metastatisk sykdom, har hatt massiv antitumoreffekt og flere års overlevelse, noe som har gitt håp om helbredelse. Det er identifisert en rekke regulatoriske reseptorer på T-cellenes overflate. Noen av disse forsterker, mens andre bremser T-cellenes effektorfunksjoner. To reseptorer som er viktige negative kontrollpunkter og derfor formidler immuntoleranse, er CTLA4 («cytotoxic T lymfocyte-associated antigen 4») og PD-1 («programmed cell death protein-1»). Disse er i dag angrepspunkter for nye terapistrategier (2, 38). Normal T-celleaktivering skjer ved at HLA-bundet antigen på antigenpresenterende celler (APC) interagerer med T-cellereseptorer samtidig som det aktiverende signalet forsterkes gjennom flere ulike kostimulerende proteiner på T-cellenes overflate. Denne kostimuleringen avhenger blant annet av interaksjoner mellom proteiner av B7- familien (CD80, CD86) på APC og CD28 på T- celler (se figur 2). T-celleaktivering fører videre til en oppregulering av CTLA4-molekylet på overflaten til T-celler. CTLA4 konkurrerer med CD28-reseptoren om å binde B7-molekyler. Binding av B7-molekyler til CTLA4 setter i gang mekanismer som nedregulerer T-celleaktiviteten, blant annet i form av redusert proliferasjon og IL-2 produksjon. I tillegg til CTLA4 har T-cellene også en rekke andre inhibitoriske overflateproteiner som bidrar til suppresjon av T-cellene. Blant disse er PD-1 spesielt viktig innen legemiddelbehandling. PD-1 hemmer aktiveringen og funksjonen til cytotoksiske T-celler, spesielt effektorfunksjon i vevene og ikke minst i svulstens mikromiljø. Den suppressive effekten utløses når PD-1 binder ligandene PD-L1 eller PD-L2, som uttrykkes på flere celletyper, men spesielt på mange tumorceller. Farmakologisk intervensjon med antistoffer mot CTLA4, PD-1 og PD-L1/PD-L2 («checkpoint»-blokkere) er tatt i bruk klinisk, og per i dag er antistoffene ipilimumab (binder CTLA4), nivolumab og pembrolizumab (binder PD-1) markedsført (41 43). CTLA4 ser ut til å ha sin viktigste rolle tidlig i T-cellenes aktivering i lymfeknutene, mens PD-1 hovedsakelig virker hemmende på effektorstedet i svulstene. Det er derfor mulig at kombinasjonsbehandling med begge antistoffene kan gi bedre effekt (38). Flere andre antistoffer, også mot andre regulerende reseptorer på T-cellene, er under klinisk utprøving. Som ventet er det ulike autoimmune NORSK FARMACEUTISK TIDSSKRIFT 1/2018 37

reaksjoner som er de viktigste bivirkningene (44). Blokade av CTLA4: ipilimumab Ipilimumab er et humanisert IgG1 antistoff mot CTLA4 på overflaten av aktiverte T-lymfocytter. Ipilimumab binder og blokkerer CTLA4 og opphever derved den CTLA4-medierte hemmingen av T-cellenes funksjon. Ipilimumab utøver også noe av effekten på regulerende T-celler (Treg), som konstant uttrykker CTLA4 og dermed har en immundempende virkning i svulstvevets mikromiljø. Blokaden av CTLA4 på ulike T-celletyper gir samlet en immunforsterkende effekt (38, 41). Godkjent indikasjon for ipilimumab er avansert malignt melanom. Studier ved metastatisk melanom har vist at ipilimumab øker overlevelsen hos pasienter som har hatt tumorprogresjon under tidligere cytostatikaterapi (dakarbazin). Oppdaterte erfaringer med bruk av ipilimumab ved malignt melanom tyder på at cirka 20 % av pasienten får langvarige responser (45), men det er foreløpig ikke funnet pålitelige markører som kan forutsi hvilke pasienter som får effekt. Det kan oppstå flere immunrelaterte bivirkninger ved bruk av ipilimumab (41, 44). De viktigste er gastrointestinale reaksjoner (rapportert hos cirka 30 %) og hypofysitt og andre endokrinopatier. Hudreaksjoner er vanlige og som regel milde, men i sjeldne tilfeller kan de være alvorlige. Det er rapportert om tilfeller med hepatitt og andre mindre vanlige eller sjeldne bivirkninger. De fleste bivirkningene er imidlertid reversible med adekvat terapi. Behandlingen av bivirkninger baseres i stor grad på glukokortikoider, og ekstra alvorlige reaksjoner kan kreve høydose systemisk terapi. Ipilimumab bør unngås ved alvorlige autoimmune sykdommer, og generelt brukes med forsiktighet ved andre autoimmune tilstander. Blokade av PD-1: nivolumab og pembrolizumab Nivolumab og pembrolizumab er antistoffer rettet mot PD-1 på overflaten til T-celler (39,42,43). Nivolumab er et humant monoklonalt IgG4 antistoff, mens pembrolizumab er et humanisert monoklonalt IgG4ĸ antistoff (med en stabiliserende sekvens i Fc-regionen). Begge antistoffene binder seg til PD-1 på T-celler og forhindrer dermed at ligandene PD-L1 og PD-L2 på tumorceller og andre celler, interagerer med T-cellene. Siden PD-1 er en negativ regulator av T-cellene, vil antistoffene derfor forsterke T-celleresponsen, inkludert cytotoksisk antitumoreffekt. Både nivolumab og pembrolizumab brukes i dag i behandlingen av flere kreftsykdommer og prøves ut ved en rekke andre krefttyper. Resultatene er lovende, og flere indikasjoner er godkjent. Begge antistoffene har vist effekt mot malignt melanom, der de er klart bedre enn tradisjonell kjemoterapi og også har større effekt enn ipilimumab (46 48). Effekten av PD-1-hemmerne kan imidlertid økes ytterligere ved kombinasjon med ipilimumab (49). Alt i alt er prognosen for metastasert melanom, der effekten av kjemoterapi har vært dårlig eller kortvarig, radikalt forbedret med dagens immunterapi. Nylig oppdaterte data viser at 58 % er i live etter 3 år og overlevelseskurven er ganske flat (50). Det er også gode muligheter for ytterligere forbedring av behandlingen. PD-1-hemmerne har også dokumentert signifikant bedre effekt ved lungekreft enn standard kjemoterapi (51 54), og begge antistoffene er godkjent for behandling av lokalavansert eller metastatisk sykdom. En annen etablert indikasjon er tilbakefall av klassisk non-hodgkin lymfom. Nivolumab er også godkjent for bruk ved nyrekreft (RCC) og hode- og halskreft (plateepitelkarsinomer). De fleste bivirkningene av PD-1-hemmere er milde til moderate (grad 1 eller 2) og omfatter for eksempel utmattelse (fatigue), utslett, kløe, anoreksi, diaré og kvalme. Det er imidlertid også rapporter om mer alvorlige reaksjoner som immunologisk tyreoiditt og pneumonitt. Bivirkningene er generelt mildere enn for ipilimumab, og de fleste, inkludert alvorlige hendelser, opphører vanligvis etter oppstart av adekvat medisinsk behandling eller seponering av behandlingen. AVSLUTTENDE KOMMENTARER Den kliniske effekten av antitumor antistoffer varierer, avhengig av type kreft og individuelle egenskaper ved svulsten hos den enkelte pasient. I noen tilfeller oppnås liten effekt, mens det i andre tilfeller ses forlenget overlevelse av varierende grad. Bivirkningene ved behandlingen med antistoffer er ofte mindre uttalt enn ved bruk av tradisjonell kjemoterapi. Bivirkningene som forekommer, er imidlertid annerledes, og det er viktig å kjenne bivirkningsprofilen for de enkelte antistoffene. En må også vite at bivirkningene av antistoffbehandling kan være alvorlige. Alt i alt har de monoklonale antistoffene hatt en større klinisk nytteverdi i kreftbehandlingen enn det som var forutsett da de først ble introdusert. Ved noen kreftformer, som for eksempel kolorektalkreft, gjøres det nå mye forskning for å identifisere kliniske forhold og biomarkører som predikerer respons på de aktuelle antistoffene, og som dermed kan bidra til å avgjøre hvilke pasienter som bør få behandlingen. I det siste er det oppnådd forbløffende resultater ved bruk av immunforsterkende «checkpoint»-inhiberende antistoffer som aktiverer cytotoksiske immunceller. Noen av resultatene gir grunn til å håpe at vi nå kan se muligheter for helbredelse av metastasert sykdom hos enkelte pasienter. Et sentralt tema er mulighetene for å kunne potensere slik immunterapi og øke andelen av pasienter som får effekt, blant annet ved kombinasjon med stråleterapi, kjemoterapi og signalrettet terapi. Behandlingen må imidlertid forbedres ytterligere og det er behov for mer forskning. Dette skjer nå med enorm intensitet, og det er lov til å tro at kreftbehandling vil forandre seg radikalt. Oppgitte interessekonflikter: Ingen REFERANSER 1. Adams GP, Weiner LM. Monoclonal antibody therapy of cancer. Nat Biotechnol 2005; 23: 1147 57. 2. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252 64. 3. Dahl O, Lehne G, Christoffersen T, red. Medikamentell kreftbehandling Cytostatikaboken. 8. utg. Oslo: Universitetet i Oslo; 2016. 4. Kolstad A, Guren TK, Kvaløy S et al. Monoklonale antistoffer i cancerterapi. I: Dahl O, Lehne G, Christoffersen T, red. Medikamentell kreftbehandling Cytostatikaboken. 8. utg. Oslo: Universitetet i Oslo; 2016. s. 329 47. 5. Holbro T, Hynes NE. ErbB receptors: directing key signaling networks throughout life. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44: 195 217. 6. Hudis CA. Trastuzumab mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 2007; 357: 39 51. 7. Parakh S, Gan HK, Parslow AC et al. Evolution of anti-her2 therapies for cancer treatment. Cancer Treat Rev 2017, 59: 1 21. 8. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783 92. 9. Swain SM, Kim SB, Cortés J et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013; 14: 461 71. 10. Gerratana L, Bonotto M, Bozza C et al. Pertuzumab and breast cancer: another piece in the anti-her2 puzzle. Expert Opin Biol Ther 2017, 3: 365 74. 11. Pazo Cid RA, Anton A. Advanced HER2-positive gastric cancer: current and future targeted therapies. Crit Rev Oncol Hematol 2013; 85: 350 62. 12. Bird BR, Swain SM. Cardiac toxicity in breast cancer survivors: review of potential cardiac problems. Clin Cancer Res 2008; 14: 14 24. 13. Verma S, Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2012; 367: 1783 91. 14. Perez EA, Barrios C, Eiermann W et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol 2017, 35: 141 8. 15. Mendelsohn J, Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2787 99. 16. Price TJ, Segelov E, Burge M et al. Current opinion on treatment for colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2013; 13: 597 611. 17. Sorich MJ, Wiese MD, Rowland A et al. Exten- 38 NORSK FARMACEUTISK TIDSSKRIFT 1/2018

ded RAS mutations and anti-egfr monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Oncol 2015; 26: 13 21. 18. Mahipal A, Grothey A. Role of biologics in firstline treatment of colorectal cancer. J Oncol Pract 2016; 12: 1219 28. 19. Jonker DJ, O Callaghan CJ, Karapetis CS et al. Cetuximb for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2040 8. 20. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-Ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1757 65. 21. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials. JAMA Oncol 2017; 3: 194 201. 22. Moreira J, Tobias A, O Brien MP et al. Targeted therapy in head and neck cancer: An update on current clinical developments in epidermal growth factor receptor-targeted therapy and immunotherapies. Drugs 2017; 77: 843 57. 23. Shan D, Ledbetter JA, Press OW. Signaling events involved in anti-cd20-induced apoptosis of malignant human B cells. Cancer Immunol Immunother 2000; 48: 673 83. 24. Di Gaetano N, Cittera E, Nota R et al. Complement activation determines the therapeutic activity of rituximab in vivo. J Immunol 2003; 171: 1581 7. 25. Pérez-Callejo D, González-Rincón J, Sánchez A et al. Action and resistance of monoclonal CD20 antibodies therapy in B-cell Non-Hodgkin Lymphomas. Cancer Treat Rev 2015; 41: 680 9. 26. van Oers MH, Van Glabekke M, Giurgea L et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed/ resistant follicular non-hodgkin s lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 2010; 28: 2853 8. 27. Coiffier B, Lepretre S, Pedersen LM et al: Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal anti-cd20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: a phase 1 2 study. Blood 2008; 111: 1094 100. 28. Rafiq S, Butchar JP, Cheney C et al. Comparative assessment of clinically utilized CD20-directed antibodies in chronic lymphocytic leukemia cells reveals divergent NK cell, monocyte, and macrophage properties. J Immunol 2013; 190: 2702 11. 29. Marcus R, Davies A, Ando K et al. Obituzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma. N Engl J Med 2017; 377: 1331 44. 30. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A et al. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: 5156 64. 31. Pro B, Advani R, Brice P et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2012; 30: 2190 6. 32. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP et al. Discovery and development of bevacizumab, an anti-vegf antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 391 400. 33. Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004; 10: 145 7. 34. Jain RK. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med 2001; 7: 987 9. 35. Ferrara N, Adamis AP. Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy. Nat Rev Drug Discov 2016; 15; 385 403. 36. Jayson GC, Kerbel R, Ellis LM et al. Antiangiogenic therapy in oncology: current status and future directions. Lancet 2016; 388: 518 29. 37. Garrido M. The safety and efficacy of ramucirumab in combination with paclitaxel for the treatment of advanced gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2016; 16: 1005 10. 38. Sharma P, Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell 2015; 161: 205 14. 39. Pennock GK, Chow LQ. The evolving role of immune checkpoint inhibitors in cancer treatment. Oncologist 2015; 20: 812 22. 40. Shin DS, Ribas A. The evolution of checkpoint blockade as a cancer therapy: what's here, what's next? Curr Opin Immunol 2015; 33: 23 35. 41. Camacho LH. CTLA-4 blockade with ipilimumab: biology, safety, efficacy, and future considerations. Cancer Med 2015; 4: 661 72. 42. Luke JJ, Ott PA. PD-1 pathway inhibitors: the next generation of immunotherapy for advanced melanoma. Oncotarget 2015; 6: 3479 92. 43. Brahmer JR, Hammers H, Lipson EJ. Nivolumab: targeting PD-1 to bolster antitumor immunity. Future Oncol 2015; 11: 1307 26. 44. Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2015: 76 83. 45. Schadendorf D, Hodi F, Robert C et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015; 33: 1889 94. 46. Robert C, Long GV, Brady B et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372: 320 30. 47. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1824 35. 48. Schachter J, Ribas A, Long GV et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet 2017; 390: 1853 62. 49. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 373: 23 34. 50. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 1345 56. 51. Brahmer J, Reckamp KL, Braas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 123 35. 52. Garon EB, Rizvi NA, Hui R et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 2018 28. 53. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1 positive non small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1823 33. 54. Reck M, Rabe KF. Precision Diagnosis and Treatment for Advanced Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 377: 849 61. Manuskripet ble mottatt 26. juni 2017 og godkjent 30. november 2017. REVIEW ARTICLE, SUMMARY Monoclonal antibodies in cancer therapy Monoclonal antibody drugs are used in the treatment of several malignant diseases. They exert their antitumor effects by binding to specific molecules expressed by cancer cells or immune cells. The antibodies may act directly on the malignant cells, by blocking biological processes that promote cell proliferation, viability and invasiveness, or by eliciting antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. They can also act indirectly through immune cells or other stromal cells. Over the past few years a new treatment option has been developed by the use of antibodies interfering with regulatory mechanisms of T lymphocytes. By blocking inhibitory check-point proteins on cytotoxic T cells, these antibodies enhance the reactivity of the immune system. Antibodies blocking T cell-inhibiting receptors CTLA4 and PD-1 are now in clinical use for treatment of several malignancies. The antitumor antibodies provide new treatment options in various cancers. In particular, some of the results obtained, notably with the use of antibodies that enhance the immune response, are presently raising the hope of permanent cure for some patients and may represent the start of a new era in cancer therapy. NORSK FARMACEUTISK TIDSSKRIFT 1/2018 39