Persontilpasset kreftbehandling. - Ønsket forskjellsbehandling

Transkript

1 Persontilpasset kreftbehandling - Ønsket forskjellsbehandling Etter Kreft Konferanse Åslaug Helland Overlege og professor OUS og UiO Radiumhospitalet

2 Lungekreftlege Klinikk Forskning Mitt ståsted Pasienter fra hele landet Kliniske studier Strålebehandling Radiumhospitalet

3 Innledning >33000 krefttilfeller/år (2017) 1 av 3 får kreft før fylte 65 år Det diagnostiseres dobbelt så mange tilfeller nå sammenlignet med for 50 år siden Radiumhospitalet

4 Hva er persontilpasset kreftbehandling? Radiumhospitalet Coleman, Chapel Hill

5 Radiumhospitalet

6

7 Hva er kreft? Kreft er ukontrollert celledeling

8 Hva er gener? enkelt gener

9

10

11 Hva brukes i dag? Celletype Sykdomsstadium Blodprøver Billeddiagnostikk Sykdomsutvikling Pasientens genetikk Kreftcellens genetikk Alder Vekttap Apetitt Andre sykdommer Medisiner Allmenntilstand Osv osv

12 Akilles Thetis dyppet sin lille sønn, Akilles, i elven Styx mens hun holdt ham fast i hælen, det eneste stedet hvor vannet da ikke renset ham. Han døde av et sår i hælen.

13 Kunnskap er makt Kjennskap til kreftsykdommer og kreftceller er nødvendig for ønsket forskjellsbehandling Trenger å vite hva som er kreftcellenes akilles-hæl En sjelden genforandring En vanlig mekanisme i cellen eller i omliggende celler / vev (for eksempel immunterapi) Trenger å vite om pasientens sårbarhet (risiko for bivirkninger)

14 Immunsystemet Autoimmun sykdom Kroniske infeksjoner

15 Fjorårets nobelprisvinnere forsket på reguleringsmekanismene i denne vektskålen. Det resulterte i utvikling av nye medisiner

16 Immunsystemet

17 Immunterapi Kreftceller utvikler mange mutasjoner som kan få dem til å se fremmede ut for immunsystemet Roy Herbst

18 T celler kan gjenkjenne, angripe og drepe celler som ser ut som fremmede B7.1 Other NFKB P13K B7.1 Roy Herbst

19 IFNgmediated upregulation of tumor PD-L1 Stat Kreftceller lærer seg å unngå immuncellene ved å uttrykke PD-L1 B7.1 Shp-2 Other NFKB P13K Uttrykk av PD-L1 på kreftcellene slår av immunsystemet! Roy Herbst

20 IFNgmediated upregulation of tumor PD-L1 Stat Kreftcellene unngår immunsystemet ved å uttrykke PD-L1 B7.1 Shp-2 Other NFKB P13K Klinisk ønsker vi å blokkere PD-L1 / PD1 for å slå på immunforsvaret Roy Herbst

21 PDL1-PD1 binding hemmer immunforsvaret Ved å blokkere PDL1 eller PD1 kan immunforsvaret gjøre jobben sin

22 PD1 / PDL1-hemmere: effekt i mange ulike krefttyper Vokes et al, JTO 2018

23 Har vist effekt i mange ulike krefttyper Her: Pembrolizumab Pembrolizumab has Activity in Multiple Tumor Types Presented By Roy Herbst at 2015 ASCO Annual Meeting

24 Like kjennetegn ulikt utfall Begge kvinnene hadde en aggressiv sykdom Begge hadde PDL1 positivitet (15-20%) En hadde fantastisk effekt én ikke i det hele tatt Vi trenger mer kunnskap for å kunne gi best mulig behandling til begge

25 Immune Escape and therapy Expression of PD-L1 on a) tumor cells & b) macrophages can suppress immune surveillance. In mouse models antibodies blocking PD-1 / PD-L1 interaction lead to tumor rejection Clinical prognosis correlates with presence of TILs and PD-L1 expression in multiple cancers. Presented by: Tanguy Seiwert Melero I et al. Clin Cancer Res 2013;19:

26 Retter seg mot PD1- PDL1 Adenocarcinoma Squamous cell carcinoma Prevalence of PD-L1 45% Prevalence of PD-L1 50% PD-L1 PD-L1 H&E H&E Koeppen H. and Kowanetz M., Genentech Proprietary Genentech/Roche PD-L1 IHC High sensitivity and specificity in FFPE samples

27 Heterogenitet intratumoralt 5-20% of patients PD-L1 neg Respond to therapy Falsk negativ? Heterogenitet Ilie M et al. Annals of Oncology 27: , 2016; Garon EB et al. N Engl J Med 372: ,2015; Brambilla JTO 2015

28 Varierende effekt Vanskelig å forutse PDL1 uttrykk Antall mutasjoner Mutasjon i PDL1 T-celler i tumor Andre aktører HLA-presentasjon Mye forskning

29 Like kjennetegn ulikt utfall Begge kvinnene hadde en aggressiv sykdom Begge hadde PDL1 positivitet (15-20%) En hadde fantastisk effekt én ikke i det hele tatt Vi trenger mer kunnskap for å kunne gi best mulig behandling til begge Bortkastet dyrebar tid for pasienter Dyrt for samfunnet

30 Kunnskap er makt Kjennskap til kreftsykdommer og kreftceller er nødvendig for ønsket forskjellsbehandling Trenger å vite hva som er kreftcellenes akilles-hæl En sjelden genforandring En vanlig mekanisme i cellen eller i omliggende celler / vev (for eksempel immunterapi)

31 Målrettet behandling Målrettet behandling: - behandling som retter seg mot spesifikke egenskaper ved kreftcellene Økt sannsynlighet for effekt Lavere sannsynlighet for bivirkninger Radiumhospitalet

32 Mange «mål» EGFR i lungekreft HER2 i brystkreft EGFR i colorektalkreft BRAF i føflekkkreft BCR-ABL i KML ALK i lungekreft (bla) +++

33 ALK fusjon 3-5 % i lungekreft Camidge DR et al. CCR 2010, 16, 5581 Ou SI et al. Oncologist 2012; 17, 1351 IHC - protein Rearrangement - FISH DNA/RNA Keith Kerr - fusion

34 Behandling Flere typer målrettet behandling tilgjengelig Tablett behandling Stort sett godt tolerert Mange nye medikamenter i kliniske studier

35 Målrettet behandling Ofte god effekt i en periode Effekten varer ikke evig Varierende lengde på effekt Neste behandling avhenger av resistensmekanisme

36 ALK - resistens Mutasjoner i andre gener Andre ALK mutasjoner Endring i celletype Doeble RC et al. Clin Can Res 2012; 18, 1472 Keith Kerr

37 ALK-hemmere har forskjellig aktivitet ALK Inhibitors have Different Spectrums of Activity Presented By Justin Gainor at 2017 ASCO Annual Meeting

38

39 EGFR Ca 10% av lungekreftpasienter har mutasjon i EGFR-genet i kreftcellene Ofte de som har røkt lite eller ingenting Utviklet medikamenter mot celler med mutasjonene Ofte god effekt i måneder til år Ikke evigvarende effekt Har flere «generasjoner» EGFR-hemmere

40 Resistens EGFR Stewart et al, TLCR, 2015

41 Hva forteller disse pasienthistoriene oss? Hos noen pasienter har vi i dag god persontilpasset behandling - > lungekreft en kronisk sykdom Tidsbegrenset effekt Mange av resistensmekanismene er ukjente Ofte har vi ingen gode alternativer ved sykdomsprogresjon Godt tolererte medikament

42

43 Behov for mer kunnskap De fleste kreftpasienter ingen slike «mål» for terapi Pankreas, hjernesvulst +++ «Enhver svulst er unik» - > behov for forskjellsbehandling Trenger å vite hva som er kreftcellenes akilles-hæl Behov for kunnskap om resistens Behov for kunnskap om sårbarhet

44 Konklusjon Skreddersydd kreftbehandling er mulig, og det har skjedd mye! Bedre nytte av behandlingen Mindre bivirkninger Fortsatt mye som kan forbedres. Forskning må til!