Vaksinasjon som behandling: Kreftvaksiner

Transkript

1 Vaksinasjon som behandling: Kreftvaksiner Vaksinedagene Gustav Gaudernack, Prof. em. Section for Immunology Dept. of Cancer Research Oslo University Hospital Norwegian Radium Hospital

2 Hva er en kreftvaksine? Strategi for å gjøre immunsystemet bedre istand til å bekjempe/motstå en kreftsykdom ved å immunisere (vaksinere) med relevante kreftantigener Hvorfor kreftvaksiner? Fordi immunsystemet er meget spesifikt og kan utrydde kreftceller med minimal skade på friske celler Immunsystemet har Immunologisk hukommelse

3 Cancer Immunterapi -The beginning of the end of cancer* Surgery Radiation Cancer Treatment Cytotoxic/Chemotherapy and Targeted Therapies Immunotherapy Kombinasjoner av forskjellige former for immunterapi har alene, og på toppen av standard terapiregimer, potensiale til å endre kreft i retning av en kronisk sykdom og til å kurere kreft *Citi opinion article November 19th 2013

4 Kreft og immunsystemet to likeverdige motstandere

5 Kreftutvikling Indre/yttre miljøfaktorer DNA skader => genetisk mangfold Tap av kontrollmekanismer Darwinistisk seleksjon Ukontrollert vekst Kriser Nye varianter seleksjon - resistens Selekterte varianter Nye varianter Mutasjoner

6 Targets for immune attack in cancer Vaccine or TCR therapy Hanahan and Weinberg, Cell 2011

7 Immunforsvaret Antistoffer: Yttre fiender T-celler: Indre fiender Strategi: genetisk mangfold Seleksjon Spesifisitet Hukommelse Multiple mekanismer Regulering av klonekspansjon og effektorfase (checkpoints) Antigen Antigen T-celler

8 Immunonkologi: kommet for å bli Immunsystemet har alltid vært der og bidratt i det stille, men har blitt neglisjert Behandlinger som griper inn i og dirigerer immunsystemet hos kreftpasienter er på markedet (Yervoy (Ipilimumab), Nivolumab, Pembrolizumab og Provenge) Alle de store legemiddelselskapet har immunterapibaserte legemidler på toppen i kreftbehandlingsporteføljen dvs mange nye i pipeline En stor andel av pågående kliniske utprøvninger (Fase 1-3) world wide innen kreft er innen immunterapi

9 Immunonkologi: utfordringer for onkologene Virkningsmekanisme: Ingen direkte effekt på kreftcellene. Kinetikken er annerledes immunsystemet bruker tid på å komme igang Andre responskriterier (irresist) fokus på overlevelse og mindre på objektive responser (OS>TTP>OR) Annet bivirkningspanorama multiorgan autoimmunitet

10 Utgangspunktet for immunonkologiens fremmars Kreftceller er immunogene pasientenes immunsystem kan oppdage og eliminere kreftceller spontant Naturlige bremsemekanismer (immune checkpoints ) begrenser immunsystemets utfoldelsesmuligheter, også etter vaksinering Antistoffer som blokkerer immune checkpoints skrur av bremsene og har klinisk effekt

11 Immunforsvaret Alle cellene i blod kommer fra en felles stamcelle i benmarg T hjelperceller: CD4 + T lymfocytter. Dirigerer det immunologiske orkesteret Hjelper andre celler ved bl.a. å lage vekstfaktorer T dreperceller: CD8 + T lymfocytter Dreper virusinfiserte celler og kreftceller. Trenger CD4+ celler for å komme i gang og leve lenge

12 (5x10 11 ) lymfocytter hos en voksen Disse kan skille mellom forskjellige antigener. Forberedt på alt, men få av hver type Sirkulerer rundt i kroppen i blod og organer Antistoffer nøytraliserer microbielle inntrengere T celler fungerer ved å drepe celler under forandring Sjekker om noe fremmed har kommet inn i kroppen: Virus, bakterier, sopp Sjekker om en celle er på vei til å bli en kreftcelle: Reagerer på mutasjoner inne i cellen

13 Courtesy of Gjertrud Skorstad Antistoffer

14 FDA godkjente antistoffer i kreftbehandling Antibody Target FDA approved diseases Cetuximab EGFR/HER1 EGFR-positive colon cancer, HNC Bevacizumab VEGF Colorectal cancer Panitumumab EGFR/HER1 EGFR-positive colon cancer, HNC Rituximab CD20 CD20+ low grade lymphoma, DLCL, FL Gemtuzumab CD33 Acute Myelogenous leukaemia Ofatumumab CD20 Chronic lymphocytic leukaemia Alemtuzumab CD52 Chronic lymphocytic leukaemia Trastuzumab Her2/Neu Her2/Neu-positive breast cancer Ipilimumab CTLA4 Metastatic Malignant melanoma Anti-neoplastic Immunomodulatory Nelson et al 2010 Nat Rev Drug Discov

15 Tumor immunity in man: Spontaneous immunity - induced immunity - manipulated immunity (by nature) (by an oncologist) (by an immunologist)

16 Hvis immunforsvaret involveres spontant påvirkes kreftutviklingen positivt!

17 Spontan tumormmunitet hos kreftpasienter Immunohistokjemi T celle infiltrasjon i tumor/stroma (Immunoscore): uavhengig prognostisk faktor for recurrence free survival, PFS og OS i et stort antall forskjellige cancerformer mrna expression profiling Immun-signatur Spontane regressjoner Antigenene som gjenkjennes er generellt ukjente (untatt melanom?)

18 Betydningen av T celle infiltrasjon for overlevelse hos pasienter med lungekreft NSCLC Epithelium NSCLC Stroma Al-Shibli Clin Cancer Res 2008

19 Hvordan tolker vi disse resultatene? I en undergruppe av pasienter (her 17%) skjer det en spontan immunreaksjon som gjør at T celler finner veien til svulsten før operasjon Mengden lymfocytter inne i svulsten har betydning for hvor lenge pasienten overlever Effekten av det kirurgiske inngrepet konsolideres av immunforsvaret Kirurgi har mye dårligere effekt dersom immunforsvaret ikke spiller med

20 Hva med andre behandlingsformer? Effekten av stråling avhenger av immunapparatet Effekten av kjemoterapi avhenger av immunapparatet Effekten av targeted therapy avhenger av immunapparatet Forklaring: Induksjon av immunogen celledød som resulterer i aktivering av immunforsvaret og konsolidering av primærbehandlingen (langtidseffekt)

21 Indusert tumorimmunitet hos pasienter Immunogen celledød er et nytt paradigme i cancer immunologi Kryptisk vaccinering indusert av kjemotherapi, bestråling, cryoterapi og targeted therapies Kombinering av lokal (in situ) behandling med systemisk behandling (checkpoint blockade)

22 Gass og brems i immunonkologi

23 Manipulert tumorimmunitet hos pasienter (hvordan fjerne bremsen?) Påvirke hemming av spontan eller vaksineindusert klonekspansjon (CTLA4/Ipi) Påvirke regulatoriske T celler i tumormiljøet (Ipi) Påvirke negativ regulering i effektorfasen (drap av kreftceller i tumor) anti PD1 antistoffer (Nivolumab etc), anti PDL-1 antistoffer

24 Cellulære immunresponser mot kreft CD4+ T cell 3) MHC class II 4) Hjelp CD8+ T cell 1) 2) MHC class I CD8+ T cell MHC class I 5) Angrep Tumor proteiner Kreftcelle Adapted from Oka et al 2008, Curr Opin Immunol

25 Immunmodulerende antistoffer anti-ctla4 and anti-pd1 Sharma et al 2011, Nat Rev Cancer

26 Effekt av Ipilimumab (anti-ctla4) First therapy showing improved survival in melanoma stage IV in phase III randomized trial Side effects: diarrhea, skin rash and fatigue controlled by steroid treatment Source: BMS, Pharma Strategy blog

27 Manipulert tumorimmunitet hos pasienter (hvordan bruke gasspedalen?) Kreftvaksiner Adoptiv T celle terapi (TIL, CAR,TcR) Immunmodulatorer (stimulerende) Kombinasjon av immunmodulatorer med vaksiner Kombinasjon av vaksiner med adoptiv T celle terapi

28 Kreftcelle gjenkjennes av T lymfocytt etter aktivering via APC T celle T lymfocytt 2 Celle m/mutasjon APC HLA med peptid: Vevsforlikelighetsantigen = HLA T celle T lymfocytt 3 APC = Antigen Presenterende Celle (Dendritisk celle)

29 Deler seg APC + antigen T lymfocytt som gjenkjenner kreftceller Vandrer til tumor, dreper kreftceller med mutasjon Basis for immunologiskhukommelse og vaksinering Kreftcelle

30 Peptidvaksine

31 Peptidvaksine APC i hud Peptidvaksiner lages syntetisk og injiseres sammen med adjuvans som aktiverer APC og tiltrekker flere APC

32 APC vandrer til T lymfocytter i lymfeknute T lymfocytter som gjenkjenner telomerase vandrer til prostata Prostata med kreftceller

33 Ras adjuvant study pancreas cancer 23 Whippel operated patients Divided into two clinical studies: CTN95002 (single peptide injection) CTN98010 (five peptide mixture) Weden et al. Int J Cancer 2011

34 Ullevål Hospital material: Kaplan Meier plots for 137 patients with adenocarcinoma Figure 1a Proportion surviving Survival Functions.4 Pancreatoduodenectomy (PD).2 Irresectable (IRR) Subjects at risk Months PD IRR

35 Survival for vaccinated patients (Ullevaal Hospital) Proportion surviving Group 1 (n = 20): Adjuvant Ras vaccination Survival: Median 26,8 ( ) mo Months RAS censored censored 100 Group 2 (n = 98): No adjuvant treatment Survival: Median 14.6 ( ) mo Log Rank p < 0.004

36 BBC/HOMEPAGE/WORLD EDITION/HEALTH Tuesday, 29 August, 2000, 23:09 GMT 00:09 UK Universal cancer vaccine possible Scientists predict a universal cancer vaccine is possible Researchers believe they have taken the first tentative steps towards a universal vaccine for most types of cancer. A US team has found a protein produced in all major human cancers that can stimulate the development of immune cells to fight the disease.

37 htert, catalytic subunit of telomerase Telomere maintainance. Most somatic cells are telomerase negative, chromosomes are shortened for each cell division => cellular senescence Reactivation of telomerase (htert) activity in approx. 90% of tumours htert required for EMT and stemness phenotype Telomers Chromosome Tumor cell Somatic cell Telomerase Tumour cell

38 GV1001 sequence: EARPALLTSRLRFIPK GV1001 Phase I/II trials Vaccination schedule Vaccine in saline given i.d in conjunction with GM-CSF Weeks 1 (Mo,Wed,Fri), 2, 3, 4, 6, and 10 Booster vaccine given at monthly intervals to responding patients in good clinical condition No HLA inclusion criteria Tumor antigen

39 P= Brunsvig et al 2006 Median survival, 24 pts: Responders : 581days (11pts) Non-responders: 120 days (13pts)

40 Start htert peptide vaccination (GV1001) PET negative Continued booster vaccination SD/PR PR/CR August 2005 December 2005 January 2008 February 2008 September 2010 SD= stable disease PR= partial response CR= complete response Stimulatory Index htert peptides 714 (GV1001)