Blodsukker ved diabetes type 2 hvor lavt?
Budskap Blodsukkerkontroll er viktig intervensjon ved type 2 Men moderat forebyggende effekt på hjertekarsykdom Annen intervensjon desto viktigere Røykeslutt Vektnedgang Fysisk aktivitet Kolesterol-reduserende Blodtrykkskontroll
Hva vi vil unngå Store arterier: Hjerteinfarkt Cerebrovaskulære hendelser Claudicatio Plutselig død Små arterier: Retinopati Nefropati Fotsår Nerver: Nevropati Impotens
Blodsukker og risiko UKPDS 35, BMJ 2000
Blodsukkerkontroll UGDP (The University Group Diabetes Program), 1970 RCT, 5 grupper, 200 i hver gruppe Tolbutamide (1. generasjon SU-prep) Phenformin (1. generasjon biguanid) Insulin etter blodsukker Insulin fast dose Placebo Resultat: Mortalitet RR=2,9 (p=0,005) med Tolbutamid RR=4,0 (p=0,04) i Phenformin-gruppe Insulingrupper påvirket ikke mortalitet eller komplikasjoner
UKPDS Protocol written 1976 Recruitment 1977-1991 End of study Sept. 1997 Clinical Centres 23 Type 2 diabetic patients 5102 Person years follow-up 53,000 Funding 23 million
Patient Characteristics 5102 newly diagnosed Type 2 diabetic patients Age 25-65 years mean 53 y Gender male : female 59 : 41% Ethnic group Caucasian 82% Asian 10% Afro-caribbean 8% Body Mass Index mean 28 kg/m 2 Fasting plasma glucose (fpg) median 11.5 mmol/l HbA 1c median 9.1 % Hypertensive 39%
Randomisation of Treatment Policies Main Randomisation n=4209 (82%) 3867 342 allocated to metformin Conventional Policy 30% (n=1138) Intensive Policy 70% (n=2729) Sulphonylurea n=1573 Insulin n=1156
9 HbA 1c cross-sectional, median values HbA 1c (%) 8 7 Conventional Intensive 6 0 6.2% upper limit of normal range 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation
Change in Body Weight 7.5 cross-sectional, mean values 5.0 Intensive kg 2.5 0.0 Conventional -2.5 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation
Any Diabetes Related Endpoint 1401 of 3867 patients (36%) First occurrence of any one of: diabetes related death non fatal myocardial infarction, heart failure or angina non fatal stroke amputation renal failure retinal photocoagulation or vitreous haemorrhage cataract extraction or blind in one eye
Any Diabetes Related Endpoint (cumulative ) % of patients with an event 60% 40% 20% 0% Conventional (1138) Intensive (2729) p=0.029 1401 of 3867 patients (36%) Risk reduction 12% (95% CI: 1% to 21%) 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation
Diabetes Related Deaths % of patients with an event 30% 20% 10% 0% (cumulative) Conventional (1138) Intensive (2729) p=0.34 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation 414 of 3867 patients (11%)
Microvascular Endpoints (cumulative) % of patients with an event renal failure or death, vitreous haemorrhage or photocoagulation 346 of 3867 patients (9%) 30% 20% 10% 0% Conventional Intensive p=0.0099 Risk reduction 25% (95% CI: 7% to 40%) 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation
Aggregate Clinical Endpoints Relative Risk & 95% CI RR p 0.5 1 2 Any diabetes related endpoint Diabetes related deaths All cause mortality 0.88 0.90 0.94 0.029 0.34 0.44 Myocardial infarction 0.84 0.052 Stroke 1.11 0.52 Microvascular 0.75 0.0099 Favours intensive Favours conventional
Randomisation Main Randomisation 4209 Overweight 1704 Non overweight 2505 Conventional Policy 411 Insulin or Sulphonylurea 951 Intensive Policy 1293 Metformin 342
Any diabetes related endpoint overweight patients proportion of patients with events 60% 40% 20% 0% Conventional (411) Intensive (951) Metformin (342) M v C p=0.0023 M v I p=0.0034 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation
Diabetes related deaths overweight patients proportion of patients with events 40% 30% 20% 10% 0% Conventional (411) Intensive (951) Metformin (342) M v C p=0.017 M v I p=0.11 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation
Aggregate Endpoints, Metformin plus SU-preparat Relative Risk & 95% CI Median follow up 6.6 years RR p 0.1 1 10 Any diabetes related endpoint 1.04 0.78 Diabetes related deaths All cause mortality * 1.96 1.60 0.039 0.041 Myocardial infarction Stroke Microvascular 1.09 1.21 0.84 0.73 0.61 0.62 Favours added metformin * interpret with caution in view of small numbers : 26 deaths on sulphonylurea plus metformin versus 14 deaths on sulphonylurea alone Favours sulphonylurea alone
Metformin in Overweight Patients compared with conventional policy 32% risk reduction in any diabetes-related endpoints p=0.0023 42% risk reduction in diabetes-related deaths p=0.017 36% risk reduction in all cause mortalityp=0.011 39% risk reduction in myocardial infarction p=0.01
UKPDS Oppsummering: Metformin reduseres risiko for senkomplikasjoner hos overvektige God blodsukkerkontroll reduserer risiko for mikrovaskulære komplikasjoner Kombinasjon Metformin og SU er kanskje ugunstig Medikamentspesifikke effekter?
Pioglitazone, Proactive 2005 Lancet, 2005
Blodsukker, glitazoner
42 RCT 15565 i behandlingsgrupper, 12282 i i placebogrupper OR hjerteinfarkt 1,43 (1,03-1,98) OR død 1,64 (0,98 2,74)
Blodsukker, ACCORD-trial, 2008
Hovedendepunkt: første tilfelle av ikke-fatalt hjerteinfarkt eller slag, eller CVD-død
ADVANCE RCT, 11 140 pasienter Intensiv eller vanlig blodsukkerkontroll Behandling med Gliclazide (SUpreparat, ikke i Norge) 5 års oppfølging Endepunkter: Kardiovask død, hjerteinfarkt, slag
Blodsukker, ADVANCE
Blodsukker, ADVANCE, 2008
Veterans Affairs study 1791 veteraner, 11 års varighet på diabetes, RCT Intensiv vs. vanlig blodsukker 5.6 år Endepunkter hjerteinfarkt, slag, kardiovask død, hjertesvikt, karkirurgi, koronar sykdom eller amputasjon pga. ischemi
Veterans affairs Ingen redusert dødelighet Ingen redusert forekomst av primært endepunkt Heller ikke forskjell i forekomst av mikrovaskulære komplikasjoner
Blodsukkerkontroll ved type 2 Reduserer mikrovaskulære komplikasjoner noe Påvirker i liten grad overlevelse og makrovaskulære komplikasjoner, avhengig av preparat? Rosiglitazon gir mer makrovaskulære komplikasjoner Kombinasjon SU-prep og Metformin gir mer makrovaskulære kompl?
Oppsummering UGDP: Høyere mortalitet med Tolbutamid og Phenformin Ikke påvist gunstig effekt av bedre blodsukkerkontroll med insulin UKDPS: Gunstig effekt av Metformin hos overvektige Gunstig med mer intens blodsukkerkontroll,- men bevegelig mål Proactive: Actos,- ga 0,5% ned til HbA1c 7,0, men medikamentspesifikk effekt? Rosiglitazone: Ugunstig? Accord: For lavt med 6,5%. Ikke bra med blanding av for mange medisiner? Rosiglitazone-effekt? Advance: Ned mot 6,5%, gunstig for mikrovaskulære komplikasjoner. Effekt av Gliclazid? Veterans affairs study: Stor blodsukker-reduksjon ned til 7%, ikke medikamentspesifikk. Ingen effekt. For sent? Safety-studier mhp. Incretiner: Ikke skadelig.
Hvor lavt? Feil spørsmål? Medikamentspesifikke effekter? Hva du kan gjøre for å få et langt og friskt liv: Røykekutt, mosjon, Blodsukker: Kontroll tidlig nok Med rette tiltak (Kost, mosjon, Metformin, og så hva?) Ikke så aggressivt blodsukkerfokus hvis langvarig diabetes med middels/dårlig kontroll?