Kronisk utmattelsessyndrom (ME) hva vet vi om årsaker og behandling? Vegard Bruun Wyller Professor, Inst. for klinisk medisin, Universitetet i Oslo Overlege, Barne- og ungdomsklinikken, Akershus universitetssykehus
Disposisjon 1. Grunnleggende fakta 2. Behandlingsmuligheter 3. Sykdomsmekanismer
1. Grunnleggende fakta Hovedplage Vedvarende utmattelse/energisvikt Uvanlig kraftig Forverres av beskjedne anstrengelser Lindres ikke av hvile Ledsagende plager Kroniske smerter (hode, muskler, ledd) Sviktende konsentrasjon og hukommelse Søvnforstyrrelser Fordøyelsesbesvær Vekslende varme-/kuldefølelse Besvimelsestendens Ømfintlighet for sanseinntrykk M.m.
Funksjonsnivå Kan variere fra lett plaget til fullstendig invalidisert Flertallet faller ut av skole og sosialt liv, men er ikke permanent sengeliggende Forekomst i Norge Usikre tall Voksne: 9000-18000 pasienter Barn og unge: 600 pasienter? Flest kvinner/jenter (3:1) Sjelden under 10 år
Historisk og kulturell variasjon Ikke spesifikt for (men vanligere i) vår tid Ikke spesifikt for (men vanligere i) vesteuropeiske/nordamerikanske samfunn Prognose Langvarig forløp (år) Voksne: Bedring hos opp til 50 %, få blir helt friske Barn og unge: Delvis eller fullstendig tilfriskning hos 60-80 %
2. Behandlingsmuligheter 1. Gradert aktivitetstilpasning Hovedpunkter: Gjør regelmessig det du orker, unngå det du ikke orker Gradvis økning av alle aktiviteter Individuell tilpasning lag en plan. Både for mye og for lite er galt Vitenskapelig dokumentert Ingen dokumentasjon for de aller sykeste Forholdsvis enkel å gjennomføre
Gradert aktivitetstilpasning - prinsippskisse
2. Kognitiv atferdsterapi Grundig forklaring av sykdomsmekanismer, prognose osv. Diskusjon om automatiske tanker Praktiske oppgaver med fokus på mestring Den best dokumenterte behandlingsformen! Bør tilbys alle! (Men selvsagt ingen tvang) Ikke dokumentert for de aller sykeste pasientene Sier intet om underliggende sykdomsmekanismer
Farmakologisk behandling Ingen sikker dokumentert effekt Legemidler kan likevel være nyttig for symptomkontroll Andre tiltak Klar diagnose, bli tatt på alvor, realistisk prognose Forebygge komplikasjoner Assistanse i forhold til trygd, arbeid, skole
3. Sykdomsmekanismer Sykdomsmekanismer hva vet vi? Genetiske faktorer Langvarige infeksjoner Kognitive forstyrrelser Svekkede eksekutive funksjoner Autonome forstyrrelser Aktivert sympatikus Svekket parasympatikus Personlighet Dramatiske livshendelser Immunforstyrrelser Lavgradig generell betennelse Hormonforstyrrelser Svekket kortisolrespons
Signaler fra omverdenen: fare for ustabil variabel Sensoriske nevroner Hjernebarken Hypothalamus Signaler fra kroppens indre: ustabil variabel Hypofysen Hjernestammen Parasympatiske nevroner Sympatiske nevroner Signalstoff: Noradrenalin Binyrehormoner: Adrenalin Kortisol Med J Aust 2002; 176: S17-55 Signalstoff: Cytokiner
Vedvarende stressrespons -modellen Predisponerende faktorer Genetiske faktorer Personlighet Utløsende faktorer Langvarige infeksjoner Dramatiske livshendelser Vedvarende kroppslige stressresponser sustained arousal Behandlingsmulighet? Kognitive forstyrrelser Svekkede eksekutive funksjoner Vedlikeholdende faktorer Hormonforstyrrelser Svekket kortisolrespons Autonome forstyrrelser Aktivert sympatikus Svekket parasympatikus Immunforstyrrelser Betennelse Wyller VB, et al. Behav Brain Funct 2009; 5: 10. Symptomer og funksjonstap
Problemstillinger NorCAPITAL-prosjektet 1. Sammenlikne ungdommer med ME og friske forsøkspersoner mht: a) Funksjon b) Symptomer c) Markører for sykdomsprosesser 2. Undersøke effekten av behandling med legemiddelet klonidin hos MEungdommer mht: a) Funksjon b) Symptomer c) Markører for sykdomsprosesser Sulheim D, et al. JAMA Pediatr 2014, Feb 3 [Online first]
Design CFS pasienter, screenet for deltakelse (n=176) CFS pasienter, inkludert (n=120) Genetikk Mikrobiologi Hormonfunksjon Autonom funksjon Immunfunksjon Kognisjon Symptomer Fysisk aktivitet Friske kontroller, inkludert (n=68) Genetikk Mikrobiologi Hormonfunksjon Immunfunksjon Randomisert 1:1 ratio CFS pasienter, Klonidin-gruppe (n=60) CFS pasienter, Placebo-gruppe (n=60) 8 uker behandling CFS pasienter Klonidin-gruppe (n=55) Tester som ved baseline CFS pasienter Placebo-gruppe (n=51) Tester som ved baseline Behandlingsstans uke 9 22 uker oppfølging CFS pasienter Klonidine-gruppe (n=54) Tester som ved baseline CFS pasienter Placebo-gruppe (n=49) Tester som ved baseline
Tverrsnittsammenlikninger, baseline Funksjon og symptomer CFS-pasienter Friske kontroller p-verdi Skritt per dag antall, gjennomsnitt (SD) 4662 (2386) 10293 (3716) <0.001 Funksjonsskåre - gjennomsnitt (SD) 23.5 (9.3) 1.3 (2.8) <0.001 Chalder fatigue-skåre - gjennomsnitt (SD) 19.3 (6.1) 8.7 (4.6) <0.001 Gjennomsnittlig smerteskåre - gjennomsnitt (SD) 4.5 (2.1) 2.5 (1.8) <0.001 Insomni-skåre - gjennomsnitt (SD) 3.4 (1.0) 4.8 (0.9) <0.001 Hypersensitivitetsskåre - gjennomsnitt (SD) 2.8 (1.3) 1.1 (0.2) <0.001 Betennelsessymptomer, totalskåre gjennomsnitt (SD) 2.1 (0.9) 1.3 (0.5) <0.001 Sår hals - gjennomsnitt (SD) 2.2 (1.3) 1.4 (0.8) 0.001 Ømme lymfeknyter gjennomsnitt (SD) 1.8 (1.2) 1.3 (0.8) 0.003 Feberfølelse - gjennomsnitt (SD) 2.4 (1.2) 1.2 (0.6) <0.001
Tverrsnittsammenlikninger, baseline Kognisjon, hormonfunksjon, autonom funksjon CFSpasienter Friske kontroller p-verdi Eksekutiv funksjon: Baklengs tallhukommelse - gjennomsnitt (SD) 5.8 (1.9) 6.9 (2.0) 0.003 Kortisol-aksen: Urin kortisol/kreatinin-ratio median (IQR) 3.4 (3.1) 5.3 (6.0) 0.001 Tverrsnittssammenlikninger, baseline Autonom funksjon: Hjertefrekvensrespons - slag/min, gj. snitt (SD) 5.0 (4.3) 3.2 (3.4) 0.012 Sympatikus: Plasma noradrenalin - pmol/l, gjennomsnitt (SD) 1991 (783) 1483 Friske Immunfunksjon CFS-pasienter (422) <0.001 p-verdi kontroller Serum CRP - mg/l, median Parasympatikus: RRI-HF ms 2 (IQR), median (IQR) 0.43 440 (0.96) (659) 0.35 766 (967) (0.46) 0.012 0.049 TCC (Terminal Complement Complex) CAU/mL, median (IQR) 0.60 (0.30) 0.60 (0.30) 0.980 IL-1β (Interleukin-1 beta) pg/ml, median (IQR) 2.3 (2.1) 2.6 (2.7) 0.783 IL-1ra (Interleukin-1 receptor antagonist) pg/ml, median (IQR) 74 (82) 80 (121) 0.708 IL-2 (Interleukin-2) pg/ml, median (IQR) 4.3 (5.7) 6.3 (6.4) 0.166 IL-4 (Interleukin-4) pg/ml, median (IQR) 2.0 (1.5) 2.2 (2.0) 0.285
Oppsummering: Tverrsnittssammenlikninger 1. Betydelig funksjonstap hos ungdom med ME 2. Overhyppighet av mange forskjellige symptomer 3. Små, men signifikante avvik i markører for sykdomsprosesser: a) Svekket eksekutiv funksjon b) Redusert kortisolaktivitet c) Økt sympatisk nerveaktivitet d) Redusert parasympatisk nerveaktivitet e) Helt lett betennelsesaktivering
L) Steps per day - number Plasma noradrenalin Serum CRP (mg/l) Plasma norepinephrine (pmol/l) Plasma norepin Steps pe 4800 1700 4700 Behandling med klonidin/placebo 1600 4600 4500 1500 5300 2100 0,90 5200 2000 0,85 5100 0,80 1900 5000 0,75 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 A C B Clonidine group Placebo group 4900 1800 0,70 4800 1700 0,65 4700 0,60 1600 4600 0,55 1500 4500 0,50 0,90 2100 0,85 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 24 26 26 28 28 30 30 Weeks Uke C
Serum CRP Serum CRP (mg/l) Plasma norep 1700 1600 1500 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 0,90 0,85 C 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Uke Weeks
L) Skritt per dag Steps per day - number Serum CRP (mg/l) Plasma norepin 1700 1600 1500 5300 0,90 5200 0,85 5100 0,80 5000 0,75 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Clonidine group Placebo group A C 4900 0,70 4800 0,65 4700 0,60 4600 0,55 4500 0,50 2100 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 24 26 26 28 28 30 30 Weeks Uke
Oppsummering: Intervensjonsforsøk med klonidin 1. Klonidin har en negativ effekt på funksjon 2. Klonidin har ingen (evt. negativ) effekt på symptomer 3. Klonidin demper sympatisk nerveaktivitet 4. Klonidin hemmer lettgradig betennelse 5. Normalisering av visse markører for sykdomsprosess har ingen effekt på symptomer/funksjon