Kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) hos ungdommer

Transkript

1 Kronisk utmattelsessyndrom (CFS/ME) hos ungdommer Behandling og basale sykdomsmekanismer Prosjektbeskrivelse

2 1 Introduksjon Epidemiologi og klinisk bilde Kronisk utmattelsessyndrom eller myalgisk encefalomyopati (CFS/ME) er en langvarig, invalidiserende tilstand som rammer mennesker i alle land og kulturer (43, 79, 90, 134). Forekomsten er ikke endelig fastslått, men tall fra utenlandske undersøkelser tilsier mellom 9000 og pasienter i Norge (30). Andelen barn og unge (under 18 år) er uavklart, men en punktprevalens på 600 pasienter i denne aldersgruppen er et forsiktig anslag. Forholdet mellom jenter og gutter er ca. 3:1. Tilstanden er sjelden under 10 år. Det kliniske bildet kjennetegnes av mental og fysisk utmattelse (fatigue) som forverres av beskjedne aktiviteter og som i liten grad lindres av hvile (79, 90). 1 tillegg kan pasientene ha en rekke andre symptomer, som hodepine, muskel- og skjelettsmerter, svekket konsentrasjon og hukommelse, innsovningsvansker og ortostatisk intoleranse. Funksjonsnivået varierer, men flertallet er fraværende i lengre tid fra arbeid og skole, og makter i liten grad å opprettholde alminnelig sosial kontakt. De hardest rammede er permanent sengeliggende. Etiologi og patofysiologi De underliggende årsakene til kronisk utmattelsessyndrom er i hovedsak uavklarte. Mange argumenterer for at tilstanden er multifaktoriell og bør betraktes i et bio-psyko-sosialt perspektiv (90). I forhold til disponerende faktorer er det holdepunkter for at både genetiske egenskaper (18) og visse personlighetstrekk (121) gir økt sykdomsrisiko. Når det gjelder utløsende faktorer er det god dokumentasjon for betydningen av både langtrukne infeksjoner (122) og dramatiske livshendelser (113). Viktige vedlikeholdende faktorer synes å være immunologiske endringer som omfatter endret Thl/Th2-balanse (18), immunaktivering (3, 66) og pågående inflammasjon (93). 1 tillegg er det påvist endokrine endringer (22) og endringer i autonome reflekser (104). Diagnostikk, behandling og prognose Diagnostikken av kronisk utmattelsessyndrom baserer seg på to prinsipper: 1) Identifikasjon av karakteristisk sykehistorie og symptombeskrivelse, og 2) Utelukkelse av alternative diagnoser, fortrinnsvis via et standardisert utredningsprogram (30). Det finnes ingen etablert diagnostisk test. For vitenskapelige formål er det utarbeidet egne diagnostiske kriterier; mest brukt er den amerikanske fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC-kriteriene) (42). En rekke behandlingsformer er blitt forsøkt, men bare kognitiv atferdsterapi (CBT) og gradert treningsterapi (GET) er dokumentert effektive i randomiserte, kontrollerte studier, og da bare for de mest funksjonsfriske pasientene (30, 90). Bare en undersøkelse (av kognitiv atferdsterapi) har fokusert spesifikt på ungdommer (107). Intervensjonsstudier av glukokortikoider, mineralkortikoider, antidepressiver, antikolinerge midler, veksthormon, immunglobuliner og ernæringstilskudd har ikke vist noen sikker behandlingseffekt. Behandling av mer støttende karakter spiller en viktig, selvstendig rolle (36). Kronisk utmattelsessyndrom har et langvarig forløp og usikker prognose; en nylig oversiktsartikkel konkluderte med 5 % helbredelse og 40 % bedring i voksenpopulasjonen (12). Ungdommer ser ut til å ha bedre langtidsprognose, men forløpet er langvarig (7). Det er grunn til å tro at dette forkortes dersom pasienten på et tidlig tidspunkt møter profesjonell hjelp (36). Vitenskapelige, kliniske og samfunnsmessige utfordringer Kronisk utmattelsessyndrom representerer en betydelig utfordring: Vitenskapelig er det fremdeles mange ubesvarte spørsmål, som vist over. Det er særlig behov for økt kunnskap om a) underliggende sykdomsmekanismer og b) behandlingsmetoder. Klinisk møter helsevesenet enkeltmennesker med betydelige lidelseshistorier, samtidig som muligheten for å hjelpe er begrenset. I en slik situasjon kan møtet mellom pasient og omsorgsapparat bli konfliktfylt (81). Samfunnsmessig har tilstanden også store negative konsekvenser i forhold til arbeidsliv, forbruk av trygdeytelser, familiære og sosiale nettverk etc. 2

3 2. Bakgrunn og problemstillinger 'Sustained arousal'-modellen for CFS/ME Vårt fagmiljø har siden 2003 drevet forskning med fokus på autonom sirkulasjons- og temperaturregulering hos ungdommer med CFS/ME ( ). Pasientgruppen rapporterte symptomer forenlig med forstyrrelser i disse reguleringsmekanismene, og hadde også signifikant høyere hjertefrekvens, blodtrykk, total perifer motstand, sentral kroppstemperatur og plasmakonsentrasjon av katekolaminer i hvile sammenliknet med en frisk kontrollgruppe. Ortostatisk belastning medførte en kraftigere økning av hjertefrekvens, blodtrykk og total perifer motstand hos pasientene, mens lokal nedkjøling ga et kraftigere fall. i kroppstemperatur og en mindre reduksjon i fingerhuden blodstrøm. I sum indikerer disse resultatene at pasienter med kronisk utmattelsessyndrom har økt sympatisk nerveaktivitet i hvile og avvikende sympatisk respons på beskjedne fysiologiske belastninger (135). Våre funn, og fortolkningen av dem, harmonerer godt med publiserte resultater fra andre forskergrupper (78, 84). Karakteren i responsene peker mot en forstyrrelse i sentralnervesystemets kontroll av homeostatiske reguleringssløyfer, noe som igjen kan tyde på en vedvarende kroppslig stressrespons - innen stressforskningen ofte omtalt som 'sustained arousal' (135). Det finnes holdepunkter for at en slik forstyrrelse ikke bare bør betraktes som et fenomen på linje med mange andre, men at den kan ha sentral patofysiologisk betydning. Vi har derfor nylig fremsatt en 'sustained arousal'-modell for CFS/ME i et forsøk på å integrere empiriske data fra ulike forskningstradisjoner (127). Det er grunn til å understreke at denne modellen er faglig omdiskutert og at den ikke er "bevist". Den muliggjør imidlertid deduksjon av hypoteser innenfor en rekke ulike delområder, som deretter kan testes systematisk. På den måten vil man på sikt akkumulere empiriske data som enten falsifiserer eller verifiserer den underliggende teorien. Sustained arousal-modellen vil derfor utgjøre vårt rammeverk for fremtidige forskningsprosjekter, inkludert de to delprosjektene som beskrives her: Del A - Basale sykdomsmekanismer hos ungdommer med CFS/ME og Del B - Behandling av CFS/ME hos ungdommer med klonidin. 2.1 Del A - Basale sykdomsmekanismer hos ungdommer med CFS/ME Genetisk sårbarhet ved CFS/ME Katekolaminer, CRH og serotonin fungerer som nevrotransmittere i ulike hjernestammekjemer, og spiller alle en sentral rolle for sentralnervøs kontroll av stressresponsen (46). De samme nevrotransmitterne synes også å ha betydning for den subjektive følelsen av fatigue (10, 15, 11l). Med utgangspunkt i sustained arousal-modellen ville man derfor kunne forvente en samvariasjon med genetisk varianter, dvs polymorfier, som påvirker disse nevrotransmitterne (127). Tvillingstudier dokumenterer at det er en arvelig disposisjon for CFS/ME (110), men de underliggende molekylære mekanismene er i stor grad uavklarte. Imidlertid er det påvist sammenheng mellom CFS/ME og polymorfier i blant annet COMT, MAO-A og MAO-B (gener for enzymatisk nedbrytning av katekolaminer), NR3CI (glukokortikoidreseptor-gen), CRHRI og CRHR2 (gener for reseptorer for kortikotropinfrigjørende hormon, CRH), genet for kortikosteroidbindende globulin, HTR2A (serotoninreseptor-gen) og endelig alfa-2a (noradrenalinreseptor-gen) (45, 73, 94, 102, 115). Det finnes også dokumentasjon for økt ekspresjon av gener for adrenerge effektorsystemer (38), samt en genetisk betinget øket aktivitet i serotonin transporteren 5-HTT (77). For enkelte gener kan man på bakgrunn av eksisterende viten utforme mer detaljerte hypoteser for en sammenheng mellom bestemte polymorfier og observerte endringer i autonome reguleringsmekanismer. For eksempel vil en tidligere beskrevet polymorfi i genet for COMT redusere enzymaktiviten med en faktor på 4 (67), noe som gir høyere plasmakonsentrasjon av katekolaminer, helt i tråd med våre observasjoner (130). I tillegg bekrefter våre preliminære data at CFS/ME-pasienter trolig er genetisk predisponert for en lavere COMT-enzymaktivitet. I dette prosjektet vil vi derfor bl.a. 3

4 undersøke om den nevnte generiske varianten i COMT-enzymet og/eller andre genetiske varianter kan ligge til grunn for en uhensiktsmessig stressrespons hos CFS/ME-pasienter. Viktige problemstillinger vil være: a) Om hyppigheten av genetiske varianter av betydning for stressresponsen er annerledes hos CFS/ME-pasienter enn friske kontroller b) Om det foreligger en samvariasjon mellom bestemte genetiske varianter og symptombelastning, spesielt utmattelsesfølelse og smerte, hos CFS/ME-pasienter. c) Om det foreligger en samvariasjon mellom bestemte genetiske varianter og objektive mål for autonome avvik hos CFS/ME-pasienter Infeksjoner og immunologiske endringer ved CFS/ME Det foreligger overbevisende dokumentasjon for en patofysiologisk sammenheng mellom infeksjoner og CFS/ME (51). Mens hovedfokus tidligere var på Epstein-Ban -virus (122), har etter hvert flere andre infeksiøse agens blitt satt i sammenheng med sykdomsutbrudd, som enterovirus (17), cytomegalovirus (8), Coxiella burnetli (51) og Chlamydophila pneumoniae (16). Norsk forskning har dessuten påvist en klar assosiasjon til parasitten Giardia Lamblia (Nina Langeland, Haukeland sykehus, personlig meddelelse), og kasuistiske rapporter kan tyde på en forbindelse til bl.a. herpes hominis-virus 6 og Borrelia burgdorferi (Ola Didrik Saugstad, Barneklinikken, Rikshospitalet, personlig meddelelse). Det er også påvist immunologiske endringer ved CFS/ME, blant annet økt konsentrasjon av type 2-cytokiner (som IL-6), redusert aktivitet i NK-celler (18, 58, 101), immunaktivering (3, 66) og pågående inflammasjon (93). Samlet er et det foreslått at CFS/ME kjennetegnes av en stimulert humoral og en svekket cellulær immunrespons, altså en Th-2/Th-1-overvekt (18). Det er også holdepunkter for immunaktivering (3, 66, 98) med forhøyede inflammasjonsmarkører (93). Sammenhengen mellom de immunologiske og infeksjonsmedisinske funnene er ikke avklart. Dersom sustained arousal-modellen legges til grunn kan man utlede to alternative hypoteser: a) Infeksjon innebærer en stressbelastning; dette forårsaker sustained arousal (sammen med andre former for belastninger), noe som igjen fører til immunologiske endringer via autonome og endokrine funksjonsforstyrrelser (127). Kronisk infeksjon vil også direkte kunne føre til immunaktivering. b) Sustained arousal forårsaker immunologiske forstyrrelser som i sin tur gir reaktivering av latente infeksjoner (19). 1 a) er altså infeksjoner ansett å være en årsaksmekanisme, og i b) et epifenomen. En tredje, konkurrerende hypotese ville være at infeksjoner gir permanente skader i sentralnervesystemet som i sin tur forklarer både autonome, endokrine og immunologiske endringer (31). For å nærme seg disse problemstillingene vil det i første omgang være nødvendig med en grundigere mikrobiologisk og immunologisk kartlegging av pasientpopulasjonen. Vi vil spesielt fokusere på følgende problemstillinger: a) Om hyppigheten av utvalgte infeksjoner og nivået av utvalgte immunologiske markører er annerledes hos CFS/ME-pasienter enn friske kontroller b) Om det foreligger en samvariasjon mellom bestemte infeksjoner, autonome/endokrine/immunologiske funksjonsforstyrrelser og symptombelastning hos CFS/ME-pasienter. En slik kartlegging vil deretter kunne danne basis for mer målrettede undersøkelser av sammenhenger mellom bestemte infeksiøse agens og patofysiologiske fenomener. Hormonelle endringer ved CFS/ME Endokrine studier av CFS/ME har særlig fokusert på endringer i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA-aksen): Pasientene tenderer til å ha lave verdier for kortisol i plasma, spytt og urin (18, 22), endret cirkadian rytme der kortisolutskillelsen om morgenen særlig er affisert (28) og redusert responsivitet ved stimuli som normalt gir en kortisolfrigjøring (99). Tilsvarende resultater er rapportert hos barn og unge, men her er dokumentasjonen klart dårligere. Andre endokrine akser er i mindre grad utforsket. Nivåene for veksthormon og prolaktin er rapportert å være normale (29, 83), mens det foreligger motstridende resultater mht. endogene opioider (22). Vår egen forskning har dokumentert høye nivåer av adrenalin og noradrenalin i hvile (130), noe som samsvar med en annen studie (58). Vi har også gjort funn som indikerer svekket sentral ADH- 4

5 utskillelse og sekundært forhøyet plasmaosmolalitet, samt stimulert utskillelse av renin (129). Disse funnene er imidlertid noe usikre på grunn av metodologiske svakheter. Samlet er de rapporterte endokrinologiske avvikene vel forenlige med sustained arousalmodellen; spesielt er det viktig å understreke at redusert responsivitet i HPA-aksen er en forventet respons ved langvarige stressresponser, i motsetning til hva som er tilfellet ved akutte belastninger (137). Vi planlegger å foreta ytterligere kartlegging av hormonelle reguleringsmekanismer, og vil spesielt fokusere på HPA-aksen, katekolaminer og ADH/osmolalitetsreguleringen. Viktige problemstillinger er: a) Om tidligere påviste hormonelle avvik hos CFS/ME-pasienter kan reproduseres b) Om det foreligger en samvariasjon mellom hormonelle avvik og symptombelastning/autonome avvik hos CFS/ME-pasienter. Kognitive endringer, transmitterfunksjon og funksjonelle nevroradiologiske undersøkelser ved CFS/ME Opplevelse av kognitiv svekkelse er en sentral del av det kliniske bildet ved CFS/ME. Pasientene rapporterer spesielt problemer med korttidshukommelse og oppmerksomhet, og ved objektive tester rapporterer enkelte forskergrupper endringer i informasjonsprosessering og i kontrollen av eksekutive funksjoner (27, 72). Andre fagmiljøer har imidlertid ikke kunnet påvise slike forskjeller, noe som kan forklares av metodologiske forhold, eksempelvis forskjellige diagnostiske kriterier, manglende korreksjon for arvelige egneskaper (som intelligens), og ulike grad av komorbiditet. Øvrige kognitive funksjoner, som intelligens og visuell hukommelse, synes uansett ikke å være forskjellig hos CFS/MEpasienter og friske kontroller (20). De påviste kognitive funksjonsforstyrrelsene harmonerer godt med sustained arousal-modellen (127). Hos ungdommer er imidlertid slike forstyrrelser i liten grad kartlagt tidligere, samtidig som de kan ha store konsekvenser for dagliglivet, ikke minst skolegang. Kognitiv terapi er dessuten den best dokumenterte behandlingsformen ved CFS/ME (90). Alt dette understreker betydningen av en grundigere kartlegging av kognitive funksjoner hos denne pasientgruppen. Sammenhengen mellom kognitive funksjoner, ulike nevrotransmittere og veldefinerte områder i hjernen er et forskningsfelt i sterk utvikling. De forstyrrelsene som er påvist hos CFS/ME-pasienter kan for eksempel tyde på endringer i sentral noradrenerg signaltransmisjon (73). Fysisk aktivitet stimulerer frigjøring av noradrenalin i sentralnervesystemet, og er samtidig forbundet med svekket oppmerksomhet hos CFS/ME-pasienter (9). Tilsvarende er farmakologisk hemming av noradrenalineffekten vha. klonidin vist å bedre eksekutive funksjoner, som evne til planlegging (73). Flertallet av noradrenerge nevroner i sentralnervesystmet har sitt utspring i locus coeruleus i pons (46). Nevronene projiserer til en rekke andre områder i hjernen, inkludert amygdala og hippocampus i det limbiske systemet, prefrontale kortikale områder, og rostral ventrolateral medulla (RVLM) i den forlengede marg. Eksperimentelle studier hos både dyr og mennesker indikerer at noradrenalinutskillelse i disse områdene bidrar til å modulere øvrige hjernefunksjoner. I amygdala dreier det seg først og fremst om emosjonell hukommelse: Noradrenalin virker forsterkende på evnen til å huske emosjonelt ladede opplevelser, inkl. den kroppslige stressresponsen som oppstår når det opprinnelige minnet fremkalles (118). Behandling med antiadrenerge legemidler kan derfor hemme amygdalaaktivering, kroppslige stressresponser og emosjonell hukommelse, noe som er overbevisende demonstrert gjennom eksperimentelle fmri-studier (117). Amygdala er generelt antatt å ha stor betydning for klassisk og operant betinging, og er på denne bakgrunn foreslått å ha sentral betydning for patofysiologien ved CFS/ME (48), i samsvar med sustained arousal-modellen (127). En annen interessant nevrotransmittor i denne sammenhengen er serotonin, som blant annet produseres av nevroner i rafekjemene i hjernestammen. Serotonin er av stor betydning for den sentralnervøse moduleringen av smerteimpulser fra perifere nociseptorer, men er også satt i sammenheng med utmattelse (11l): Serotoninutskillelsen øker i etterkant av utmattende fysiske aktiviteter (4, 25), og det er også holdepunkter for økt serotoninerg nevrotransmisjon hos pasienter med CFS/ME (21). I samsvar med dette tyder preliminære data på at serotoninantagoinster kan ha en positiv effekt på utmattelse ved både CFS/ME (112) og hepatitt (86). Disse indisiene på økt serotoninerg nevrotransmisjon ved CFS/ME harmonerer også godt med sustained arousal-modellen: dyreeksperimentelle studier viser at stressprovoserende hendelser øker serotoninnivåene i både 5

6 amygdala og hippocampus (1, 2), og denne økning er negativt korrelert til forsøksdyrets mulighet til å kontrollere situasjonen (10). Funksjonelle nevroradiologiske undersøkelser er i liten grad gjennomført hos CFS/MEpasienter, men eksisterende data indikerer en involvering av ovenfornevnte hjerneområder: Costa og medarbeidere rapporterte for eksempel nedsatt perfusjon i hjernestammen hos CFS/ME-pasienter (24), Tirelli og medarbeidere fant avvikende glukosemetabolisme i samme område (114), mens Yamamoto og medarbeider dokumenterte endret nevrotransmisjon i limbiske strukturer (136). Den positive effekten av kognitiv atferdsterapi ved CFS/ME har vært tolket på ulikt vis: som et uttrykk for tilpasning til sin underliggende sykdom eller som en mer grunnleggende endring av patofysiologiske prosesser. Det første alternativet støttes av en fersk undersøkelse av Knoop og medarbeidere, der CFS/ME-pasienter rapporterte en subjektiv bedring av kognitive funksjoner etter kognitiv atferdsterapi uten at dette ble reflektert av objektiv bedring ved nevropsykologisk testing (62). Dette indikerer at den subjektive persepsjonen av kognitive prestasjoner har større betydning for sykdomsprosessen ved CFS/ME enn objektive kognitive utfall. Endret subjektiv persepsjon kan i sin tur være forbundet med endringer i dypere tankeprosesser som ikke fanges opp av standard kognitive tester. I dette prosjektet vil de viktigste problemstilingene være: a) Om ungdommer med CFS/ME har avvikende kognitive funksjoner, spesielt avvikende eksekutive funksjoner, sammenliknet med friske kontroller b) Om ungdommer med CFS/ME har avvikende aktivering av prefrontal korteks, amygdala, locus coeruleus og rafekjemer når de utsettes for kognitive oppgaver med varierende emosjonelt innhold, og når de utsettes for kroppslige stimuli som gir en stressaktivering e) Om det foreligger samvariasjon mellom resultatene i a) og b) og utvalgte genetiske markører (som polymorfier MAO-A-genet og andre gener av betydning for transmitterfunksjon) og endokrinologiske markører (som plasmakonsentrasjonen av kortisol). Sensorisk hypersensitivitet og autonome responser ved CFS/ME Kroniske smerter er en sentral del av det kliniske bildet ved CFS/ME, og bidrar i vesentlig grad til pasientenes funksjonstap (90, 135). Den vitenskapelige kunnskapen om dette feltet er imidlertid sparsom. Whiteside og medarbeidere har vist endret smerteterskel hos CFS/ME-pasienter (123), og det er også funn som tyder i retning av svekket sentral smerteinhibisjon (70). Disse funnene er blitt fortolket som uttrykk for en sentral sensitivisering-prosess (71), noe som harmonerer helt med sustained arousal-modellen, der sentral sensitivisering for ulike sensoriske stimuli inngår som et sentralt element (127). Prelimære data fra en norsk studie av voksne CFS/ME-pasienter støtter en slik hypotese (Dr. med. Bjarte Stubhaug, Skånevik behandlingssenter. Personlig meddelelse). I så fall burde man forvente endret smerteterskel hos ungdommer med CFS/ME sammenliknet med friske kontroller, og også en endret autonom respons på stimuli opp mot smerteterskel. Nyere forskning antyder dessuten at sentral sensitisering er genetisk betinget, noe vi vil kunne etterprøve i dette prosjektet. Sustained arousal-modellen impliserer at en sentral sensitivisering ikke bare har konsekvenser for subjektiv smerteopplevelse, men vil komme til uttrykk som endret autonom respons i forhold til andre sensoriske stimuli (127). En slik antakelse harmonerer godt med pasientens kliniske bilde, der ubehag ved sterke sanseinntrykk (lys, lyd, lukt, berøring osv.) er et gjennomgående fenomen. En endret autonom respons på ortostatisk belastning (stimulering av baroreseptorene) er godt dokumentert gjennom egen og andres forskning (11, 104, 125, 126, 131, 132). Vi har også dokumentert avvikende autonom respons på kombinasjonen av ortostatisme og statisk muskelarbeid; sistnevnte innebærer både stimulering av metaboreseptorer og aktivering av et sentralt motorisk program (132). Den isolerte effekten av statisk muskelarbeid har imidlertid aldri blitt studert. Preliminære data ved andre sentra indikerer en avvikende respons på manøvre som gir strekk av somatiske nerver, som Lasegues test (Prof. Peter Rowe, Johns Hopkins School of Medicine, USA. Personlig meddelelse), men heller ikke innenfor dette feltet foreligger det systematiske undersøkelser. Pasienter med CFS/ME har også dokumenterte kognitive funksjonsforstyrrelser, og en underliggende forklaring kan være en svekket evne til å bearbeide tanker og stimuli med et negativt emosjonelt innhold (jf. detaljert diskusjon over). Negative emosjonelle opplevelser er dessuten forbundet med kroppslig stressaktivering (46). Det er derfor mulig at avvikende autonom respons ved 6

7 ortostatisk belastning ikke skyldes en direkte effekt av sensorisk hypersensitivitet, men er knyttet til en emosjonell negativ opplevelse av den eksperimentelle situasjonen. I så fall ville man forvente en tilsvarende autonom respons hos forsøkspersoner som tenker på en ortostatisk belastning. Preliminære data fra våre egne eksperimenter tyder imidlertid på en normal autonom aktivering ved isolert mentalt stress. Det er imidlertid tenkelig at avvikende autonome responser først fremkommer ved kombinerte stressbelastninger, for eksempel når en mental oppgave må utføres i stående stilling. De avvikende autonome responsene ved ortostatisk belastning kan også forklares av hypovolemi, og det finnes data som indikerer lavere blodvolum hos CFS/ME-pasienter sammenliknet med friske kontroller (39, 105). Hypovolemi vil være en konkurrerende hypotese til sustained arousalmodellen og sentral sensitivisering, og derfor viktig å teste. De viktigste problemstillingene i denne delen av prosjektet vil være: a) Om det foreligger tegn på økt smertesensitivitet og endret autonom respons hos CFS/MEpasienter sammenliknet med friske kontroller b) Om CFS/ME-pasienter sammenliknet med friske kontroller har avvikende autonom og symptomatisk respons når de utsettes for andre sensoriske stimuli, som handgrip og nervestress-tester. c) Om CFS/ME-pasienter har avvikende autonom og symptomatisk respons ved rent mentale instruksjoner, som å se for seg ortostatisk test, og når mentale og kroppslige belastninger kombineres d) Om det er samvariasjon mellom autonome responser og funn ved funksjonelle nevroradiologiske undersøkelser ved sammenliknbare testparadigmer. e) Om CFS/ME-pasienter har avvikende blodvolum sammenliknet med friske kontroller. Mitokondriefunksjon ved CFS/ME Mitokondriene er ansvarlige for cellenes energiproduksjon. Det viktigste kliniske kjennetegnet ved CFS/ME - gjennomgripende utmattelse i kombinasjon med multiorganaffeksjon - kan indikere sviktende energiproduksjon som følge av påvirket mitokondriefunksjon. En slik "mitokondriopati"- hypotese er nylig blitt fremsatt, og støttes av enkelte empiriske funn, som økt forekomst av reaktive oksygenforbindelser og morfologiske forandringer i tverrstripete muskelceller (6, 59, 96, 124). En nyere mikromatrisestudie viser også endret genregulering av flere gener knyttet til mitokondriefimksjon (98). Det foreligger imidlertid ingen omfattende eksperimentelle studier av mitokondriefinksjon ved CFS/ME. Mitokondriene har blitt utpekt som hovedprodusent av reaktive oksygenstoffer (ROS), til tross for at tidlige arbeid påpekte høyere ROS produksjon fra andre intracellulære organeller som for eksempel peroxisomer. Imidlertid ser ROS ut til å være en konsekvens av dysfunksjonelle mitokondrier (103). Parallelt har man påvist forandring i cellulær distribusjon av mitokondrier som en følge av ROS eksponering. Selv om ROS kan ødelegge makromolekyler, spiller ROS en viktig signalrolle i mitokondriene ved at små mengder ROS er nødvendig for mitokondriell biogenese. Det er derfor viktig å se ROS produksjon i sammenheng med total respirasjonskapasitet. Det er flere tenkelige årsakssammenhenger mellom en eventuell mitokondriedysfunksjon og sustained arousal-modellen: a) Mitokondriedysfunksjon kan være det primære problem som forårsaker sustained arousal gjennom direkte virkninger i sentralnervesystemet. Det er velkjent at nevroner er svært følsomme for energimangel, og at en lett svekkelse av mitokondrienes aktivitet kan påvirke nevronenes funksjon. b) Sustained arousal kan ha en negativ effekter på mitokondrienes funksjon in vivo som følge av hormonelle eller autonome endringer; spesielt interessant i denne sammenhengen er virkningen av endrede nivåer av katekolaminer og kortisol, som er vist å påvirke mitokondriefunksjonen (50, 91). I dette prosjektet vil vi nærme oss disse problemstillingene ved å screene pasientmateriale med ulike metoder for å undersøke hvorvidt mitokondriefunksjonen er forandret. Det kan også være aktuelt å teste pasientmateriale for mitokondriell inhibitorisk aktivitet in vitro, og å se på samvariasjon mellom mitokondriefunksjon og endokrine/autonome markører. Fordi feltet i stor grad er uutforsket vil analysene ha et eksplorativt preg; på et senere tidspunkt kan resultatene brukes til å formulere mer spesifikke hypoteser. Siden mitokondrier er heterogene, er det uklart hvilke vevsspesifikke mitokondrier som vil være mest aktuelle å studere. 7

8 Vi vil derfor starte med å kartlegge hvorvidt celler fra blodprøver kan benyttes til å påvise mitokondrielle forandringer. Så langt er det påvist økt mengde av markører for oksidativt stress i blod fra pasienter, og vi ønsker initialt å karakterisere ROS-produksjon i hvite blodceller for senere kunne identifisere hvilke mitokondrielle mekanismer som ligger til grunn for eventuell økt ROS-produksjon. Vi vil parallelt undersøke biokjemisk kompleks I aktivitet i disse blodcellene. I mitokondriene er dette det største biokjemiske komplekset, og er også det som er hyppigst assosiert med sykdom. Pasienterfaringer ved CFSIME CFS/ME representerer en av de viktigste helseutfordringene hos ungdom; tilstanden er forholdsvis vanlig, og gir samtidig et langt større funksjonstap enn de fleste andre sykdommer i denne aldersgruppen (36). Et tilleggsproblem oppstår ved at CFS/ME i liten grad er forbundet med objektive tegn på sykdom og lidelse, samtid som den subjektive symptombelastningen er betydelig: mange pasienter plages ikke bare av betydelig utmattelse, men også av kroniske smerter og andre ubehagelige kroppsfornemmelser. Denne diskrepansen mellom objektive tegn og subjektive plager kan gjøre at man blir mistrodd av familie og venner. Av samme grunn er møtet med helsevesenet ofte problematisk (81). Alle disse forholdene kan ha negative konsekvenser for livskvalitet og selvbilde. Hos barn og ungdom må man dessuten være på vakt mot en forstyrrelse av den normale kognitive, emosjonelle og sosiale utviklingen på de ulike alderstrinn. I tillegg vil man iht. sustained arousal-modellen kunne frykte en selvforsterkende effekt, ved at problematiske sosiale interaksjoner svekker mestringsevnen og forsterker stressresponsene. Endelig kan det tenkes en negativ effekt på evnen til å etterleve behandling; kognitiv atferdsterapi (CBT) og gradert treningsterapi (GET) har begge dokumentert effekt (35, 89, 90), men forutsetter en tillitsfull og mestringsorientert relasjon mellom pasient og behandler. Ved vår egen klinisk virksomhet ved Barneklinikken, Rikshospitalet legger vi derfor svor vekt på en individuelt tilpasset aktivitets-/ukeplan. En slik plan bør utarbeides i samarbeid med en fra det lokale hjelpeapparatet, for eksempel ergoterapeut, fysioterapeut eller helsesøster, som vil kunne sørge for en oppfølging i tilfriskningsprosessen. Det er begrensede kunnskaper om pasienterfaringer ved CFS/ME, spesielt hos barn og unge. I dette prosjektet vil vi derfor i første omgang anvende kvalitative metoder med et eksplorativt siktemål. Vi vil bygge på erfaringer fra et pågående prosjekt som omfatter 50 pasienter, år, med CFS/MEdiagnose fra Rikshospitalet i årene 2007/2008. På bakgrunn av svarene, bl.a. fra et egenutviklet spørreskjema, vil vi videreutvikle nye spørsmål i form av semistrukturert intervju og evt. dybdeintervju av en utvalgt gruppe. Resultatene kan i sin tur brukes til å formulere mer spesifikke hypoteser. Spesielt ønsker vi å belyse følgende problemstillinger: a) Den subjektive symptomopplevelsen og -fortolkningen hos ungdommer med CFS/ME, med spesiell vekt på utmattelse og smerte. b) De subjektive erfaringene hos ungdommer med CFS/ME knyttet til selvbilde, livskvalitet og sosiale interaksjoner. c) De subjektive erfaringene hos ungdommer med CFS/ME i forhold til møtet med helsevesenet, spesielt når det gjelder etterlevelsen av rådet om gradert aktivitetstilpasning. 2.2 Del B - Behandling av CFSIME hos ungdommer med klonidin Behandling av CFS/ME med den alfa-2-adrenerge agonisten klonidin Sustained arousal-modellen impliserer at behandling som reduserer kroppslige stressreaksjoner kan ha positiv effekt ved CFS/ME (127, 135). Dette harmonerer godt med den dokumenterte effekten av kognitiv atferdsterapi (30, 90), og også med kausuistiske beretninger om positiv effekt av den alternative behandlingsformen "Lightning process", der ulike mentale teknikker brukes målrettet for å oppnå en kroppslig stressreduksjon (Phil Parker, London. Personlig meddelelse). En rekke ulike legemidler har vært gjenstand for systematisk utprøving ved CFS/ME, men så langt finnes det ingen overbevisende effektdokumentasjon for noen av dem; dette gjelder blant annet glukokortikoider, mineralkortikoider, antidepressiver og ulike immunmodulerende midler (30, 90). Det er derfor stort behov for ytterligere forskning på dette feltet. Med utgangspunkt i sustained 8

9 arousal-modellen ville en forvente at legemidler som blokkerer kroppslige stressresponser ved å hemme sympatisk nerveaktivitet kunne ha gunstig effekt (127). Klonidin er en agonist til den adrenerge, inhibitoriske alfa2-reseptoren og forårsaker dermed en generell hemming av sympatisk nerveaktivitet, hovedsakelig via virkning i sentralnervesystemet (82). Den kardiovaskulære effekten er mest uttalt; både hjertefrekvensen og total perifer motstand går ned, noe som fører til blodtrykksreduksjon. Legemiddelet har hovedsakelig vært anvendt for hypertensjonsbehandling i voksenpopulasjonen, men brukes også profylaktisk mot migrene og postinenopausale hetetokter. Det finnes ingen randomiserte, kontrollerte studier klonidin ved CFS/ME. Det foreligger imidlertid flere kasuistiske rapporter om positiv effekt av sympatikushemming via beta-adrenerge antagonister, inkludert fra vår egen forskningsgruppe (11, 57, 133). Den generelle sympatikushemmingen av klonidin har lenge blitt anvendt innenfor barneanestesi for behandling av seponeringsreaksjoner (54) og for smertelindring (34, 55), og brukes dessuten i noen grad ved spastisitet (68). 1 løpet av de siste årene er det også kommet solid dokumentasjon for effekt av klonidin ved ADI-ID (26, 75, 85) og tics (32) hos barn og unge. Videre tyder enkelte studier på effekt ved posttraumatisk stressforstyrrelse (PTSD) (76), noe som er spesielt interessant ettersom de kroppslige responsene ved denne tilstanden har mange fellestrekke med det som er påvist ved CFS/ME (37, 87, 116). På denne bakgrunn har vi forsøkt klonidin til utvalgte pasienter med CFS/ME behandlet ved Barneklinikken, Rikshospitalet, og erfaringen tilsier klar symptomatisk effekt hos enkelte. Ved bruk av klonidin som migreneprofylakse hos voksne anvendes døgndoser i størrelsesorden mikrogram (40). Legemiddelet er i liten grad forbundet med alvorlige bivirkninger hos barn og ungdommer (55, 60); selv døgndoser opp mot 600 mikrogram ble tålerert godt i dn undersøkelse (26). Klonidin kan administreres via et hudplaster (Catapres-TTS) som sikrer en jevn serumkonsentrasjon ( ViewServlet.ser?docBase=renetnt&folderPath=/Preseribing+Informatio n/pis/catapres+tts/cataprestts.ødfl. Denne administrasjonsformen er benyttet med suksess i tidligere gjennomførte legemiddelutprøvering hos barn og ungdommer (32). I dette prosjektet vil vi gjennomføre en randomisert, placebokontrollert, dobbelt-blind studie av klonidin ved CFS/ME hos barn og unge. En slik studie vil først og fremst gi viktig kunnskap om farmakologiske behandlingsmuligheter, men kan også supplere vår forståelse av underliggende sykdomsmekanismer. Sentrale problemstillinger vil være: a) Om behandling med klonidin øker aktivitetsnivået (primært endepunkt) sammenliknet med placebo hos ungdommer med CFS/ME. b) Om behandling med klonidin bedrer symptomskåre, skoledeltakelse, livskvalitet, autonome responser og endokrine responser (sekundære endepunkter) sammenliknet med placebo hos ungdommer med CFS/ME. c) Om behandling med klonidin endrer kognitive funksjoner (spesielt eksekutive funksjoner og emosjonell hukommelse) og funn ved funksjonelle nevroradiologiske undersøkelser d) Om eventuelle forskjeller mellom behandlingsgruppene vedvarer etter seponering av behandlingen Samvariasjon mellom populasjonskarakteristika og respons på behandling med klonidin CFSIME skyldes sannsynligvis en kombinasjon av ulike årsaker, som beskrevet innledningsvis (135). Selv om sustained arousal-modellen postulerer en 'common pathway' for de underliggende sykdomsmekanismene, er det et uavklart spørsmål om det likevel kan være grunnlag for å dele pasientene inn i undergrupper avhengig av hvilke årsaksfaktorer som synes å være dominerende (44). Ulike undergrupper kan i sin tur ha ulik respons på en bestemt behandling. En viktig årsaksfaktor synes å være genetisk disposisjon, som gjennomgått innledningsvis. Det er velkjent at genetiske variasjoner (som polymorfier i gener for bestemte signalproteiner) kan spille en rolle for en farmakologisk behandlingsrespons. Dette gjelder også legemidler med effekt på adrenerge reseptorproteiner (100). Andre viktige årsaksfaktorer synes å være infeksjoner og belastende livshendelser. En beslektet problemstilling knytter seg til de diagnostiske kriteriene for CFS/ME, som i lengre tid har vært gjenstand for debatt. De såkalte CDC-kriteriene er mest brukt internasjonalt (42), men har vært kritisert for ikke å samsvare med en homogen, veldefinert pasientpopulasjon (110). 9

10 CDC-kriterienes validitet i forhold til barn og unge er også omdiskutert (69), og et forslag til nytt kriteriesett hos denne pasientgruppen er nylig publisert (53). 1 dette prosjektet har vi valgt å legge til grunn vide inklusjonskriterier; en relevant problemstilling er da om behandlingsresponsen ved klonidin er forskjellig i subgrupper av pasientpopulasjonen basert på ulike diagnostiske kriteriesett. Den empiriske basis for sustained arousal-modellen er bl.a. de påviste endringene i autonom sirkulasjonsregulering ved ortostatisk belastning hos pasienter med CFS/ME (127). Man ville derfor forvente en samvariasjon mellom grad av autonome avvik og respons på behandling med klonidin. I dette prosjektet vil derfor følgende problemstillinger stå sentralt: a) Om det foreligger en samvariasjon mellom potensielle årsaksfaktorer ved CFS/ME og respons på behandling med klonidin b) Om det foreligger en samvariasjon mellom bestemte diagnostiske kriteriesett for CFS/ME og respons på behandling med klonidin c) Om det foreligger en samvariasjon mellom grad av autonome avvik ved ortostatisk belastning ved CFS/ME og respons på behandling med klonidin. 3. Design og metoder Overordnet design Det overordnede designet for prosjekt fremkommer av figur pasienter med CFS/ME inkluderes forløpende til del B, som er en randomisert, placebokontrollert, dobbelt-blind intervensjonsstudie av klonidin. En andel av de inkluderte pasientene i del B (25 stykker) blir trukket ut til også å delta i del A, som er en eksperimentell studie av underliggende sykdomsmekanismer. I del A inkluderes dessuten et tilsvarende antall friske forsøkspersoner. Dette innebærer at samtlige 131 forsøkspersoner gjennomfører et basisprogram ved inklusjonstidspunktet (se nedenfor). 25 pasienter og 25 friske kontroller gjennomfører i tillegg et program som er spesifikt for del A, mens alle de 106 pasientene gjennomfører et del B-spesifikt program. Rekruttering, inklusjon og eksklusjon I forhold til barn og unge med CFS/ME har vi etablert en tett kontakt med kolleger ved andre barneavdelinger i Norge. I tillegg har vi en omfattende poliklinisk virksomhet ved Barneklinikken, Rikshospitalet, der to nyhenviste pasienter utredes med tanke på CFS/ME hver uke. Både ved egen institusjon og ved andre avdelinger gjennomføres utredningen etter en standard mal for å sikre utelukkelse av alternative diagnoser (128). Pasienter som kan være aktuelle for deltakelse mottar skriftlig og muntlig informasjon om prosjektet gjennom pasientansvarlig lege ved egen poliklinikk/andre barneavdelinger. Hos pasienter som er under 16 år gis tilsvarende informasjon til foresatte. Pasienter som synes å tilfredsstille inklusjonskriteriene (se nedenfor) blir deretter henvist via et standard henvisningsskjema til vår forskningrenhet ved Barneklinikken, Rikshospitalet, som tar endelig beslutning om inklusjon etter selvstendig samtale med og undersøkelse av pasienten. Friske forsøkspersoner rekrutteres fra lokale skoler etter prosedyrer som sikrer lik fordeling av kjønn, alder og kroppsproporsjoner i pasientgruppen og kontrollgruppen (135) Inklusjons- og eksklusjonskriterier følger av tabell 1. Kravet om minst tre måneders utmattelse er i henhold til internasjonalt anerkjente retningslinjer for barn/ungdom med CFS/ME (36). At permanent sengeleie er eksklusjonsgrunn skyldes både hensynet til pasienten, praktiske forhold, og det faktum at betydelig inaktivitet gir omfattende endring av autonome og hormonelle reguleringssystemer noe som igjen kan representere en konfunderende faktor (135). Bruk av hormonpreparater (som p-piller) kan også virke konfunderende; hos forsøkspersoner som slutter med dette en periode for dermed å kunne delta i studien vil det bli gitt informasjon om alternative prevensjonsmetoder. Kravene til graviditetstest, hvilepuls og blodtrykksverdier, skyldes sikkerhetsforanstaltninger i forhold til behandling med klonidin, som nærmere beskrevet nedenfor. 10

11 DeIB- Behandling ml kionidin Basisprogram(n=131) i a) Aktivitetsmaling 7 dager (akselerometer) b) Vippetest c) Spørreskjema 1 (symptomskåre, livskvalitet, funksjon) d) Spørreskjema 2 (stressbelastninger) e) Smerteskare (VAS, algometer) f) Blod-, urin- og spyttprøver (genetiske, hormonelle, mikrobiologiske, immunologiske analyser) Platebo Medikamentspeil uke 3 (n=106) (n= 53) a) Blod- og urinprøver lokalt l Inkluderte pasienter (n= 106) Randomisering Klonidin (n - 53) Tilfeldig utvalg pasienter (n= 25) Utvidet program (n=50) Del A - Basale sykdomsmekanismer Friske kontroller (n= 25) a) Måling av total blodvolum b) Intervju om pasienterfaringer c) Mitokondriefunksjon d) Nevropsykologisk testing e) Autonome responser f) fmri 8 uker behandling Effektmoniforenng uke 8 (n=106) a) Aktivitetsmaling 7 dager (akselerometer) b) Vippetest c) Spørreskjema 1 (symptomskare, livskvalitet, funksjon) d) Smerteskare (VAS, algometer) e) Blod-, urin og spyttprøver (hormonelle, mikrobiologiske, immunologiske analyser) Seponering uke 8 V Effektmonitorering uke 30 (n=106) a) Aktivitetsmaling 7 dager (akselerometer) b) Vippetest c) Spørreskjema 1 (symptomskåre, livskvalitet, funksjon) d) Smerteskare (VAS, algometer) e) Blod-, urin og spyttprøver (hormonelle, mikrobiologiske, Immunologiske analyser) 22 uker oppfølging Studieslutt uke 30 Figur 1. Overordnet design forprosjektet 11

12 Tabell 1. Kriterier for inklusjon og eksklusjon av forsøkspersoner Inklusjonskriterier Eksklusjonskriterier CFS/ME-pasienter Vedvarende eller tilbakevendende utmattelse av minst tre måneders varighet Alvorlige funksjonstap som følge av utmattelsen slik at pasienten ikke klarer å følge normal skolegang Har fylt 12 år, men har ikke fylt 18 år. Annen sykdomsprosess eller belastende livssituasjon som kan forklare utmattelsen Annen kronisk sykdom Fast bruk av legemidler (inkl. hormonpreparater) Permanent sengeleie Positiv graviditetstest Hvilepuls liggende < 50 slag/min Systolisk blodtrykk liggende < 85 mmhg Systolisk blodtrykksfall i stående stiling > 30 mmhg Friske kontroller Har fylt 12 år, men har ikke fylt 18 år. Annen kronisk sykdom Fast bruk av legemidler (inkl hormonpreparater) Styrkeberegning Primært endepunkt i del B er pasientens funksjonelle kapasitet operasjonalisert som gjennomsnittlig antall skritt/døgn i en syvdøgnsperiode 12 uker etter inklusjon (se nedenfor). Gjennomsnitt (standardavvik) skritt/døgn for friske ungdommer er rapportert å være ca (4 000) (106). En økning på minst skritt/døgn i gruppen som får klonidin ansees som en klinisk signifikant behandlingseffekt. Dette tilsier inklusjon av totalt 106 pasienter (signifikansnivå = 0.05, teststyrke = 0.9). Prosjektets del A er analogt til eksperimentelle studier vi tidligere har gjennomført hos denne pasientgruppen (135). Med utgangspunkt i denne erfaringen anslår vi at 25 pasienter og 25 friske forsøkspersoner vil være tilstrekkelig til å påvise signifikante og klinisk interessante forskjeller mellom gruppene. 3.1 Basisprogram (alle 131 deltakere) Basal registrering Henviste pasienter/friske kontroller mottas på vår forskningsenhet ved Barneklinikken, Rikshospitalet for ytterligere samtale/informasjon. Det innhentes deretter skriftlig samtykke fra deltakeren (og evt. foresatte dersom deltakeren ikke har fylt 16 år). Hos pasienter som gir samtykke registreres puls liggende og blodtrykk liggende og stående; dessuten gjennomføres en graviditetstest hos kvinner. På bakgrunn av disse registreringene tas endelig beslutning om inklusjon i prosjektet (se over). I tillegg gjøres følgende undersøkelser: Total smerteskåre basert på "The Faces Pain Scale", en validert Likert-skala for smerteangivelse (52) Vurdering av smertesensitivitet i bevegelsesapparatet ved hjelp av algemeter: Det appliseres et gradvis økende trykk på veldefinerte punkter ("triggepunkter"), og pasienten gir beskjed straks denne påvirkningen oppleves smertefull (49). Standard 12-kanals EKG Utfylt percentilskjema for vekt-høyde og høyde-alder. Blodprøver - rutiner Blodprøver tas om morgenen mellom kl og for genetiske, mikrobiologiske og hormonelle analyser, og for analyse av mitokondriefunksjon. Forsøkspersonene får instruksjon om å møte fastende, å avstå fra røyking/snusing minst 1 uke, og å avstå fra koffeinholdige matvarer minst et døgn. Videre blir det bedt om å applisere lokalbedøvende krem (EMLA ) i begge albuebøyer ca. I time før planlagt blodprøvetapping. De ligger flatt og avslappet på en undersøkelsesbenk minst 15 minutter før prøvene tas. Vi har god erfaring med denne rutinen fra tidligere gjennomførte forskningsprosjekter (135). 12

13 Det tappes til sammen 54 mi. blod, hvorav 24 ml. på EDTA-glass, 10 ml. på glutation-egtaglass og 20 ml på SST-glass (for fremstilling av ca. 10 ml. serum). Genetiske analyser i blod Genomisk DNA fra forsøkspersonene isoleres fra 6 ml EDTA-blod vha. standard laboratoriemetoder. I denne delen av prosjektet vil vi i tillegg gjøre bruk av allerede innsamlet genomisk DNA fra friske kontroller basert på Helseundersøkelse i Oslo 2000 (HUBRO 2000) eller Helseundersøkelsen i Nord- Trøndelag (HUNT). Dette materialet er tilgjengelig fra biobank på Statens arbeidsmiljøinstitutt (STAMI). Frekvensen av interessante genvarianter analyseres med hjelp av såkalt real-time PCR- TaqMan metodologi. Metoden er basert på fluorescens av to TaqMan-prober, den ene er komplementær til den mest vanlige typen og den andre er komplementær til varianten. Fluorescensen av hver TaqMan-probe måles, og hver prøve kategoriseres som homozygot vanlig, heterozygot eller homozygot variant. Genotyping bestemmes med automatisk scoring i SDS software (Applied Biosystems). Disse metodene er veletablerte hos våre samarbeidspartnere ved STAMI. For denne pasientgruppen er det dessuten iverksatt et pilotprosjekt der vi studerer polymorfrer i gener som koder for COMT, beta- I -reseptorproteinet, beta-2-reseptoproteinet og alfa-2a-reseptorproteinet. Mikrobiologiske analyser i blod Mikrobiologiske analyser gjøres i 6 ml EDTA-blod og 5 ml serum. I EDTA-blod gjøres følgende analyser: Epstein-Barr virus (EBV) PCR n Cytomegalovirus (CMV) PCR Humant herpes virus-6 (HHV-6) PCR Enterovirus PCR Parvovirus BI 9 PCR Adenovirus PCR Borrelia burgdorferi PCR Bartonella sp. PCR Babesia sp. PCR I serum gjøres følgende analyser: EBV-serologi CMV-serologi Parvovirus Bl9-serologi Mycoplasma pneumonoiae IgM Alle analysene baserer seg på etablerte standardmetoder ved Institutt for mikrobiologi, Rikshospitalet. Et pilotprosjekt er allerede iverksatt; her gjøres de samme analysene hos CFS/ME-pasienter som diagnostiseres ved vår polikliniske virksomhet. Immunologiske analyser i blod Følgende immunologiske analyser gjøres med utgangspunkt i 6 ml. EDTA-plasma basert på EIAteknikk: IL-1-beta IL-6 IL-8 TNF-alfa IL-4 IL-10 INF-gamma I tillegg ekstrahereres leukocytter vha. PAXgene-glass for studier av genekspresjon av utvalgte immunologiske markører. Hormonelle analyser i blod Plasmakonsentrasjon av katekolaminer analyseres i 10 ml. blod tappet på nedkjølte glutathion-egtaglass. Prøvematerialet kjølesentrifugeres umiddelbart og lagres deretter ved -80 grader C. 13

14 Noradrenalin og adrenalin analyseres ved HPLC-teknologi, som er en veletablert teknikk ved Endokrinologisk laboratorium, Rikshospitalet, og som også er anvendt med godt resultatet i tidligere forskningsprosjekter på denne pasientgruppen (135). Resten av prøvematerialet lagres med tanke på senere analyse av DHPG (dihydroksyphenylglykol), som dannes ved MAO-nedbrytning av noradrenalin og som kan gi supplerende informasjon om sympatisk nerveaktivitet (46). Plasmakonsentrasjon av ADH og ACTH, samt plasmaosmolalitet, analyseres i 6 ml. blod tappet på nedkjølt EDTA-glass som umiddelbart kjølsentrifugeres. Prøvematerialet lagres ikke, men analyseres forløpende. Konsentrasjon av ADH bestemmes ved radioimmunoassay (RIA); vi har god erfaring med denne teknikken fra tidligere prosjekter (129). ACTH og osmolalitet bestemmes ved standard laboratoriemetoder. Ytterligere 5 m]. serum brukes til følgende analyser (samtlige standard laboratoriemetoder): n Kortisol Beta-endorfiner IGF-1 TSH Fritt thyroxin (FT4) Fritt trijodthyronin (FT3) Hormonelle analyser i urin og spytt I forbindelse med blodprøvetakningen leverer pasienten 10 ml. fersklatt morgenurin på standard sterilt prøveglass. Tidspunkt for siste vannlating noteres. I tillegg leverer pasienten spyttprøve på spesialfremstilte glass (Salivette ). I urin gjøres følgende analyser ved standard laboratoriemetoder Noradrenalin Adrenalin Kortisol Kreatinin Osmolalitet I spytt analyseres kortisolkonsentrasjonen; denne metoden er tidligere benyttet med godt resultat hos pasienter med CFS/ME (80). Vippetest Vippetesten gjennomføres mellom kl. 08 og kl 10 på morgenen. Forsøkspersonene får instruksjon om å møte fastende, å avstå fra røyking/snusing minst 1 uke, og å avstå fra koffeinholdige matvarer minst et døgn. Testen gjennomføres i rolige omgivelser med dempet belysning; romtemperaturen holdes på ca. 25 grader C, slik at man sikrer seg mot at deltakerne fryser. Testen innledes ved avslapning i horisontalt leie på undersøkelsesbenk i minst 15 minutter. Deretter vippes benken med hodeenden opp til 20 graders helning, og forblir i denne posisjonen i 15 minutter, hvorpå testen avsluttes med ytterligere 5 minutter i vannrett stilling. Under hele testen er forsøkspersonen tilkoplet apparatet Task Force Monitor, som gir tidskontinuerlig, og non-invasiv registrering av følgende hemodynamiske variabler: Blodtrykk vha. fingerpletysmografi, hjertefrekvens vha. EKG og slagvolum vha. torakal impedans. Basert på disse primære målingene kan det foretas beregninger av øvrige hemodynamiske variabler, som hjertets minuttvolum, total perifer motstand og LF/HF-ratio (basert på spektralanalyse av hjertefrekvensen). Vi har lang erfaring med denne vippetestprosedyren; den er godt validert, og har vært brukt ved flere forskningsprosjekter hos CFS/ME-pasienter tidligere (125, 126, 131). Aktivitetsmåling Deltakernes aktivitetsnivå måles vha. akselerometeret activpal, som er godt validert for slikt bruk (47) (Førsteamanuensis Jorun Helbostad, St. Olavs hospital, Trondheim. Personlig meddelelse). Registreringsenheten, som har størrelse og vekt omtrent som et kredittkort, festes på fremsiden av låret i forbindelse med konsultasjonen ved Barneklinikken, Rikshospitalet, og blir sittende i 7 dager. Deretter returneres den i posten vha. ferdigfrankert svarkonvolutt, sammen med angivelse av dato og klokkeslett for når den ble tatt av. 14

15 Avlesning av registreringsenheten gir informasjon om gjennomsnittlig antall skritt/dag i registreringsperioden, som er det primære endepunktet i intervensjonsstudien (se nedenfor). I tillegg får man informasjon om hvor stor andel av registreringstiden som er tilbrakt i hhv. liggende/sittende og oppreist stilling. Spørreskjema To spørreskjemaer distribueres til samtlige forsøkspersoner. Det ene skjemaet er en sammensetning av følgende validerte instrumenter: Autonomic Symptom Profile (108), oversatt og lett bearbeidet (135) Chalder Fatigue Scale (14), oversatt og validert for norske forhold (65). Fatigue Severity Scale (63), oversatt og validert for norske forhold (64), og deretter lett bearbeidet for barn og unge (135) PedsQL (119), oversatt og validert for norske forhold (95) Functional Disability Inventory (120), oversatt og lett bearbeidet. Videre er det tatt med enkeltelementer fra de norske versjonene av Childhood Health Assessment Questionnaire (41), Brief Pain Inventory (61) og Bath Adolescent Pain Inventory (33). Endelig inneholder skjemaet også spørsmål for kategorisering iht. ulike diagnostiske kriteriesett, inkl. CDCkriteriene (42), de canadiske kriteriene (13) og nylig foreslåtte pediatriske kriterier (53), samt enkle spørsmål om demografi og livsstil. Hoveddelen av skjemaet har vært i rutinebruk ved vår poliklinikk for CFS/ME-pasienter siden 2003, og har vært gjenstand for flere mindre revisjoner på bakgrunn av våre erfaringer. I tillegg til dette skjemaet mottar samtlige forsøkspersoner et separat, validert spørreskjema for kartlegging av stressende livshendelser (109). Begge skjemaer returneres til Barneklinikken, Rikshospitalet i ferdig frankerte svarkonvolutter sammen med akselerometeret (se over). 3.2 Utvidet program - Del A (25 pasienter og 25 friske forsøkspersoner) Måling av totalt blodvolum Undersøkelsen gjennomføres ved Avdeling for nukleærmedisin, Rikshospitalet. Røde blodceller fra pasienten merkes med den kortlivede, radioaktive isotopen 99mTc og reinjiseres. Totalt blodvolum beregnes ved å måle radioaktiviteten i en blodprøve tatt etter at de merkede blodcellene har fordelt seg fritt i pasientens samlede blodvolum. Analyser av mitokondriefunksjon 6 ml. EDTA-blod brukes for ekstraksjon av hvite blodceller mtp. analyse av mitokondriefunksjon. Metoder for dette er etablert ved Institutt for klinisk biokjemi / Avd. for medisinsk biokjemi, Rikshospitalet, og omfatter blant annet biokjemisk kompleks I-aktivitet og ROS-produksjon. Blodcellene må være ferske. Kartlegging av pasienterfaringer Forsøkspersonenes subjektive opplevelser mht. kroppslige plager, selvbilde, livskvalitet og sosiale interaksjoner kartlegges vha. semistrukturer, kvalitativt intervju. For pasientene vil også opplevelser i møte med helsevesenet blir etterspurt. Intervjuene tas opp på bånd og analyseres med kvalitative teknikker. I tillegg besvarer samtlige forsøkspersoner den norske versjonen av det validerte instrumentet Brief Pain Iventory som et kvantitativt supplement til den kvalitative kartleggingen av smerteopplevelser (61). Nevropsykologisk og funksjonell MR-undersøkelse (fmri) Forsøkspersonene gjennomfører deler av CANTAB (97), som er et validert, computerbasert testbatteri for kartlegging av eksekutive funksjoner (shift, inhibering og oppmerksomhet). I tillegg testes episodisk hukommelse og vi administrerer også en test på mentaliseringsfunksjon (5). Deltagerne intervjues ut fra en strukturert protokoll (KIDDIE-SADS, etter DSM-IV) for nærmere kartlegging av dramatiske livshendelser, og de besvarer første del av UCLAs PTSD-instrument (92). Endelig 15

16 kartlegger man ved intervju hvilke tanker/indre bilder hos hver enkelt som har et emosjonelt nøytralt hhv. emosjonelt ladet innhold. fmri-eksperimenter gjennomføres på Intervensjonssenteret, Rikshospitalet vha. en helkropps 3-Tesla MR-enhet (Philips Medical Systems, Best, Nederland). Såkalte BOLD-data (Blood Oxygen Level Dependent-data) vil brukes til å konstruere T2-vektede, funksjonelle bildesekvenser, mens Tlvektede sekvenser brukes for anatomisk fremstilling av de aktuelle hjernestrukturene (prefrontal korteks, amygdala, locus coeruleus, rafekjerner). Ulike dataprogrammer og standardiserte algoritmer for elektronisk bildebehandling (MRIConvert, MRIicroN, SPM) vil bli anvendt for å definere anatomiske områder, standardisere målinger i forhold til normale anatomiske variasjon og muliggjøre statistisk bearbeiding. For å vurdere fleksibilitet og inhibering knyttet til prefrontal korteks vil vi administrere mindre oppgaver ("go/no-go paradigm"). Emosjonsregulering vil undersøkes både i forhold til eksekutive områder (prefrontal korteks) og dypereliggende strukturer (amygdala) ved en spesialdesignet oppgave som allerede er testet ut i tilsvarende aldersgruppe (14-16 år) ved samme senter. To eksperimentelle deloppgaver gjennomføres; en i forhold til smerte (trykk med algometer opp mot smerteterskelen ift 4 triggerpunkter) og den andre i forhold til statisk muskelarbeid (handgrip med 30 % av maksimal kraft i 1 minutt). Det benyttes en kraftmåler med kontinuerlig elektronisk monitorering av kraften. Autonome responser ved ulike stimuli Instrumentering og testbetingelser for øvrig er som beskrevet ved vippetest. Deltakerne koples til Task Force Monitor, og det gjennomføres en hvile- og avslapningsfase på 15 minutter i liggende stilling. Deretter gjennomføres følgende tester, i rekkefølge: I liggende stiling instrueres forsøkspersonene i å tenke på en emosjonelt nøytral hendelse i 30 sekunder. Så instrueres forsøkspersonen i å se for seg at vedkommende er i stående stilling i 30 sekunder. Deretter instrueres forsøkspersonene i å tenke på en emosjonelt ladet hendelse i 30 sekunder (hvilken hendelse som velges hos den enkelte tar utgangspunkt i tidligere kartlegging, jf. over). Endelig instrueres forsøkspersonen i å ta i bruk 'mindfulnessmeditasion' for å bearbeide negative tanker knyttet til den emosjonelt ladede hendelsen i 30 sekunder. Denne sekvensen gjentas to ganger for hver enkelt forsøksperson. I liggende stilling utsettes pasienten for trykk med algometer opp mot smerteterskelen (kartlagt tidligere). 4 triggerpunkter velges ut. Trykket på hvert sted holdes i 10 sekunder. Sekvensen gjentas to ganger for hver forsøksperson. I liggende stilling bes pasienten om å utføre statisk muskelarbeid med venstre hånd (handgrip) med 30 % av maksimal kraft i I minutt (132). Det benyttes en kraftmåler med kontinuerlig elektronisk monitorering av kraften. Statisk muskelarbeid gjentas to ganger, med I minutts hvile mellom hver gang. I sittende stilling abduseres venstre arm passivt til 110 grader, samtidig som skulderbuen holdes i nøytral posisjon. Håndleddet ekstenderes maksimal, underarmen supineres og skulderleddet lateralroteres. Deretter ekstenderes albuen maksimalt (vinkelen måles), og holdes i denne posisjonen i 30 sekunder. Følelse av utmattelse kartlegges på en VAS-skala før og etter testen. Den gjentas 2 ganger (23). I sittende stilling (bena ut for sengekanten) bøyes øvre del av virvelsøylen slik at hodet faller mot brystet. Deretter flekteres passivt i venstre hofteledd til maksimalt utslag (vinkelen måles), og beinet holdes i denne posisjonen i 30 sekunder. Følelse av utmattelse kartlegges på en VAS-skala før og etter testen. Den gjentas 2 ganger. Etter tre minutter i stående stilling utfører forsøkspersonen en regneoppgave (subtrahere 7 fra 100, deretter subtrahere 7 fra det svaret man får, osv.). Denne oppgaven har tidligere blitt utført av pasienter og friske kontroller i liggende stilling (Stud. med. Caroline Egge, Barneklinikken, Rikshospitalet. Upubliserte resultater). 16

17 3.3 Klinisk intervensjon - Del B (106 pasienter) Pilotstudie Vi vil først utføre en pilotstudie for bedre å avklare dosering og mulige bivirkninger av klonidin. Pilotstudien legges opp etter et mønster som tidligere har vist seg nyttig hos denne pasientgruppen (112). Pasienter som kommer til rutinemessig poliklinisk utredning av utmattelse ved Barneklinikken, Rikshospitalet vurderes for inklusjon etter samme kriterier som for den etterfølgende hovedstudien, og følges opp på tilsvarende måte i totalt 4 uker (se under). Fem pasienter planlegges inkludert. Hver av dem behandles med klonidinplaster (Catapres-TTS); den første uken er døgndosen 50 mikrogram, de neste ukene er døgndosen 100 mikrogram. Det foretas ingen blinding eller randomisering. Randomisering og blinding Denne delen av prosjektet legges opp iht. CONSORT-retningslinjene for kliniske utprøvninger (se Pasientene randomiseres til behandling med klonidin eller identisk utseende placeboplaster. Randomiseringen stratifiseres mht. varighet av sykdommen, som er antatt å være en viktig prognostisk faktor hos barn og unge (69). I tillegg stratifiseres det mht. om pasienten var inkludert i prosjektel del A eller ikke. Planlagt behandlingsvarighet er 8 uker + I uke nedtrapping (til sammen 63 dager). Pasientene vil være blindet både for allokering til behandlingsgruppe og for resultatet av endepunktsevalueringen. De ansvarlige forskerne er likeledes blindet for allokeringen både ved inklusjon, gjennomføring av intervensjon og evaluering av endepunktene. For å redusere tilfeldig variasjon vil man etterstrebe at færrest mulig personer er involvert i det praktiske pasientarbeidet. Doseplan For profylaktisk behandling av migrene og postmenopausale hetetokter hos voksne anbefales døgndoser av klonidin i størrelsesorden mikrogram (40). Ved pediatriske tilstander der dette legemiddelet har vært utprødt tidligere brukes langt høyere doser. Rask seponering kan gi reboundeffekter. Pasienter med CFS/ME er generelt antatt å være medikamentfølsomme (128), og en endelig doseplan kan først bli utarbeidet etter at pilotstudien er gjennomført. Følgende skjema kan likevel antydes: Dag 1-7 (første behandlingsuke): 25 mikrogram/døgn for pasienter < 35 kg og 50 mikrogram/døgn for pasienter> 35 kg. Dag 8-56 (uke 2-8): 50 mikrogram/døgn for pasienter < 35 kg og 100 mikrogramldøgn for pasienter > 35 kg Dag (siste behandlingsuke, nedtrapping): 25 mikrogram/døgn for pasienter < 35 kg og 50 mikrogram/døgn for pasienter> 35 kg. Pasientene vil bli telefonisk kontaktet av forskningssykepleier hver annen uke i behandlingsperioden (se nedenfor) og spurt systematisk om kjente bivirkninger. Ved holdepunkter for slike vil man gå tilbake til halv dose, dvs. samme dose som ble gitt i behandlingsuke 1. Behandling med klonidin/placebo starter opp n uke etter inklusjon (dvs. når pasientene har fullført aktivitetsmålingen og sendt inn akselerometeret, se over). Medikamentspeil Farmakokinetikken for klonidin varierer fra individ til individ (88), noe som i sin tur kan tenkes å forklare en varierende behandlingseffekt. Det kan derfor være av stor verdi å bestemme medikamentspeil. I tredje behandlingsuke (dag 15-21) tas det derfor blodprøve (alminnelig venepunksjon) og urinprøve ved lokal barneavdeling/fastlege. Min. 2 ml. serum sendes til Avd. for klinisk farmakologi, Rikshospitalet for analyse (74). Nøyaktig tidspunkt for prøvetakning og administrasjon av siste dose klonidin/placebo noteres. Korrelasjonsanalyser mellom medikamentspeil og ulike effektmål vil bli utført etter at hele intervensjonsforsøket er gjennomført, men de ansvarlige forskerne vil være blindet for resultatet av medikamentanalysene så lenge utprøvingen pågår. Unntaket gjelder pasienter med et medikamentspeil som er tre standardavvik høyere enn gjennomsnittet i gruppen; disse anses som overdosert, og tas ut av studien. 17

18 Effektmonitorering Pasientene tas tilbake til kontroll ved Barneklinikken, Rikshospitalet i uke 8 (dag 56-63) og uke 30 (dag ). Ved disse to anledningene gjentas en rekke av de undersøkelsene som inngår i basisprogrammet (nærmere beskrevet over): Basal registrering: Puls liggende, blodtrykk liggende og stående. 12-kanals EKG Total smerteskåre basert på "The Faces Pain Scale" Vurdering av smertesensitivitet i bevegelsesapparatet ved hjelp av algometer Blodprøver for mikrobiologiske, immunologiske og hormonelle analyser. Det tappes til sammen 42 ml. blod, hvorav 12 ml. på EDTA-glass, 10 ml. på glutation-elta-glass og 20 ml på SST-glass (for fremstilling av ca. 10 ml. serum). Hormonelle analyser i spytt og urin Vippetest For pasienter som deltok i prosjektets del A gjentas også CANTAB-testen av kognitive funksjoner. For samtlige pasienter gjennomføres dessuten: Aktivitetsmonitorering vha. akselerometeret activpal, som pasienten bærer festet på låret i 7 dager. Kartlegginga av symptomer, livskvalitet og funksjonsnivå ved det sammensatte spørreskjemaet, som pasienten fyller ut på egen hånd i etterkant av konsultasjonen. Dette spørreskjemaet vil dessuten gi en god oversikt over potensielle bivirkninger. Både akselerometeret og spørreskjemaet returneres i ferdig frankert konvolutt til Barneklinikken, Rikshospitalet. Klonidin/placebo seponeres (gradvis nedtrapping) når pasienten har fullført aktivitetsmonitoreringen i etterkant av første kontroll (uke 8). Pasienten utgår av studien når vedkommende har fullført aktivitetsmonitoreringen i etterkant av andre kontroll (uke 30). Bivirkninger og uventede hendelser På bakgrunn av pilotstudien utarbeides det et eget spørreskjema for kartlegging av bivirkninger, uventede hendelser, komplikasjoner osv. Skjemaet består dels av faste svarkaterogier basert på kunnskap om mulige bivirkninger av klonidin, og dels av åpne spørsmål. I intervensjonsperioden vil pasienten bli kontaktet telefonisk hver annen uke av forskningssykepleier og intervjuet med utgangspunkt i dette skjemaet. I tillegg vil pasienten fylle ut et tilsvarende skjema i forbindelse med konsultasjonen i siste uke av selve intervensjonsperioden. Svarene på dette skjemaet vil bli analysert og publisert sammen med de øvrige resultatene fra intervensjonsstudien. Endepunkter Primært endepunkt er: Gjennomsnittlig antall skritt/dag i løpet av Bn uke 8 uker etter inklusjon Sekundære endepunkter er: Symptombelastning o Fatigueskåre 8 og 30 uker etter inklusjon o Smerteskåre 8 og 30 uker etter inklusjon o Respons ved algometertesting 8 og 30 uker etter inklusjon o Symptomer på autonom dysregulering 8 og 30 uker etter inklusjon o Livskvalitetsskåre 8 og 30 uker etter inklusjon n Funksjonsnivå o Funksjonsskåre 8 og 30 uker etter inklusjon o Skoledeltakelse 8 og 30 uker etter inklusjon o Gjennomsnittlig antall skritt/dag i løpet av en uke 30 uker etter inklusjon Autonom sirkulasjonsregulering o Endring av middel arterietrykk (MAP) ved vippetest 8 og 30 uker etter inklusjon o Endring av hjertefrekvens ved vippetest 8 og 30 uker etter inklusjon o Endring av LF/HF-ratio (et mål for autonom kontroll) ved vippetest 8 og 30 uker etter inklusjon 18

19 Andre biologiske markører o Hormonnivåer 8 og 30 uker etter inklusjon o Mikrobiologiske analyser 8 og 30 uker etter inklusjon Analyser Dataene vil bli analysert etter intention-to-treat-prinsippet. I tillegg vil vi analysere sammenhengen mellom individuell behandlingsrespons og ulike populasjonskarakteristika som genetiske analyser, mikrobiologiske analyser, diagnostiske kriteriesett osv. For det primære endepunktet og for flertallet av de sekundære endepunktene er dataene kontinuerlige og sannsynligvis normalfordelte. Dette muliggjør bruk av standard parametriske statistiske metoder. 4. Etisk vurdering og formidlingsstrategi Informert samtykke og personvern Prosjektet baserer seg på prinsippet om informert samtykke, og grundig orientering vil bli gitt både skriftlig og muntlig. Forsøkspersoner under 16 år er ikke fullt samtykkekompetente. Det vil bli utarbeidet eget informasjonsmateriell for denne gruppen der man tar hensyn til alder og modenhetsnivå, samtidig som informasjon også vil bli gitt foreldre/foresatte. Inklusjon i prosjektet forutsetter i dette tilfellet informert samtykke fra begge parter. Samtidig er det grunn til å understreke at barn fra 12 års alder (nedre aldersgrense for denne studien) er gitt betydelig grad av medbestemmelsesrett over egne helsespørsmål iht. norsk lov. Alle data vil bli lagret og behandlet avregistrert. Innsamling av kvalitative data vil bli foretatt ved bruk av lydopptak som vil bli transkribert. Dataene vil bli oppbevart i henhold til retningslinjer for oppbevaring av personidentifiserende materiale. Ved prosjektets slutt vil lydoppakene bli slettet. Alle deltakere vil være fullt ut informert om reglene for datalagring. Tillatelse til å gjennomføre prosjektet vil bli innhentet fra nødvendige instanser, inkl. Regional etisk komite, Personvemombudet/Datatilsynet, Statens legemiddelverk og Biobankregisteret/Helsedirektoratet. Sikkerhetsvurdering Basisregistreringen og studiens del A utsetter pasienten for ubehag forbundet med blodprøvetakning. Dette reduseres så langt som mulig ved rutinemessig bruk av lokalbedøvende krem (Emla ). Algometertestingen innebærer trykk opp mot smertegrensen, men trykket stanser i det øyeblikket pasienten angir smerte. fmri-undersøkelsen innebærer ingen strålebelastning, og er ansett for fullstendig risikofri. Blodvolumsmålingen innebærer injeksjon av radioaktivt materiale, men denne rutinemetoden er ansett som helt risikofri, både fordi man bruker en kortlivet isotop i lav dose (99mTc), og fordi man merker en celletype som er "endeceller" (Overlege Jan Gunnar Fjeld, Nukleærmedisisk avdeling, Rikshospitalet. Personlig meddelelse). Under de kvalitative dybdeintervjuene kan det dukke opp følelser som ikke er bearbeidet eller temaer som det er vanskelig for forsøkspersonen å snakke om. Dette kan medføre behov for oppfølging, og alle forsøkspersonene vil derfor bli spurt om de har behov for en oppfølgingssamtale med kvalifisert helsepersonell. For intervensjonsdelen av prosjektet gjelder spesielle hensyn. Klonidin er etterhvert et hyppig brukt preparat ved flere pediatriske tilstander, og risikoen for alvorlige bivirkninger er generelt meget liten (26, 55, 60). For personer med visse kroniske sykdommer (som bradyarytmier og ortostatisk hypotensjon) kan preparatet imidlertid ha uheldige effekter; dette er begrunnelsen for våre inklusjonskrav knyttet til hvilepuls og blodtrykk liggende og stående (se over). I tillegg er pasienter med kjente, kroniske tilleggsdiagnoser generelt utelukket fra prosjektet. For å redusere bivirkningsrisikoen ytterligere har vi lagt opp til en beskjeden doseplan, lavere enn det man rutinemessig anbefaler ved andre sykdommer. Serumkonsentrasjonsmålingene i tredje behandlingsuke og den telefoniske kontakten med forskningssykepeier gjennom hele behandlingsperioden representerer en ytterligere sikkerhetsforanstaltning. Her vil man kunne fange opp deltakere med påfallende høye medikamentspeil som følge av avvikende farmakokinetikk, og man vil få kartlagt plagsomme bivirkninger. 19

20 For en rekke legemidler mangler dokumentasjon av behandlingseffekt og bivirkningsrisiko hos barn, noe som skaper betydelig usikkerhet i den kliniske hverdag (56). Det finnes derfor både vitenskapelige og etiske argumenter for å hevde at farmakologiske intervensjonsstudier nettopp bør gjennomføres hos barn og unge. Tilbud om klinisk oppfølging Pasienter med CFS/ME har ofte et mangefullt klinisk behandlingstilbud lokalt (30). Deltakelse i dette prosjektet innebærer en tett oppfølging ved Barneklinikken, Rikshospitalet, noe som alle pasienter vil kunne ha nytte av. Dersom intervensjonsstudien viser en signifikant behandlingseffekt av klonidin, vil placebogruppen også få tilbud om slik behandling etter at studien er avsluttet. Formidling av resultater Alle resultater fra prosjektet vil bli publisert i internasjonale medisinske tidsskrifter med fagfellevurdering. Vi vil også rapportere negative funn. For vurdering av medforfatterskap legges Vancouverreglene til grunn. Videre vil prosjektet danne grunnlag for minst to doktorgradsarbeider. I forbindelse med vår kliniske virksomhet har vi utarbeidet ulike former for informasjonsmateriell beregnet på pasienter, pårørende og helsepersonell av forskjellige kategorier. Resultater fra prosjektet vil bli forløpende innarbeidet i dette materiellet. CFS/ME er dessuten forbundet med stor allmenn oppmerksomhet, noe som har medført tallrike oppslag i ulike medier. Vi vil søke å bruke også denne formidlingskanalen aktivt i forhold til resultatene fra dette prosjektet. 5. Økonomi Budsjettet tar utgangspunkt i at all pasientinklusjon og datainnsamling skal finne sted i løpet av av Det er derfor satt av relativt store poster til administrative funksjoner og driftsmidler. Innenfor de ulike prosjektene vil analyser, sammenskriving osv. også måtte foregå i 2011 og For intervensjonsstudien med klonidin er det sikret langsiktig finansiering med tanke på dette arbeidet. For de øvrige prosjektene må lønnsmidler utover 2010 søkes separat. Budsjett 2010 Lønnsmidler Driftsmidler Totalt Administrative funksjoner Prosjektleder 30 % stilling (lønn + overhead) Forskningssykepleier 50 % stilling (lønn + overhead ) Sekretær 50 % stilling (lønn + overhead) Forefallende driftsutgifter Genetisk sårbarhet ved CFS/ME Forsker 50 % stilling (lønn + overhead) Analysekostnader Infeksjoner og immunologiske markører ved CFS/ME Analysekostnader (ca. 750 kr/forsøksperson, 2 tidspunkter) Hormonelle endringer ved US/ME Analysekostnader (ca. 850 kr/forsøksperson, 2 tidspunkter) Kognitive endringer, transmitterfunksjon ogjmri ved CFS/ME Forsker i 50 % stilling (lønn + overhead) Driftsutgifter (teknisk assistanse, leie, utstyr osv.)