Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen IS-2478

IS-2478 Nasjonale faglige retningslinjer Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

Publikasjonens tittel: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen Utgitt: 06/2017 Publikasjonsnummer: IS-2478 ISBN-nr. 978-82-8081-440-1 Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb. 7000 St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 www.helsedirektoratet.no Publikasjonen finnes tilgjengelig som pdf på: www.helsedirektoratet.no Nettversjon av publikasjonen finnes på www.helsebiblioteket.no Nettadresse: http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/

FORORD Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006-2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi, nukleærmedisin, patologi og fastleger. De vil også være av interesse for pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet skal suppleres med anbefalinger for fastleger. Målet er å dekke hele pasientforløpet. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges.helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med skjoldbruskkjertelkreft. Innholdet i de nasjonale handlingsprogrammene vurderes årlig og skal om nødvendig oppdateres. Disse nasjonale retningslinjene for utredning, behandling og oppfølging av pasienter med kreft i skjoldbruskkjertelen er publisert 29. juni 2017. Bjørn Guldvog Helsedirektør 2 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

INNHOLD INNHOLD 3 FORKORTELSER 7 SAMMENDRAG 9 1 FORLØPSTIDER OG PAKKEFORLØP 11 1.1 Om Pakkeforløp for kreft 11 1.2 Forløpstider for skjoldbruskkjertelkreft 12 2 EPIDEMIOLOGI, RISIKO OG PROGNOSE 13 3 FOREBYGGING 14 4 TIDLIG DIAGNOSTIKK OG SCREENING 15 4.1 Ultralyd 15 4.2 Calcitoninscreening ved knutestruma 15 5 DIAGNOSTIKK 17 5.1 Organisasjon og utredning 17 5.2 Kliniske symptomer 18 5.2.1 Symptomer som krever rask utredning (alarmsymptomer) 18 5.3 Laboratoriediagnostikk 18 5.3.1 Provokasjonstest ved s-calcitonin 19 5.4 Ultralyddiagnostikk 19 5.5 Biopsi 20 5.5.1 Indikasjon for FNC 21 5.5.2 Teknikk for finnålscytologi 21 5.5.3 Preparering og farging av materialet 22 1. Direkte utstryk 22 2. Spesialhåndtering av materialet til ulike undersøkelser 22 5.5.4 Vurdering av representativitet 22 5.5.5 Krav til den skriftlige cytologiske besvarelsen 22 5.5.6 Mikroskopisk vurdering ved finnålscytologi 22 5.5.7 Molekylære markører ved finnålscytologi 25 5.6 Oppfølging av ikke opererte thyroideaknuter 25 5.7 Primærutredning etter påvist thyroideacarcinom 25 5.8 Utredning ved residivmistanke 26 5.8.1 PET/CT ved DTC 27 5.8.2 PET ved MTC 27 5.9 Histopatologi 27 5.9.1 Makroskopisk vurdering 28

Fiksering og beskjæring 28 Snittuttak 28 5.9.2 Mikroskopisk vurdering 29 1. Papillære carcinomer 29 2. Follikulære neoplasier 29 3. Carcinomer med oxyfil differensiering 30 4. Lite differensiert carcinom 30 5. Udifferensierte (anaplastiske) carcinomer 30 6. Medullære carcinomer 31 5.9.3 Histologisk beskrivelse/rapport/diagnose 31 5.9.4 Frysesnitt 31 5.9.5 Biopsier 31 5.9.6 Supplerende undersøkelser 32 5.9.7 Konsultasjon 32 5.10 TNM klassifisering (UICC versjon 7) 32 Primærtumor (T) 1 32 Regionale lymfeknuter (N) 33 Fjernmetastaser (M) 33 Tumorstadier 33 Resttumor klassifikasjon (R) 34 6 GENETIKK OG ARV 35 6.1 Differensiert thyroideacarcinom 36 6.1.1 Arvelige kreftsyndromer der DTC er hovedfunn 36 FNMTC (familiær ikke-medullær thyroideakreft) 36 6.1.2 DTC som ledd i arvelig kreftsyndrom der annen kreft dominerer 36 Familiær adenomatøs polypose (FAP) 36 Cowden syndrom 37 Carney s kompleks 37 Werner syndrom 37 MEN 2A 37 6.2 Medullært thyroideacarcinom 37 7 BEHANDLING VED LOKALISERT THYROIDEACARCINOM 39 7.1 Kirurgisk behandling 41 7.1.1 Preoperativ forberedelse og utredning 41 7.1.2 Medikamentell forbehandling før operasjon 42 7.1.3 Kirurgi ved differensiert thyroideacarcinom 42 1. Lavrisiko mikro-ptc 43 2. Ikke lavrisiko mikro-ptc 43 Papillært thyroideacarcinom 43 Follikulært thyroideacarcinom 44 Lite differensiert thyroideacarcinom 45 Strategi for kirurgisk reseksjon 50 7.1.4 Medullært thyroideacarcinom 51 7.1.5 Anaplastisk thyroideacarcinom 53 7.1.6 Krav til operasjonsbeskrivelse 54 7.1.7 Håndtering av operasjonsmaterialet 54 7.1.8 Profylakse og håndtering av komplikasjoner 55 1. Ensidig rekurrensskade 56 2. Bilateral rekurrensskade 56 3. Skade av nervus laryngeus superior 56 4 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

4. Skade av nervus accessorius 56 5. Skade av truncus sympathicus 57 6. Skade av nervus hypoglossus 57 Akutt hypocalcemi 57 Permanent hypocalcemi 58 7.2 Radiojodbehandling 60 7.2.1 Indikasjon for radiojodbehandling 60 Behandlingsgruppe 1 60 Behandlingsgruppe 2 61 Behandlingsgruppe 3 61 Radiojodbehandling av barn 61 7.2.2 Stimulering av jodopptak 61 Seponering av L-thyroksin 62 Forbehandling med rhtsh 62 7.2.3 Administrasjon av radioaktivt jod og isolasjon 63 7.2.4 Postterapiscan 63 7.2.5 Bivirkninger av radiojodbehandling 64 7.2.6 Diagnostisk radiojodscan 64 7.2.7 Stunning 65 7.2.8 Sikkerhet ved flyplasser 65 7.3 Medikamentell behandling 65 7.3.1 Behandling med thyroideahormon 65 7.3.2 Cellegiftbehandling i primærbehandlingen 67 7.4 Ekstern strålebehandling 68 7.4.1 Differensiert og medullært thyroideacarcinom 68 7.4.2 Anaplastisk thyroideacarcinom 68 7.4.3 Bivirkninger 69 7.5 Supplerende behandling 69 8 OPPFØLGING OG ETTERKONTROLL ETTER AVSLUTTET KURATIV BEHANDLING 70 8.1 Differensiert thyroideacarcinom 70 8.1.1 Thyroglobulin (s-tg) 71 8.1.2 Thyroglobulinantistoff (Tg-antistoff) 71 8.1.3 Krav ved måling av s-tg 71 8.1.4 Stimulert s-tg-måling 72 8.1.5 Protokoll ved rhtsh stimulert Tg-måling 72 8.1.6 Tg-måling ved positiv TgAb 72 8.1.7 Oppfølging av pasienter med DTC og positiv TgAb 73 Pasienter uten andre risikofaktorer 73 8.2 Medullært thyroideacarcinom 73 9 SENBIVIRKNINGER 74 9.1 Senbivirkninger etter kirurgi 74 9.2 Senbivirkninger etter radiojodbehandling 74 9.3 Senbivirkninger etter TSH-supprimerende behandling 74 9.4 Senbivirkninger etter ekstern strålebehandling 75 9.5 Senbivirkninger etter medikamentell behandling 75 10 BEHANDLING AV METASTASERENDE SYKDOM / LIVSFORLENGENDE OG PALLIATIV BEHANDLING 76 10.1 Kirurgi 76 10.2 Radiojodterapi ved fjernmetastaser 76

Jodkonsentrerende lungemetastaser 77 Jodkonsentrerende skjelettmetastaser 77 Andre jodkonsentrerende metastaser 77 10.3 Radionuklidbehandling ved medullær thyroideacancer 77 10.4 Ekstern strålebehandling 78 10.5 Medikamentell kreftbehandling 78 10.5.1 Differensiert thyroideacarcinom 78 10.5.2 Lite differensiert thyroideacarcinom 79 10.5.3 Anaplastisk thyroideacarcinom 80 10.5.4 Medullært thyroideacarcinom 80 10.5.5 Bivirkninger av Tyrosinkinasehemmere (TKI) og oppfølging av pasientene 80 10.6 Annen behandling av metastaser 81 11 SJELDNE SVULSTER I THYROIDEA 82 11.1 Lymfom 82 11.2 Sarkom og andre sjeldne svulster 82 11.3 Metastaser til thyroidea 83 12 SPESIELLE SITUASJONER 84 12.1 Gravide 84 12.2 Barn 84 12.3 Eldre (>80 år) 85 13 METODE OG PROSESS 86 13.1 Hva er nasjonale retningslinjer? 86 13.2 Bakgrunn og arbeidsprosess ved første utgave av handlingsprogrammet (utgitt 2017) 87 13.2.1 Arbeidsgruppen ved første utgave (2017) 88 13.3 Oppdatering av retningslinjene 89 13.3.1 Gradering av kunnskapsgrunnlaget 89 13.3.2 Publisering 89 14 REFERANSER 90 Guidelines 90 Studier 90 TABELLER OG BILDER Tabell 1 Diagnostiske kategorier (Bethesda-kriterier*) ved cytologisk undersøkelse og praktiske konsekvenser 24 Tabell 2 Behandlingsgrupper ved DTC 39 Avgjørende for valg av kirurgi og radiojodbehandling 39 Tabell 3 Behandlingsrespons 40 Tabell 4 Residivrisikogrupper ved DTC 41 Avgjørende for valg av behandling med L-thyroksin og oppfølging 41 Bilde 1 Lymfeknuteregioner 47 Tabell 5 Klassifisering av lymfeknuteregioner 47 6 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

FORKORTELSER AFAP antitpo ATA ATC BRAF BTA CEA CT DTC FAP FDG FDOPA FNA(C) FNMTC FT3 FT4 MEN MR MTC NaF NCI NIFTP PACS PDTC PET progrp PTC PTH RET rhtsh RPMI-rør SPECT Tg TRAS TSH TTF UICC Attenuert familiær adenomatøs polypose Thyroidea peroxidase antistoff American Thyroid Association Anaplastisk thyroideocarcinom proto-oncogene B-Raf British Thyroid Association Carcinoembryonalt antigen Computertomografi Differensiert thyroideacancer Familiær adenomatøs polypose Fluourodeoxyglucose Fluorodopa Finnålsaspirasjonscytologi familiær ikke-medullær thyroideakreft Trijodthyronin fri thyroxin Multippel endokrin neoplasi Magnettomografi Medullær thyroidea cancer Natrium Fluorid (PET) National Cancer Institute noninvasiv folliculær thyroida neoplasme med papillære kjerneforandringer Picture Archiving and Communication System Poorly differentiated thyroid cancer Positronemisjonstomografi Pro-gastrin-releasing peptide Papillær thyroidea cancer Parathyroideahormon receptor tyrosine kinase protooncogen rekombinant humant Thyroidea stimulerende hormon Roswell Park Memorial Institute medium-rør Single-photon emission computed tomography Thyroglobulin Thyroid reseptor antistoff Thyroidea stimulerende hormon Thyroid transcription factor Union internationale contre le cancer

VUS WBS Variant med usikker betydning Whole body scan 8 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

SAMMENDRAG I Norge får årlig rundt 300 pasienter diagnostisert thyroideacarcinom (differensiert thyroideacarcinom (DTC), medullært thyroideacarcinom (MTC), anaplastisk thyroideacarcinom (ATC)). Samtidig viser estimat at over 30 % av befolkningen har knuter i thyroidea. Prognosen ved thyroideacarcinom er vanligvis god (10 års overlevelse >80 %). Sjelden forekommer anaplastiske carcinomer som har veldig dårlig prognose. Andre sjeldne svulster er lymfom, sarkom og metastaser fra andre organ. Standard ved utredning av thyroideaknuter og thyroideacarcinom er klinisk undersøkelse, noen få blodprøver (først og fremst thyroideastimulerende hormon (TSH), evt. s-calcitonin), ultralyd og finnålscytologi (FNC). Utredningen bør foretas ved tverrfaglige thyroideasentere, som kan være del av et utvidet brystdiagnostisk senter men kan også være selvstendig. Standardbehandling ved thyroideacarcinom er total thyroidektomi og lymfeknutedisseksjon. Omfang av lymfeknutedisseksjonen bestemmes i forhold til carcinomtype og tumorstadium. Pasienter med lavrisiko carcinom kan opereres med mindre inngrep. Ved DTC suppleres behandlingen eventuelt med radiojodterapi og TSH-supprimerende medikamentell behandling. Generellt sett går utviklingstrenden internasjonalt i retning av å deintensivere behandlingen for lavrisikogruppene, for å redusere bivirkninger og overbehandling Mulig overdiagnostikk og overbehandling er har store konsekvenser for disse pasientene der flertallet har en svært god prognose. Dette er drøftet i det nyeste internasjonale retningslinjer og review. Ved lokalavansert thyroideacarcinom kan det være indisert å utføre reseksjoner for eksempel av trachea og/eller øsofagus. Nylig har the Endocrine Pathology Society ekspertgruppe publisert internasjonal konsensus om reklassifisering av noninvasiv folliculær variant av papillær thyroid cancer (FVPTC) en benign lesjon som skal betegnes noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features (NIFTP). Det er konsensus om at NIFTP gruppen oppfører seg biologisk lignende det man observerer for benigne folliculære adenom. Denne reklassifiseringen vil ha betydning for diagnostikk, behandling og malignitetsrater (særlig for Bethesda gruppe IV og V), og kan redusere risiko for mulig overbehandling. Ved familiær thyroideacarcinom gjelder spesielle anbefalinger for utredning, terapi og oppfølging. Gendiagnostikk og profylaktisk thyroidektomi bør alltid tilbys ved familiær MTC. Ekstern stråling og/eller medikamentell kreftbehandling kan være aktuelle ved lokalavansert sykdom og/eller fjernmetastaser. Pasienter med lav residivrisiko kan følges opp av egen lege. Pasienter med intermediær risiko bør følges ved thyroideasentere i minst 5 år, deretter av fastlegen. Ved høy residivrisiko følges

pasientene ved thyroideasentere i minst 20 år. Pasienter med vedvarende tumor skal følges livslangt av spesialiserte avdelinger. 10 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

1 FORLØPSTIDER OG PAKKEFORLØP Fra 1. september 2015 ble Pakkeforløp for kreft i skjoldbruskkjertelen innført i helsetjenesten. 1.1 Om Pakkeforløp for kreft Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft. Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering. Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient. De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling.

1.2 Forløpstider for skjoldbruskkjertelkreft I Pakkeforløp for skjoldbruskkjertelkreft er det følgende forløpstider: Fra henvisning mottatt til første fremmøte utredende avdeling Fra første fremmøte i utredende avdeling til avsluttet utredning (beslutning tas) Fra avsluttet utredning til start behandling Fra henvisning mottatt til start behandling Kirurgisk behandling Kirurgisk behandling 10 kalenderdager 10 kalenderdager 21 kalenderdager 41 kalenderdager Ved alarmsymptomer, hos barn <18 år og ved anaplastisk cancer skal utredning og behandling starte raskere. Pakkeforløp for skjoldbruskkjertelkreft finnes på Helsedirektoratets nettsider Se www.helsedirektoratet.no Det er utarbeidet en egen diagnoseveileder for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder finnes på www.helsedirektoratet.no Det er også utarbeidet pasientinformasjonsskriv, som finnes på www.helsebiblioteket.no og på www.helsedirektoratet.no 12 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

2 EPIDEMIOLOGI, RISIKO OG PROGNOSE Thyroideacarcinom har utspring i follikelcellene eller C-cellene i thyroidea. Fra follikelcellene utgår papillært thyroideacarcinom (PTC; ca. 70 % av maligne tumorer i thyroidea), follikulært thyroideacarcinom (FTC; ca. 15 %), lite differensiert thyroideacarcinom (poorly differentiated thyroid cancer (PDTC; <5 %) og ATC (<5 %). PTC og FTC nevnes ofte sammen som DTC. Fra C- cellene utgår MTC (<10 %). Det kan også (1 2 %) utvikle seg lymfom eller sarkom i thyroidea, og thyroidea kan være sete for metastaser. I Norge ble det diagnostisert gjennomsnittlig 338 nye tilfeller per år av thyroideacarcinom i tidsrommet 2011 2015. Det tilsvarer ca. 1 % av de nye krefttilfellene i landet. I 2015 var insidensraten 10 per 100.000 kvinner og 3,9 per 100.000 menn (www.kreftregisteret.no). Nær halvparten av pasientene er yngre enn 50 år når sykdommen påvises. Leveutsiktene etter behandling for thyroideacarcinom er generelt gode. Per 31.12.2015 levde 5.421 personer i Norge som tidligere har vært behandlet for thyroideacarcinom, derav ca. 3.000 som har levd mer enn 10 år etter at diagnosen ble stilt. Thyroideacarcinom innebærer for mange pasienter behov for livslang oppfølging av lege. Relativ overlevelse for menn med thyroideacarcinom (alle typer) diagnostisert 2011 2015 var 89,8 %, tilsvarende for kvinner 92,9 %. Det er store forskjeller i prognose etter behandling, fra nær 100 % langtidsoverlevelse for «lokaliserte» papillære carcinomer til nær 90 % mortalitet innen ett år for ATC. DTC har den beste prognose med 10-årsoverlevelse for PTC >90 % og FTC ca. 85 %. Ved PDTC forverres prognosen imidlertid betydelig. Ved MTC er 10-årsoverlevelse mellom 75 80 %. ATC har en veldig alvorlig prognose med 5-årsoverlevelse <20 %. For risikovurderingen er risiko for død av thyroideacarcinom (carcinomspesifikk mortalitet) viktigst. Ofte omtales risiko imidlertid som risiko for residiv eller rett og slett som risiko uten å presisere hva slags risiko det dreier seg om. Hva som i eldre litteratur omtales som residiv, særlig lymfeknutemetastaser ved PTC, dreier seg sannsynligvis oftest om restsykdom som tidligere ikke lot seg detektere på grunn av lite sensitive laboratorieanalyser og lav bildeoppløsning for ultralydutstyr og annet bildediagnostisk utstyr av eldre dato. Med risiko menes i disse retningslinjer økt risiko for både residiv (ala ATA) og død (TNM) av thyroideacarcinom. Preoperativ risikovurdering har betydning for valg av behandling og brukes i disse retningslinjer som grunnlag for definisjon av «behandlingsgrupper». Risikovurdering etter utført primærbehandling baseres særlig ved DTC både på tumorbiologiske parametere og status etter behandling (særlig påvisbar vs. ikke påvisbar restsykdom). Denne typen risikovurdering har betydning for oppfølging av pasientene. I disse retningslinjer brukes risikovurdering etter utført primærbehandling som grunnlag for definisjon av «residivrisikogrupper» og anbefalt kontrollopplegg.

3 FOREBYGGING Radioaktivitet og jodmangel er risikofaktorer for DTC, særlig hos barn og ungdom. Jodmengden ved ernæring er i en viss grad avgjørende for utvikling av DTC. I land eller regioner med høyt jodopptak, som i Norge, finnes det først og fremst papillære carcinomer. I regioner med jodmangel forekommer follikulære og anaplastiske carcinomer oftere enn ved tilstrekkelig jodopptak. Det er ellers ingen konkrete tiltak som kan anbefales for å forebygge thyroideacarcinom. 14 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

4 TIDLIG DIAGNOSTIKK OG SCREENING Thyroideacarcinomer er relativ sjeldne i forhold til forekomst av knute i skjoldbruskkjertelen. Undersøkelser viser at prevalensen av palpable thyroideaknuter i den voksne befolkning er opp mot 5 10 %. Prevalens av thyroideaknuter ved ultralydundersøkelse av halsen, eller ved autopsi, er så høy som 40 til 50 % hos voksne. Det er derfor en utfordring både å skille maligne fra benigne knuter og å velge behandlingsomfang ut fra ulik klinisk risiko og svulstens vekstmønster og utbredelse. 4.1 Ultralyd Ultralyd hos personer uten palpasjonsfunn og uten risikofaktorer (tidligere stråling, familieanamnese, kjent genetisk disposisjon) er unødvendig og anbefales derfor ikke som rutinemessig screeningmetode. Vanligvis er det ingen indikasjon for generell screening. Familiær opphopning av thyroideacarcinom kan imidlertid være grunn for individuell og familiær screening. Ved tidligere stråleeksposisjon bør terskelen for malignitetsutredning av glandula thyroidea være lavere enn ellers, men det anbefales ikke generell screening hos slike pasienter heller. Ved arvelig thyroideacarcinom gjelder spesielle anbefalinger, inkludert profylaktisk kirurgi særlig ved arvelig MTC (viser til punkt om profylaktisk kirurgi). 4.2 Calcitoninscreening ved knutestruma Rutinemessig analyse av s-calcitonin hos pasienter med knute i thyroidea er kontroversielt. Små MTC kan være en utfordring ved FNC, og det finnes en relativ høy rate falskt negative svar slik at det er ønskelig å forbedre den diagnostiske sensitivitet. Flere store studier har vist at s-calcitonin konsentrasjonen (avhengig av type assay) er tett korrelert med C-celle-hyperplasi og tumordiameter både ved sporadisk og familiær MTC. Måling av s-calcitonin hos pasienter med thyroideaknuter er derfor anbefalt i flere internasjonale retningslinjer. Noen studier tyder på at calcitoninscreening kan forbedre prognosen siden pasienter kan diagnostiseres før manifestasjon av symptomatisk MTC, men det foreligger ikke klar evidens. Særlig med hensyn til MTC insidens er antallet pasienter med thyroideaknuter som må undersøkes (screenes) for å identifisere en pasient med tidlig og potensielt kurabel sporadisk MTC veldig høy. I tillegg er det usikkert om identifikasjon av slike små MTC alltid har biologisk/klinisk betydning (overutredning/overbehandling). Ytterligere uavklarte spørsmål er ved hvilken knutediameter målingen bør foretas, og ved hvilke intervaller kontroller bør gjennomføres. Calcitoninmåling er

logistisk sett mer krevende enn mange andre hormonprøver. Blodprøver må umiddelbart fryses etter sentrifugering, og det er i Norge kun få laboratorier som tilbyr calcitoninmåling. I Norge anbefales derfor ikke generell calcitoninscreening. Ved klinisk mistanke om medullær cancer eller knuter med mikroforkalkninger bør s-calcitonin imidlertid analyseres. S-calcitonin bør også vurderes hos alle pasienter som skal opereres siden operasjonsstrategi kan påvirkes. Generell calcitoninmåling hos pasienter med thyroideaknuter bør vurderes på universitetssykehus eller sykehus der laboratoriene tilbyr calcitoninanalyser. 16 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

5 DIAGNOSTIKK 5.1 Organisasjon og utredning Standard for utredning av knuter i thyroidea/mistanke om carcinom i glandula thyroidea er 1 grundig klinisk vurdering med anamnese/familieanamnese 2 analyse av spesielle blodprøver 3 ultralyd 4 ultralydveiledet finnålscytologi (FNC) 5 thyroideascintigrafi ev. Thyroideascintigrafi er vanligvis ikke indisert ved utredning av knuter. Thyroideascintigrafi med 99m Tc-perteknetat vil dog være indisert hos pasienter med lav eller supprimert TSH for å utelukke hyperfungerende adenom for dermed å unngå unødvendig invasiv diagnostikk. Thyroideascintigrafi forut for ultralyd og FNC vil for øvrig være særlig aktuelt hos pasienter fra land med jodfattighet. Hyperfungerende og dermed scintigrafisk «varme» knuter er praktisk talt alltid benigne (follikulært adenom) og cytologisk undersøkelse er ikke indisert. En cytologi fra en autonom knute vil gjerne gi svar «follikulær neoplasi» (Bethesda kategori IV). Etter etablering av spesialiteten Bryst- og endokrinkirurgi er ofte knutediagnostikken organisert i tilslutning til brystdiagnostiske sentere. Særlig på større sentere som håndterer thyroideacarcinompasienter, er det viktig å ha en multidisiplinær faggruppe (MDT) bestående av endokrinkirurg, radiolog, cytolog/patolog, endokrinolog, nukleærmedisiner, onkolog, øre-nesehals (ØNH) lege og evt. thoraxkirurg. Det bør gjennomføres regelmessige multidisiplinære møter. Pasienter med thyroideaknuter bør fortrinnsvis utredes ved tverrfaglige thyroideasentere med thyroideateam som behersker omfattende thyroideadiagnostikk. Slike thyroideasentere kan være tilknyttet et brystdiagnostisk senter men kan også være selvstendige enheter. Klinikeren er oftest en endokrinkirurg, men kan også være ØNH-lege. Ultralydundersøkelsen bør vurderes av en ultralyd-kompetent lege. FNC bør tas ultralydveiledet. Det er en fordel å ha en screener/cytolog tilstede. For cytologen kan det også være nyttig å få direkte informasjon om klinikk og ultralydfunn. Ved påvist thyroideacarcinom er det ofte aktuelt med ytterligere undersøkelser for å kartlegge sykdommens utbredelse både lokalt og systemisk. Med økende bruk av FDG PET/CT i utredning og oppfølging av cancer generelt, blir et stadig økende antall pasienter henvist til knuteutredning som følge av et tilfeldig funn av en knute i thyroidea med økt opptak av FDG. Fokalt økt FDG-opptak i thyroidea forkommer som tilfeldig funn hos ca. 1,2 % av pasienter undersøkt med PET for annen kreftform enn thyroideacancer.

Fokalt økt FDG-opptak vil hos ca. 1/3 av disse pasientene skyldes malignitet (oftest PTC,og pasientene bør henvises til knutediagnostikk med UL og evt. FNC). Diffust økt opptak skyldes vanligvis thyroiditt, og med mindre slik tilstand er kjent bør pasientene utredes biokjemisk (s- FT4, s-ft3, s-tsh, s-antitpo og ev s-tras). 5.2 Kliniske symptomer Ofte oppdages thyroideacarcinom på grunn av en knute i skjoldbruskkjertelen eller forstørrete lymfeknuter på halsen. Knuter oppdages i økende grad ved helseundersøkelser («helsesjekk») på røntgeninstitutt med ultralyd, computertomografi (CT)-, magnetresonanstomografi (MR)- eller positronemisjonstomografi (PET)/CT-undersøkelser. Dette gjør at stadig flere pasienter henvises til spesialistenhetene som utreder thyroidealidelser. 5.2.1 Symptomer som krever rask utredning (alarmsymptomer) I forbindelsen med avansert tumor i thyroidea kan det forekomme trykksymptomer, ømhet, svelge- og pustevansker, heshet og blodig hoste. Veldig sjelden er thyroideacarcinom grunn til hormonelle symptomer (hyperthyreose ved differensiert carcinom eller diare ved medullær cancer). Kliniske symptomer som tyder på aggressiv biologi eller lokalavansert cancer, og som vil kreve hurtig utredning og behandlingsstart er: Fiksert tumor Rask tumorvekst Heshet (rekurrensparese) Blodig hoste Svelge- og pustevansker hos tidligere frisk pasient Smerter hos tidligere frisk pasient 5.3 Laboratoriediagnostikk Et minimum av blodprøver som er nødvendig ved knutediagnostikk er fri thyroxin (FT4), TSH og thyroidea peroxidase antistoff (antitpo). TSH er avgjørende i forhold til evt. utredning med scintigrafi og biopsi. Alle pasienter med knuter og supprimert TSH bør undersøkes med scintigrafi. Hos pasienter der kirurgi er planlagt, bør det i tillegg tas s-calcium og s-calcitonin. Høy s-calcitonin vil vanligvis gi grunn til endret strategi. Calcitoninmåling bør vurderes hos alle pasienter med knuter men anbefales foreløpig ikke generelt i Norge. Ved lett eller moderat forhøyet s-calcitonin kan det være aktuelt å utføre en stimulasjonstest. Ved påvist MTC bør også CEA bestemmes. 18 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

5.3.1 Provokasjonstest ved s-calcitonin Tidligere var stimulasjonstester (pentagastrin eller kalsiuminfusjon) anbefalt både i utredning preoperativt og i oppfølgingen. Pentagastrin er nå vanskelig tilgjengelig. Tolkningen av stimulasjonstestene kan være vanskelig. Målemetodene for s-calcitonin er blitt bedre med lavere nedre målegrense og mindre problemer med interferens. Det er derfor usikkert om provokasjonstest kan gi bedre sensitivitet og spesifisitet enn analyse av basal s-calcitonin. Indikasjon for stimulasjonstest bør derfor vurderes av erfaren thyroideaspesialist og individuelt. 5.4 Ultralyddiagnostikk Visse karakteristika er hyppigere assosiert med malignitet enn andre. De viktigste er hypoekkoisk solid tumor, uskarp avgrensning mot omgivende thyroideavev, mikrokalk, infiltrasjon gjennom thyroideakapselen og patologiske lymfeknuter på halsen. Dersom en tumor mangler samtlige malignitetskriterier, vil den være benign i nesten alle tilfelle. Denne evnen til å kunne skille mellom benigne og maligne tumorer krever betydelig erfaring og godt utstyr. Hele halsen skal undersøkes for evt. å påvise solide eller cystiske patologiske lymfeknuter som kan representere metastaser fra et thyroideacarcinom eller annen malign sykdom. Omvendt kan en patologisk lymfeknute, for eksempel lateralt på halsen, være første funn ved en thyroideacancer. Primærtumor i thyroidea kan være meget liten i forhold til en lymfeknutemetastase. Ultralyd er også basis for biopsitaking i thyroidea ved knuter som trenger cytologisk/histologisk utredning. I praksis er det ved flerknutet struma imidlertid ikke mulig å ta FNC av alle påviste tumorer, og indikasjon for FNC må derfor vurderes av en ultralydkompetent lege. Indikasjon for FNC bygger på ultralydfunn og anamnestiske opplysninger som kan gi mistanke om malignitet. Til undersøkelse og punksjon av thyroidea benyttes vanligvis et lineært lydhode med høy oppløsning/høy frekvens ( 10 MHz) for å få så god detaljoppløsning som mulig i tumor. Hos pasienter med store struma må man ofte benytte lavere frekvens for å oppnå bedre vevspenetrasjon for å få tilfredsstillende oversikt. Da svekkes imidlertid detaljoppløsningen betydelig. Grunnet liten sannsynlighet for klinisk relevant carcinom i knuter <10 mm, gjøres FNC hos disse kun hos pasienter med risiko-sykehistorie (positiv familieanamnese, tidligere stråleeksposisjon) og/eller ellers malignitetssuspekte ultralydfunn. Ved thyroiditt er parenkymet som regel generelt hypoekkoisk og ofte med en grov kjertelstruktur, hvilket er uvanlig ved thyroideatumorer. Det er derfor vanligvis unødvendig å ta FNC ved denne tilstanden hvis man ikke finner fokale lesjoner. Før pasienter med påvist thyroideacarcinom opereres, skal det utføres en preoperativ ultralydundersøkelse av halsens lymfeknuter evt. med FNC, for bedre å kunne fastslå sykdomsutbredelsen. Dokumentasjon av eventuelle funn, eventuelt med videosekvenser for å få frem dynamiske aspekter, må lagres i PACS. Videre er det avgjørende med et godt samarbeid mellom kirurg og radiolog. Det kan være en fordel hvis operatøren er med ved en preoperativ undersøkelse eller kan utføre en orienterende undersøkelse selv.

Utredning av tilfeldige funn av knuter i thyroidea Økende bruk av forskjellige bildediagnostiske modaliteter har etterhvert gitt en svært høy forekomst av tilfeldige funn av knuter i thyroidea. Dette er som forventet når man vet at tilnærmet halvparten av den voksne befolkning har knuter i sin thyroidea. De aller fleste av disse er benigne og trenger ingen videre utredning. På grunn av det høye antallet er det nødvendig å vurdere/begrense hvilke av disse tilfeldig påviste knutene som er nødvendig å utrede videre. ACR Incidental Thyroid Findings Committee har blant annet sett nærmere på dette, og konklusjonene fra deres arbeide anbefales også som en retningslinje for norsk praksis. Siden forekomst og aktualitet er forskjellig i forskjellige aldersgrupper, anbefales en differensiering med hensyn på alder. Knuter hos barn er ikke så vanlig, og terskelen for undersøkelse hos thyroideakompetent ultralydlege kan være lav for denne gruppen. Anbefalingen er også basert på at det ikke samtidig er andre funn som gir mistanke om cancer, så som patologiske lymfeknuter eller mistanke om innvekst i naboorgan. Alder under 35 år: Tilfeldige funn av knuter over 10 mm anbefales nærmere undersøkt av thyroideakompetent ultralydlege, eventuelt med FNC dersom dette er indisert, forutsett normale leveutsikter ellers. Ellers ingen utredning, Alder 35 år og oppover: Tilfeldige funn av knuter over 15 mm anbefales nærmere undersøkt av thyroideakompetent ultralydlege, eventuelt med FNC dersom dette er indisert, forutsatt normale leveutsikter ellers. Ellers ingen utredning. Med økende bruk av FDG PET/CT i utredning og oppfølging av cancer generelt, blir et stadig økende antall pasienter henvist til knuteutredning som følge av et tilfeldig funn av en knute i thyroidea med økt opptak av FDG. Fokalt økt FDG-opptak som tilfeldig funn vil hos ca. 1/3 av disse pasientene skyldes malignitet (oftest PTC). Disse pasientene anbefales derfor henvist til knutediagnostikk. På grunn av at pretestsannsynligheten for malignitet er så vidt høy, anbefales ekstra nøye ultralydvurdering av aktuell lokalisasjon og lav terskel for UL-veiledet FNC av lesjoner, uavhengig av knutens størrelse (forutsatt normale leveutsikter ellers). Diffust økt opptak skyldes vanligvis thyroiditt, og med mindre slik tilstand er kjent bør pasientene utredes biokjemisk (s-ft4, s-ft3, s-tsh, s-antitpo og ev s-tras). Det vises for øvrig til White paper of the ARC Incidental Thyroid findings comittee og til felles europeiske retningslinjer for ultralyd i oppfølgningen av pasienter med thyroideakreft. 5.5 Biopsi Finnålscytologi (FNC) har vist seg å være den beste diagnostiske metoden for utredning av tumor thyroidea, og bør være førstevalg ved evaluering av tumor i glandula thyroidea. FNC fra lesjoner i thyroidea bør utføres av leger (kirurger, radiologer eller cytologer) som har spesiell erfaring i punksjonsteknikk. Lokalanestesi er som regel ikke nødvendig. Det er en fordel å ha 20 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

tilstede cytolog eller screener for å umiddelbart kunne bedømme materialets tilstrekkelighet og kvalitet. FNC bør utføres ultralydveiledet også ved palpable knuter. Histologisk nålebiopsi (grovnålsbiopsi) er aktuelt der man ønsker å differensiere mellom malignt lymfom og thyroiditt, eller mellom lite differensiert og anaplastisk thyroideacancer. Det kan også vurderes ved gjentatte ikke diagnostiske/ikke konklusive FNC og vedvarende mistanke om malignitet. Grovnålsbiopsi skal alltid utføres ultralydveiledet og med lokalbedøvelse. Det bør tas flere biopsier, og helst fra flere områder i lesjonen for å oppnå representativitet. Åpen biopsi er sjelden indisert men kan vurderes dersom det ellers ikke blir nok vev for omfattende undersøkelser (flere markører kan bli nødvendig). Ved alvorlig blødningsforstyrrelse må forholdsregler tas før nødvendig biopsi. 5.5.1 Indikasjon for FNC Det viktigste kriterium med hensyn til om det bør tas FNC er malignitetsmistanke ved ultralydundersøkelsen. Dernest betyr størrelsen på lesjonen(e) mye for vurderingen. I litteraturen går anbefalingene ofte ut på å biopsere lesjoner over 10 mm, mens for eksempel de amerikanske retningslinjer (ATA) gir ulike diameter avhengig av ultralydfunnet. Ultralyddiagnostikken har utviklet seg mye seneste år, apparaturen har blitt bedre og evnen til å gradere malignitetsmistanke har økt. Knuter som er helt klart benigne behøves ikke å biopseres uavhengig av størrelse. Dersom det ikke oppfattes avklart om en knute er benign, anbefales FNC ved diameter over 10 mm. Funn av en eller flere små thyroideaknuter ( 10 mm) påvist tilfeldig ved annen undersøkelse av halsen (ultralyd, CT eller MR), utredes vanligvis ikke videre. Unntak gjøres hvis det foreligger bildemessig mistanke om cancer, familiær thyroideacancerbelastning eller andre risikofaktorer for thyroideacarcinom som for eksempel tidligere stråling mot halsen. Ved biopsi av flerknutet struma bør den/de mest suspekte knuten(e) biopseres. Ved uavklart diagnose etter ultralydveiledet FNC må pasienten henvises videre til et thyroideasenter med høyere kompetansenivå. Ved knuter >40 mm som etter ultralyd ikke klassifiseres som helt sikkert benigne, bør operasjon uansett cytologisk diagnose vurderes. Til tross for lavere sensitivitet bør slike knuter likevel biopseres før operasjonen. 5.5.2 Teknikk for finnålscytologi Ved punksjon av thyroideatumorer benyttes oftest tynne nåler med en tykkelse på 27 evt 25 G. Det punkteres fortrinnsvis uten aspirasjon. Blir materialet for sparsomt, vil overgang til tykkere nål (23 G) og/eller aspirasjon kunne gi mer cellemateriale. Ved dyptliggende lesjoner kan det benyttes nål med mandreng. Ved follikulære neoplasier med typisk eikehjulspreget vaskularisering, vil det også ofte være nyttig å bruke nål med mandreng for å unngå at nålen umiddelbart fylles med blod. Prøvetakingen bør gjøres ultralydveiledet.

Det bør tas cytologisk materiale fra de mest suspekte områdene i tumor, særlig fra periferien. Hvis materialet ikke kan bedømmes umiddelbart anbefales det flere punksjoner (2 4 ganger) for å sikre representativt materiale. 5.5.3 Preparering og farging av materialet Generelt benyttes to fremgangsmåter for håndtering av FNC-materialet. 1. Direkte utstryk Materialet skal strykes ut umiddelbart, for å unngå koagulering, på merkede glass og deretter lufttørkes. Lufttørkede glass fikseres og hurtigfarges med løsninger av typen Diff Quick (Hemacolor e.l.). Noe materiale/noen glass kan eventuelt spritfikseres for Papanicolaou/Papfarging (bedre kjernedetaljer ved PTC). 2. Spesialhåndtering av materialet til ulike undersøkelser Ved ønske om utvidete undersøkelser (behov for immuncytokjemi) kan noe materiale sprøytes i «CytoLyt-løsning» for senere immuncytokjemisk undersøkelse, noe materiale kan sprøytes i et Roswell Park Memorial Institute medium-rør (RPMI-rør) som det senere lages en cytoblokk av til immunhistokjemisk undersøkelse. Calcitonin (evt ProGRP) målt i wash-out-materiale i buffer/saltvann kan brukes ved spørsmål om medullært carcinom (både fra primærtumor og fra lymfeknutemetastaser). Thyroglobulin (Tg) kan måles i wash-out-materiale ved spørsmål om lymfeknutemetastaser fra papillære carcinomer. Ved et bilde passende med lymfocyttproliferasjon/mistanke om lymfom, kan det tas materiale på RPMI-rør til flowcytometrisk immunfenotyping. 5.5.4 Vurdering av representativitet Det er foreslått at et diagnostisk materiale må inneholde minst 6 grupper av follikelepitelceller i hver av minst to punksjoner. Ved påvisning av cyster skal det evakueres så mye væske som mulig, og i tillegg tas eventuelt også en punksjon fra restlesjonen (uten aspirasjon). Cystevæske skal helst undersøkes i sin helhet og det bør lages minst 2 6 utstryk av fersk væske. Resten av væsken sentrifugeres, og det lages 2 4 utstryk av nedspunnet materiale. 5.5.5 Krav til den skriftlige cytologiske besvarelsen I tillegg til diagnosen bør rapporten inneholde: Informasjon om lesjonens/lesjonenes lokalisasjon Kort beskrivelse av typen materiale (cystevæske, blodig) Forslag i forhold til evt. behov for nye prøver. 5.5.6 Mikroskopisk vurdering ved finnålscytologi I henhold til internasjonale anbefalinger, er det utarbeidet en norsk versjon av Bethesdasystemet for rapportering av FNC fra lesjoner i thyroidea. Beskrivelsen bør klassifiseres i seks kategorier (Tabell 1): 22 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

I Ikke diagnostisk eller uegnet (malignitetsrisiko 1 4 %). II Benign (malignitetsrisiko 0 3 %) III Irregulære celler/follikulær lesjon med usikker betydning (malignitetsrisiko 5 15 %) IV Follikulær neoplasi eller suspekt på follikulær neoplasi (malignitetsrisiko 15 30 %) V Mistanke om malignitet (malignitetsrisiko 60 75 %) VI Malign (malignitetsrisiko 97 99 %) Kategoriene skal brukes som veiledning både i forhold til ytterligere diagnostikk, behandling og kontroll (Tabell 1).

Tabell 1 Diagnostiske kategorier (Bethesda-kriterier*) ved cytologisk undersøkelse og praktiske konsekvenser Diagnostisk kategori Malignitetsrisiko Oppfølging I. Ikke diagnostisk eller uegnet Kun cystevæske, acellulært materiale eller umulig å vurdere grunnet mye blod og liknende II. Benign Forenlig med benign, ikke-neoplastisk follikulær knute (adenomatøs knute, kolloid knute, Graves) Forenlig med lymfocytær (Hashimoto) thyroiditt (må passe med klinikken) Forenlig med granulomatøs (subakutt) thyroiditt Andre III. Irregulære celler med usikker betydning eller follikulær lesjon med usikker betydning En overvekt av microfollikler i et cellefattig materiale med lite kolloid En overvekt av oncocytære celler i et cellefattig materiale med lite kolloid Tolkning av follikelcellemorfologi er vanskelig på grunn av utilfredsstillende kvalitet på materialet (blodtilblanding/lufttørkingsartefakter) Et moderat til cellerikt materiale med kun oncocytære celler der klinikken antyder benign oncocytær lesjon av typen thyroiditt eller kolloid knute Fokale celleforandringer som kan gi mistanke om papillært carcinom i et ellers benignt preget aspirat av den typen som sees ved Hashimoto thyroiditt eller kolloidrikt, benignt preget materiale Cyste-bekledende celler med avvikende morfologi (for eksempel kjernefurer, intranukleære pseudoinklusjoner) i et ellers benignt preget materiale Liten populasjon av follikulære celler med kjerneforstørrelse og tydelig nukleol (tidl. radiojodbehandling, medikamentell behandling) og reparative forandringer Atypisk lymfoid infiltrat, ikke tilstrekkelig for malign diagnose 1 4 % Ny ultralydveiledet FNC 0 3 % Klinisk oppfølging 5 15 % Ny ultralydveiledet FNC IV. Follikulær neoplasi eller suspekt på follikulær neoplasi 15 30 % Vanligvis kirurgi (vurderes i forhold til klinikk) V. Mistanke om malignitet Mistanke om papillært carcinom Mistanke om medullært carcinom Mistanke om metastase Mistanke om lymfom Andre VI. Malign Papillært thyroideacarcinom Lite differensiert carcinom Medullært thyroideacarcinom Udifferensiert (anaplastisk) carcinom Plateepitelcarcinom Carcinom med blandet bilde (spesifiser) Metastatisk carcinom Non-Hodgkin lymfom** Andre * National Cancer Institute (NCI) arrangerte i 2007 et møte i Bethesda for å utarbeide terminologi og morfologikriterier for FNC-materiale fra thyroidea. Bethesda-systemet ble presentert i «Am J Clin Pathol» 2009 ved E. Cibas og S. Ali. ** Behandling etter retningslinjer for behandling av lymfom 60 75 % Kirurgi 97 99 % Kirurgi 24

5.5.7 Molekylære markører ved finnålscytologi Markører som kan bidra til å bedre diagnostikken av lesjoner i thyroidea er fokusert på cytologisk materiale som er klassifisert som uavklart og suspekt, men ikke sikkert malignt (tilsvarer kategoriene III-V i Bethesda-klassifikasjonen). BRAF mutasjonen, den molekylære mutasjonen som hyppigst har vært assosiert med papillært carcinom (40 60 %), blir testet ut ved flere sentra som en diagnostisk modalitet. Imidlertid er det få prospektive studier hvor resultatene er publisert, og den kliniske betydning prognostisk er usikker, spesielt for mikrocarcinom. BRAF mutasjonen er en meget sterk indikator på at det foreligger PTC, noe som styrker indikasjonen for at definitiv kirurgi kan utføres istedenfor diagnostisk hemithyroidektomi. Det er viktig å være oppmerksom på at et negativt resultat av en BRAF-analyse ikke utelukker malignitet. Flere molekylære tester som undersøker et stort panel av gener er utviklet for bruk på cytologisk materiale fra thyroidealesjoner som viser en morfologi klassifisert som Bethesda kategori III V. Disse molekylære multigen-testene, som også er mye omtalt i nyere publikasjoner, benyttes i liten grad i Europa, dels på bakgrunn av rapportert lav spesifisitet, dels på bakgrunn av svært høye kostnader. I de oppdaterte anbefalingene i ATA retningslinjene (2015), er det angitt at det ikke foreligger «long-term outcome data» for bruken av molekylær status som et tillegg til morfologivurdering av preparater i Bethesda gr. III, for bestemmelse av terapivalg. Konklusjonen er at gevinsten ved bruk av disse markørene er ukjent for pasienter med thyreoideaknuter. For en stor andel av kasus i Bethesda kategori III, vil en ny punksjon være avklarende, og vesentlig mindre kostbar enn en molekylær undersøkelse. Det anbefales foreløpig ikke bruk av disse molekylære multigen-testene i Norge i rutinediagnostikken av thyroidealesjoner. Behov for validering støttes også i nye internasjonale publikasjoner. 5.6 Oppfølging av ikke opererte thyroideaknuter Ved kolloide knuter er risikoen for at det utvikler seg carcinom fra disse knutene praktisk talt null, slik at det er tilstrekkelig å overlate kliniske kontroller til fastlegene. Fastlegen henviser pasienten til ny undersøkelse og kontroll ved thyroideapoliklinikken dersom knutene tiltar i størrelse, gir økende trykksymptomer, og dersom det utvikler seg hyperthyreose. Ved knuter som ikke klassifiseres som enkle cyster eller kolloide knuter, bør kontrollundersøkelser utføres. Ut fra ultralyd/fnc-funnene vil tidsintervallene vanligvis være 1 2 år. Knuter som blir funnet uten sikker volumøkning trenger ingen videre kontroller med mindre de er gruppe 3 etter Bethesda-klassifisering. Ved sikker volumøkning bør ny FNC overveies. 5.7 Primærutredning etter påvist thyroideacarcinom Optimal kirurgi krever god kartlegging basert på tilstrekkelig utredning. Ultralyd utført av kompetent lege har sentral betydning. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 25

Røntgen thorax har ikke rutinemessig plass i primærutredningen av pasienter med carcinom i thyroidea. CT og evt. MR av hals og CT thorax er først og fremst indisert ved fikserte svulster eller ved annen mistanke om utbredt sykdom. CT hals uten kontrast har lite verdi. Hvis det ved differensiert thyroideacarcinom brukes jodholdige kontrastmidler (ved CT), bør det gå minst 9 uker fra jodholdig kontrast er gitt til undersøkelse eller behandling med 131-jod. Ved usikkerhet omkring jodeksponering kan det måles jodid i urin. Ved lite differensiert carcinom og ved anaplastisk carcinom, bør stagingundersøkelse med CT hals, thorax og abdomen utføres. Ved medullær thyroideacarcinom anbefales at omfanget av stagingundersøkelsen bestemmes i forhold til s-calcitonin. Bruk av PET/CT er ikke standard i primærutredningen. Imidlertid har betydningen av PET/CT ved residivutredning økt i løpet av de siste årene, særlig ved metastaser fra DTC som ikke lenger tar opp jod (jod-negative metastaser) (FDG) og ved metastaserende MTC (FDG og/eller FDOPA). Ved mistanke om innvekst i trachea og/eller øsofagus bør pasientene undersøkes med endoskopi (tracheoskopi, evt. øsofagoskopi) og evt. endoskopisk ultralyd. Laryngoskopisk vurdering av stemmebåndene er standard før alle thyroideaoperasjoner uansett diagnose. Recurrensparese er den sikreste prodiktor for invasiv vekst, og mange med parese (2/3) har ikke subjektive stemmeforandringer. 5.8 Utredning ved residivmistanke Utredningen ved residiv omfatter i første omgang ultralyd og FNC. Tilleggsundersøkelser som brukes avhengig av situasjonen omfatter radiojodscintigrafi med 123-Jod eller 131-Jod (ved DTC), måling av tumormarkører, CT, MR, endoskopi, endoskopisk ultralyd, skjelettscintigrafi og PET/CT med ulike tracere. Utredningen ved residiv bør kun foretas ved avdelinger med spesialkompetanse. Ved DTC og mistanke om residiv brukes serum thyroglobulin (s-tg) som veldig sensitiv og spesifikk tumormarkør hos thyroidektomerte pasienter. s-tg måles enten under lav TSH (basal s- Tg) eller etter endogen eller eksogen TSH-stimulering (stimulert s-tg). Måling av stimulert s-tg kan være indisert når resultatet får betydning for terapi eller kontrollopplegg. Ikke påvisbar stimulert s-tg utelukker vanligvis residiv eller metastaser. Det er riktignok viktig at pasientene ikke har Tg-antistoff. Ved MTC brukes som veldig sensitive tumormarkører s-calcitonin og CEA. Mens PET/CT ikke brukes i rutineutredning ved primærutredning av thyroideacarcinom, har betydningen av PET ved residiv økt betydelig i løpet av de siste årene. Ved DTC har FDG-PET relativt høy sensitivitet, særlig ved jodnegativt residiv eller metastaser. Ved MTC kan det være aktuelt å bruke andre tracer som FDOPA istedenfor eller i tillegg til FDG. NaF PET/CT kan også være et alternativ til vanlig skjelettscintigrafi. 26 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

Dersom CT med kontrast benyttes i utredningen må det gå minst 5 og helst 9 uker før det kan gi radioaktivt jod for diagnostikk eller behandling. I de aller fleste tilfeller er det fullt forsvarlig å utsette en undersøkelse eller behandling med radioaktivt jod i 9 uker dersom en CT med kontrast er indisert. 5.8.1 PET/CT ved DTC FDG PET/CT benyttes først og fremst hos pasienter med persisterende forhøyet eller stigende s- Tg etter operasjon og radiojodbehandling. Ved DTC bør gjerne TSH-stimulert Tg>10 pg/l før FDG PET/CT rekvireres. I tillegg til lokalisering av sykdom som ikke har latt seg påvise med annen bildediagnostikk, vil en FDG PET/CT undersøkelse gi prognostisk informasjon. Høyt opptak av FDG i metastatiske lesjoner er assosiert med sykdomsprogresjon og dårlig prognose, mens lavt FDG opptak er assosiert med indolent sykdom og god prognose. For påvisning av små lymfeknutemetastaser på halsen er UL mer sensitiv enn FDG-PET/CT, men undersøkelsene er komplementære. FDG PET/CT kan også være indisert ved staging og restaging av mer avansert sykdom. Særlig høyt opptak av FDG sees ved cancere med oncocytært cellebilde (Hürthlecellecarcinomer), og ved slik cancertype er det av en rekke forfattere anbefalt staging og restaging med FDG PET/CT. FDG PET/CT kan synes å være noe mer sensitiv ved høyt DTC under TSH-stimulasjon enn uten stimulering ved at flere lesjoner detekteres og opptaket i de enkelte lesjonene er høyre enn uten TSH-stimulering. Ved Hürthlecellecarcinomer og lavere differensierte carcinomer er TSHstimulering neppe nødvendig. FDG- PET/CT ser også ut til å kunne være nyttig ved evaluering av terapirespons ved bruk av kinasehemmere. 5.8.2 PET ved MTC For lokalisering av høyt differensiert metastaserende sykdom som ikke har latt seg erkjenne ved annen bildediagnostikk kan FDOPA PET/CT være nyttig. Ved lavere differensiert sykdom, først og fremst når calcitoninverdier er >250 pmol/l, dersom calcitonin-doblingstid er kortere enn ca. 1 år, eller hos pasienter hvor CEA er forholdsmessig høyere enn s-calcitonin, vil FDG-PET/CT være å foretrekke fremfor FDOPA PET/CT. Høyt opptak av FDG i metastatiske lesjoner er assosiert med sykdomsprogresjon og dårlig prognose, mens lavt FDG opptak er assosiert med indolent sykdom og bedre prognose. Det er uvisst om høyt opptak på FDG PET/CT gir prognostisk informasjon utover hva økning i s-calcitonin gjør. 5.9 Histopatologi Ved diagnostikk av thyroideapreparater stilles det stadig større krav til standardisert vurdering og rapportering. Retningslinjer for histologisk vurdering av maligne svulster, inklusive thyroideacancer, er tidligere publisert (Bostad et al.: Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, Den norske lægeforening, 2001; ny utgave 2012 fra Den norske patologforening). I det følgende gis supplerende retningslinjer og kommentarer. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 27

5.9.1 Makroskopisk vurdering Fiksering og beskjæring God fiksering er viktig for optimal histologisk vurdering. Det bør i minst mulig grad skjæres i preparatet før fiksering (fordi fiksering av overflatestrukturer er viktig). Thyroideakapselen kan forskyves dersom den er gjennomskåret (skrumpning) ved fiksering. Store preparater kan skjæres gjennom etter for eksempel ett døgns fiksering, og deretter etterfikseres. Snittene bør fortrinnsvis legges på tvers. Vev bør i minst mulig grad fjernes før vurdering ved patolog. Det bør ikke skjæres i bakre flate. Overflaten beskrives. Strukturer som muskulatur, store kar og nerver bemerkes, samt relasjon til tumorvev, og eventuell suturmerkede lesjoner (konferer opplysninger på remisse). Det undersøkes for eventuell gjennomvekst av tumorvev til thyroideas overflate. Før beskjæring kan overflaten tusjes, særlig viktig er dette for bakflaten, der det ikke foreligger noen tydelig hinne/kapsel. Det må deles fra vedhengende fettvev med lymfeknuter (særlig nedad), andre lymfeknuter (øvre rand) og eventuelt vedhengende lobus pyramidalis for separat vurdering (lokalisering til fradelte lymfeknuter og annet vev noteres). Dersom hele thyroidea er fjernet, kan sidelapper fradeles isthmus og beskjæres separat. Som hovedregel bør thyroidealappene seriesnittes på tvers, slik at skivene så vidt henger sammen baktil. Forandringer på snittflatene beskrives, og kan eventuelt også fotograferes. Det må tas representative snitt. Mistanke om innvekst i muskulatur, nerver eller kar bemerkes spesielt. Lymfeknuter telles, både vedhengende og separat innsendte, diameter på den største noteres, lymfeknutene deles (fortrinnsvis i hilumplan) og snittflaten beskrives. Det bør lages en skisse hvor uttatte snitt markeres. Fotografering av preparatet, før beskjæring og etter påvisning av bestemte lesjoner, kan være til hjelp. Snittuttak Ved små og mellomstore svulster (<20 mm) bør hele tumor støpes inn. Snittene plasseres fortløpende i kassetter, fra øvre mot nedre pol. Ved større svulster er det viktig med flere snitt som viser relasjon til svulstens kapsel (dersom denne foreligger; dette er særlig viktig ved follikulære neoplasier), og flere snitt med relasjon til preparatets overflate ved mistanke om infiltrasjon ut i/gjennom denne (ved utbredt tumorvekst kan det i tillegg overveies å støpe inn ett storsnitt). Det tas også snitt fra andre knuter og fra upåfallende thyroideavev. Det tas snitt fra alle lymfeknuter, de små todeles (langs hilumplan hvis mulig) og begge halvdeler innstøpes. Fra store knuter tas representative snitt. 28 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

5.9.2 Mikroskopisk vurdering 5.9.2.1 Klassifisering Klassifisering av maligne svulster gjøres i henhold til internasjonale kriterier beskrevet i siste utgave av WHO (2004) og AFIP. 1. Papillære carcinomer Diagnosen baseres på en kombinasjon av kompleks papillær struktur (forgrenede papiller) og/eller karakteristiske kjerneforandringer (mattglasstruktur, kjernefurer, inklusjoner). Disse kjerneforandringene er ikke spesifikke for malignitet, og det kan noen ganger være problematisk å finne kjerner som fyller disse kriteriene. Ved tvil bør dette komme til uttrykk i diagnosen (»usikkert malignitetspotensiale»). Papillære carcinomer forekommer i mange varianter; i regelen skal en spesifikk komponent dominere (> 75 %) før tumor diagnostiseres som en variant. Eksempler på subklassifisering: Follikulær variant Solid variant Diffus skleroserende variant «Tall cell» variant Gradering er ikke anbefalt som standard, men har vært foreslått. De individuelle kriterier bør vurderes og beskrives (WHO 2004): markert kjerneatypi, mikronekroser, karinnvekst, og også økt mitotisk aktivitet, da tilstedeværelse av disse i papillære carcinomer kan indikere en dårligere prognose. (Følgende skjema har også vært foreslått: G1 Høyt differensiert; G2 Middels høyt differensiert; G3 Lite differensiert; G4 Udifferensiert; G2 er da definert ved tilstedeværelse av minst ett av de før nevnte kriterier). I en internasjonal konsensus som nettopp er publisert av the Endocrine Pathology Society ekspertgruppe er noninvasiv folliculær variant av papillær thyroid cancer (FVPTC) reklassifisert til benign lesjon som skal betegnes noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features (NIFTP). Det er konsensus om at NIFTP gruppen oppfører seg biologisk lignende det man observerer for benigne folliculære adenom. Denne viktige reklassifiseringen vil ha stor betydning for frekvens av malignitetsrater. Det viktige er å angi forandringer som kan indikere en mer aggressiv tumor enn det gjennomsnittlige, enten definert ved en spesifikk subtype/variant knyttet til dårligere prognose, eller ved tilstedeværelse av nevnte kriterier (markert kjerneatypi, mikronekroser, karinnvekst, økt mitotisk aktivitet). 2. Follikulære neoplasier Tumorvevets relasjon til tumorkapsel og kar er sentralt. Et follikulært carcinom foreligger dersom en kapselkledt tumor med follikulært vekstmønster, uten «papillære» kjerneforandringer, viser infiltrasjon gjennom egen kapsel og/eller karinfiltrasjon. Infiltrasjonen i egen kapsel skal være abrupt og vise gjennomvekst, ikke bare innvekst; invasjon bør ikke Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 29

forveksles med irregulær sklerose perifert i tumor. Forandringer etter finnålsaspirasjon og eventuell sylinderbiopsi kan feiltolkes som invasjon. Innvekst i kar skal vurderes nøye, og gjøres perifert i relasjon til tumorkapselen. Follikulære svulster (adenomer) kan vise noe kjernevariasjon og enkelte mitoser, uten at dette i seg selv tilsier malignitet; funn av atypiske mitoser trekker i malign retning. Solitære follikulære knuter som er velavgrenset og uten komplett kapsel oppfattes oftest som manifestasjon av knutet kolloid struma. Noen slike knuter kan være ganske cellerike («adenomatøse knuter» som del av knutet kolloid struma). Studier har indikert at slike knuter kan representere neoplasier, selv om ikke alle har komplett kapsel, slik at det nok ikke alltid er full overenstemmelse mellom morfologiske og biologiske kriterier. Follikulære carcinomer (FTC) foreligger i to former: FTC med begrenset eller minimal invasivitet (grad av invasjon kan presiseres i beskrivelse) og FTC med utbredt invasivitet med helt eller delvis manglende tumorkapsel. Karinvasjon er av prognostisk betydning men foreløpig er cuttoffs ikke definert. Vurderingen av karinnvekst er så langt ikke standardisert, slik at antall av kar med tumorinvasjon bør foreløpig ikke brukes til terapeutiske opplegg eller prognosevurdering. 3. Carcinomer med oxyfil differensiering Carcinomer med oxyfil differensiering kan være ekstra problematiske, dette gjelder både malignitetsvurdering og typing. Sistnevnte fordi disse neoplasmer kan ha små papillære strukturer, men dette tilsier ikke diagnosen papillært carcinom, uten at de har korrekt kjernetype, eller omfattende kompleks papillær struktur, og dette er meget sjelden. Disse svulstene vil oftest være varianter av follikulære neoplasier (adenomer eller carcinomer). 4. Lite differensiert carcinom Kategorien lite differensiert carcinom er en hybrid som anvendes nærmest som typediagnose, men som egentlig er uttrykk for en gradering. Den anvendes i hovedsak om to kategorier svulster: de som svarer til varianten insulært carcinom, og svulster som befinner seg i en mellomgruppe mellom differensiert og udifferensiert (anaplastisk) carcinom. Dette vil oftest være svulster med solid arkitektur, grovere kjerneatypi (ikke mattglasstype), tendens til nekroser, mitoser, og karinnvekst. 5. Udifferensierte (anaplastiske) carcinomer Udifferensierte (anaplastiske) carcinomer finnes i ulike varianter og representerer sjelden noen utfordring med hensyn til malignitet. Lymfomer er i regelen lette å identifisere etter immunfenotyping. Grenseoppgang til mesenkymale svulster kan imidlertid være vanskelig, da spolcellede carcinomer kan være nærmest negative for cytokeratiner. Immunhistokjemi og eventuell ultrastrukturell undersøkelse må gjøres i slike tilfeller. Grenseoppgang til lite differensiert carcinom kan være en aktuell problemstilling. Grov kjerneatypi, multiple mitoser og utbredte nekroser, samt spolcellet differensiering (eventuelt kjempeceller) taler for udifferensiert carcinom. Ofte foreligger kun finnålsbiopsi. Dersom det tas sylinderbiopsier, bør flere biopsier tas og helst fra flere områder av lesjonen, fordi en ofte treffer områder som er dominert av nekrose. Åpen biopsi vil være et godt alternativ utfra en diagnostisk 30 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

synsvinkel. Det er viktig med materiale som er tilstrekkelig for immunhistokjemisk undersøkelse (ofte multiple markører). 6. Medullære carcinomer Ved medullære carcinomer bør thyroideavevet utenfor undersøkes systematisk, for å se etter C- celle-hyperplasi, som finnes særlig ved familiær forekomst (på basis av RET-mutasjon). 5.9.3 Histologisk beskrivelse/rapport/diagnose Beskrivelsen bør omfatte: Type preparat (total thyroidektomi, lobektomi, lymfeknutereseksjoner) Hovedklassifisering av tumor Eventuell subtype/variant (Eventuelt gradering) Størrelse Solitær eller multifokal (multisentrisitet eller intra-glandulær spredning) Ensidig eller bilateral Relasjon til svulstens kapsel og eventuelt kapselgjennombrudd (fokalt, begrenset eller utbredt) Relasjon til thyroideakapselen og ekstrathyroidalt vev (fettvev, muskulatur, nerver; fokalt, begrenset eller utbredt); pt4 er svulster som vokser ekstrathyroidalt; alle udifferensierte carcinomer klassifiseres som pt4 Eventuell innvekst i kar (utbredelse) Reseksjonsflate (for eksempel baktil mot trachea) Eventuell lymfeknuteaffeksjon (antall knuter affisert av totalt antall fjernet med henvisning til lymfeknutenes lokalisering, eventuell perinodal vekst) 5.9.4 Frysesnitt Frysesnitt er ingen sikker undersøkelse ved thyroideacancer, særlig ikke ved follikulære neoplasier, der malignitetsdiagnose ikke kan avgis uten at det finnes helt overbevisende gjennomvekst av kapsel eller karinnvekst, men her skal det vises stor forsiktighet. Frysesnitt anbefales ikke som rutine. Unntaket kan være ved spørsmål om metastaser fra papillært carcinom i lymfeknuter ved liten eller ikke sikkert påvist primærtumor, da det oftest er en lettere diagnose på frysesnitt, og kan avgjøre om det skal gjøres thyroidektomi. 5.9.5 Biopsier Sylinderbiopsier (eller kirurgiske biopsier) tas fra tid til annen, oftest fra avanserte svulster i thyroideaområdet, med spørsmål om lite differensiert eller udifferensiert carcinom, eller malignt lymfom. Biopsiene er ofte diagnostiske, men kan vise for sparsomt materiale, og her bør man ikke strekke seg for langt. Dette er diagnoser med betydelige behandlingskonsekvenser. Materialet bør være av et visst omfang, også fordi det ofte må gjøres immunhistokjemi (se kapittel 5.5.3). Ved follikulære neoplasier skal en være oppmerksom på at cytologisk eller histologisk nålebiopsi kan føre til forandringer i kapsel som kan mistolkes for malignitet. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 31

5.9.6 Supplerende undersøkelser Vanlige immunmarkører, for eksempel for thyroglobulin, calcitonin, epiteliale proteiner, kar, samt amyloidfargning, anvendes på samme måte som ellers i diagnostisk patologi. Det har vært skrevet en del om markører som muligens kan bidra til typediagnoser (CK 19, Galectin-3, og flere), men her skal man vise forsiktighet, og der er fortsatt ingen tydelig konsensus på dette felt. Molekylærgenetiske undersøkelser er heller ikke konklusive. Rearrangering av RET-proto-onkogenet (somatisk) (PTC 1 3 og flere) har ingen etablert klinisk betydning ved papillært carcinom. Om lag halvparten av papillære carcinomer har mutert BRAF (oftest V600E). Den prognostiske betydningen av BRAF mutasjonen er fortsatt usikker. Dersom man har mistanke om papillært carcinom ved FNC (men fravær av papillær struktur og sikre kriterier forøvrig), kan BRAF mutasjonsstatus undersøkes på cytologisk materiale (se 5.5.7). Det forekommer en sjelden gang metastaser til thyroidea som kan presentere seg klinisk (i tillegg til at dette finnes oftere ved obduksjon). Ved uvanlig utseende tumorvev bør også metastase vurderes, og suppleres med immunprofilering og eventuelt andre indiserte molekylære undersøkelser. 5.9.7 Konsultasjon Som ved all annen patologidiagnostikk er det viktig med intern konsultering dersom man er i tvil om hvordan et preparat skal vurderes. Dette blir presisert stadig mer i ulike sammenhenger, og det diskuteres om dobbeltsignering skal innføres som obligatorisk ved de fleste malignitetsdiagnoser. Ekstern konsultering bør også benyttes, ved at preparater sendes til kolleger nasjonalt eller internasjonalt der kompetanse finnes. 5.10 TNM klassifisering (UICC versjon 7) Primærtumor (T) 1 TX T0 T1 T1a T1b T2 T3 T4a T4b 1 Primærtumor kan ikke vurderes Primærtumor ikke påvisbar. Intrathyroidal tumor 2 cm største diameter Intrathyroidal tumor 1 cm største diameter Intrathyroidal tumor >1 cm (men 2 cm) største diameter Intrathyroidal tumor >2 cm men 4 cm største diameter Intrathyroidal tumor >4 cm største diameter eller tumor med minimal ekstrathyroidal vekst (for eksempel innvekst i musculus sternothyroideus eller perithyroidalt bløtvev) Ekstrathyroidal tumor med innvekst i subkutant bløtvev, larynx, trachea, øsofagus eller nervus recurrens Ekstrathyroidal tumor med innvekst i fascia prevertebralis eller arteria carotis eller store mediastinale kar Multifocale cancere av alle histologiske typer skal betegnes (m) største diameter bestemmer T klassifikasjon, for eksempel T2m. 32 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

Alle anaplastiske carcinomer klassifiseres som T4 tumores T4a T4b (kun anaplastisk carcinom) Tumor (uansett størrelse) begrenset til thyreoidea (kun anaplastisk carcinom) Tumor med utstrekning forbi thyreoidea kapselen Regionale lymfeknuter (N) NX N0 N1 N1a Regionale lymfeknuter kan ikke vurderes Ingen regionale lymfeknutemetastaser Regionale lymfeknutemetastaser Sentrale lymfeknutemetastaser (nivå VI (pretracheale, paratracheale, prelaryngeale lymfeknuter)) N1b Metastaser i andre unilaterale, bilaterale eller kontralaterale cervicale (nivå I, II, III, IV eller V) eller retropharyngeale eller lymfeknuter i øvre mediastinum (nivå VII) Fjernmetastaser (M) M0 M1 Ingen fjernmetastaser Fjernmetastaser Tumorstadier Stadium T N M Differensiert (papillært eller follikulært) thyroideacarcinom Alder <45 år I Alle T Alle N M0 II Alle T Alle N M1 Alder 45 år I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T3 N0 M0 T1 3 N1a M0 IVa T1 3 N1b M0 T4a N0, N1a-b M0 IVb T4b Alle N M0 IVc Alle T Alle N M1 Medullær thyroideacarcinom I T1 N0 M0 II T2 3 N0 M0 III T1 3 N1a M0 IVA T1 3 N1b M0 T4a Alle N M0 IVB T4b Alle N M0 IVC (Hver) Alle T Alle N M1 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 33

Anaplastisk thyroideacarcinom IVA T4a Alle N M0 IVB T4b Alle N M0 IVC Alle T Alle N M1 Resttumor klassifikasjon (R) RX Tilstedeværelse av resttumor kan ikke vurderes R0 Ingen resttumor R1 Mikroskopisk resttumor R2 Makroskopisk resttumor 34 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

6 GENETIKK OG ARV Thyroideacarcinom kan være del av et arvelig kreftsyndrom (der genfeil er påvist) eller opptre familiært der en ikke kjenner involverte gen(er). Det antas at ca. 5 10 % av thyroideakrefttilfellene er arvelige/familiære. Påvisning av arvelig/familiær kreft får betydning både for pasienten selv og slektninger. Mistanke om arvelig/familiær kreft kan foreligge på bakgrunn av hvilken krefttype som er påvist, mange krefttilfeller i nær familie og/eller krefttilfellene har oppstått i ung alder. Ved mistanke om arvelig/familiær kreft anbefales henvisning til en medisinsk genetisk avdeling. Gentesting er en viktig del av utredningen av arvelig disposisjon for thyroideacarcinom. Primært bør gentesting skje hos en pasient med relevant cancer. Etter Bioteknologiloven er dette diagnostisk gentesting og kan rekvireres av alle leger. En anbefaler imidlertid at en medisinsk genetisk avdeling tidlig kobles inn der en har stor mistanke om arvelig sårbarhet. Tolking av gentestsvar kan være en stor utfordring. Fra RET-genet er vi kjent med mange genfeil som påvises ofte (for eksempel i posisjon 634), og sykdomsrisiko er godt dokumentert. For andre genvarianter kan det herske usikkerhet om denne er sykdomsgivende eller nøytral. Genvariantene klassifiseres fra klasse 1 (benign sekvensvariant) til klasse 5 (sikker sykdomsgivende variant). Nye ikke-publiserte genvarianter ender ofte opp i klasse 3 (VUS = variant med usikker betydning). Ved påvisning av VUS er det ikke påvist noen sikker sykdomsgivende genfeil i familien. Det kan gjøres segregasjonsstudier i familien (følger genfeilen sykdomstilfellene), men det skal ikke gjøres prediktiv gentesting i denne familien. Slike genfunn bør regelmessig revurderes. Prediktiv gentesting (dvs testing av en person som per i dag ikke har relevant sykdom) er regulert i Bioteknologiloven og det kreves genetisk veiledning før, under og etter prøvetaking. Dette for å forberede risikanden for at han har en risiko for sykdom, motivere han å følge kontrollopplegget og klargjøre betydningen av funn for hans nære familie (særlig barn). Ved både arvelige og familiære kreftsyndromer er kontrollopplegget for pasienten og familiemedlemmer vesentlig. Et godt kontrollopplegg har som målsetning å oppdage krefttilfeller på et tidlig stadium slik at muligheten for helbredelse øker. Enkelte ganger kan det være behov for risikoreduserende fjerning av friske organ. På den måten vil pasienten/familien kunne minske morbiditet/mortalitet. Et godt og tillitsvekkende kontrollopplegg vil også gjøre det enklere for utsatte familiemedlemmer å opprettholde en god livskvalitet. Kontrollopplegget kan inneholde regelmessige kontroller også av andre organ enn thyroidea. Et individ som har arvet en genfeil, vil ha denne i alle kroppens celler som har cellekjerne. Det er således viktig å gi alle risikopersoner et kvalitetssikret kontrollopplegg som omfatter alle Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 35

nøkkelorganer for gjeldende syndrom. Kontrolloppleggene endrer seg stadig, og de kontrollene som er nevnt under pkt. 6.1 og 6.2 er kun veiledende. 6.1 Differensiert thyroideacarcinom Ca. 5 10 % av DTC-tilfellene har en arvelig eller betydelig familiær komponent. Ettersom kunnskap om polygen/multifaktoriell arv vil øke, vil denne prosentandelen sannsynligvis bli noe større de kommende år. De arvelige kreftsyndromene som involverer DTC kan skilles i to hovedgrupper: (a) der DTC er viktigste kreftformen i syndromet og (b) der DTC har en mindre hyppig forekomst og andre kreftformer dominerer. Ved noen av disse syndromene er kreftgenet kjent, for andre er det kjent et område av genomet der en mener kreftgenet er lokalisert. For en tredje gruppe vet vi lite om den molekylærgenetiske årsaken. 6.1.1 Arvelige kreftsyndromer der DTC er hovedfunn FNMTC (familiær ikke-medullær thyroideakreft) Inklusjonskriterier: (a) tre eller flere 1. eller 2. gradsslektninger med non-medullær thyroideakreft og (b) andre kjente arvelige kreftsyndromer er utelukket. Arv/gener: Oppfattes som autosomalt dominant tilstand med variabel ekspressivitet og nedsatt penetrans. Det er lokalisert flere områder i genomet som kan inneholde det kritiske genet. Syndromet kan deles opp i flere undergrupper. Gentesting: Foreløpig ikke aktuelt, men det forventes endring her de kommende årene. Kontrollopplegg for risikopersoner (førstegradsslektninger av person med thyroideakreft): Ultralydundersøkelse hvert annet år. 6.1.2 DTC som ledd i arvelig kreftsyndrom der annen kreft dominerer Familiær adenomatøs polypose (FAP) FAP er et kreftsyndrom med hundrevis av adenomatøse polypper i tykktarmen. Det finnes også en subtype med færre enn hundre polypper (AFAP = attenuert familiær adenomatøs polypose). Også andre organer både i gastrointestinaltraktus og ellers kan være involvert. Ca. 1 3 % av pasientene med FAP får DTC, kvinner er mest utsatt. Arv/gen: Autosomal dominant arvegang. Skyldes genfeil i APC-genet (tumor supressorgen). Gentesting tilgjengelig. Kontrollopplegg thyroidea: Anbefales ikke generelt. Men i familier der andre familiemedlemmer har DTC, bør risikopersoner gå til årlig thyroideaundersøkelse. 36 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

Cowden syndrom Cowden syndrom eller PTEN-hamartoma tumor syndrom er en tilstand med økt risiko for brystkreft, godartede og ondartede thyroideasykdommer (kreft særlig follikulær type), hamartøse polypper i gastrointestinaltractus, macrocefali (stort hode; 94 % har hodeomkrets >2,0 SD), hudforandringer, dysplastisk gangliocytom av lillehjernen (Lhermitte-Duclos sykdom). Ca. 75 % får knuter/adenomer i thyroidea; ca. halvparten av disse utvikler DTC. Arv/gen: Autosomal dominat arvegang. Skyldes genfeil i PTEN-genet. Gentesting tilgjengelig Kontrollopplegg thyroidea: Årlig ultralyd fra barnealder. Carney s kompleks Sjeldent syndrom med myxomer i hjerte og hud, hyperpigmentering, endokrine tumores og schwannomer. Opptil 75 % har multiple knuter i thyroidea. DTC kan utvikles hos en person med multiple thyroideaadenomer. Arv/gen: Autosomal dominant tilstand. PRKAR1A-genet, gentesting tilgjengelig. Kontrollopplegg thyroidea: Ultralydundersøkelse i ung voksen alder. Deretter ved behov. Werner syndrom Sjeldent syndrom karakterisert ved prematur aldring. Gjennomsnittlig levealder 54 år. Forekomst 1/200.000 i USA. Disse pasientene har økt risiko for en rekke kreftsykdommer herunder DTC. Arv/gen: Autosomal recessiv tilstand. WRN-genet tilgjengelig for gentesting. Kontrollopplegg thyroidea: Årlig ultralyd. MEN 2A Vedrørende dette syndromet se nærmere beskrivelse under pkt 6.2 MTC. DTC-risiko kun beskrevet ved enkelte RET-genfeil. Mest kjente RET-genfeil c.2410g>a [p.v804m]. Arvegang/gen: Autosomal dominant. RET-onkogen. Kontrollopplegg thyroidea: se under 6.2 (MTC) 6.2 Medullært thyroideacarcinom MTC opptrer i opptil 25 % av tilfellene som arvelige/familiær tilstand. De fleste arvelige tilfellene er del av MEN2 syndromene (MEN = multiple endokrine neoplasier). Ved funn av medullær thyroideakreft bør en alltid genteste for genfeil i RET-genet. MEN2-tilstanden kan gi svulster/kreft i hormonproduserende organ som thyroidea (MTC, praktisk talt 100 %), binyremarg (feokromocytom, 50 %) og parathyroidea (ca. 25 %). Arvegang/gen: Autosomal dominant arvegang. Genfeil i RET-genet gir syndromet. RET er et protoonkogen. MEN2 er et av de svært få syndromene der genfeil i et protoonkogen er Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 37

sykdomsårsak. Genfeil i nesten alle andre protoonkogener er ikke forenlig med liv. De fleste genfeilene i RET-genet er i eksonene 10, 11 og 13 16. Ulike mutasjoner gir ulik sykdomsrisiko (genotype-fenotype-korrelasjon). Kontrollopplegg/thyroidea: Profylaktisk thyroidektomi anbefales for alle med RET-genfeil. Tidspunktet er avhengig av mutasjon. Kontrollopplegg: Fjerning av thyroidea i barne/ungdomsalder. Årlig calcitoninmåling og ultralyd. 38 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

7 BEHANDLING VED LOKALISERT THYROIDEACARCINOM I dette kapittelet omtales primær og residivbehandlingen ved thyroideacarcinom som omfatter kirurgi, og ved DTC også radiojodbehandlingen og TSH-supprimerende medikamentell behandling. I tillegg inneholder kapitelet behandlingen ved lokalavansert sykdom som også kan omfatte ekstern stråleterapi og cellegiftbehandling.. I motsetning til ved mange andre cancere er radikal primærbehandling ofte indisert også ved metastasert sykdom. Dette fordi pasientene kan leve lenge med fjernmetastaser, og lokale problemer kan forverre klinisk forløp dersom lokal kontroll ikke kan oppnås. Ved DTC skilles det mellom 3 «behandlingsgrupper» med hensyn til kirurgisk behandling og radiojodterapi og 3 «residivrisikogrupper» med hensyn til TSH-supprimerende behandling og oppfølging. Tabell 2 Behandlingsgrupper ved DTC Avgjørende for valg av kirurgi og radiojodbehandling Behandlingsgruppe Definisjon Behandling 1 Lavrisiko Solitær PTC T1aN0Mx-0 uten andre risikofaktorer 1,2 Minimal-invasiv FTC T1 2N0Mx-0 uten karinnvekst og uten andre risikofaktorer 1 2 Intermediær Multifokal PTC T1aN0Mx-0 2,3 risiko PTC T1b-2N0Mx-0 3 Minimal-invasiv FTC >40 mm 3 Høyrisiko PTC T3/4 Grov-invasiv FTC Lavt differensiert carcinom N1 M1 Restsykdom etter kirurgi 1 2 3 4 5 Hemithyroidektomi Ingen lymfeknutedisseksjon Ingen radiojodablasjon Total thyroidektomi Individuell vurdering av sentral lymfeknutedisseksjon 4 Radiojodablasjon kun ved PTC pt2 Total thyroidektomi Profylaktisk sentral lymfeknutedisseksjon Radiojodbehandling 5 Risikofaktorer: familiær opphopning, tidligere stråleeksposisjon, histologiske varianter (for eksempel oxyfil) For kirurgisk behandling aksepteres som lav risiko kun solitære PTC, med hensyn til radiojodbehandling også multifokale PTC 10 mm med maksimalt 3 foci Inntil 2 sentrale intranodale lymfeknutemetastaser ved T1 2 PTC hos pasienter <45 år kan klassifiseres i denne gruppen ATA og BTA anfører «strong recommendation»: Total thyroidektomi uten profylaktisk sentral lymfeknutedisseksjon er adekvat behandling i denne gruppen Doseringen bestemmes i forhold til klinisk situasjon Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 39

Tabell 3 Behandlingsrespons Kliniske implikasjoner av behandlingsrespons og reklassifikasjon ved differensiert thyroideakreft behandlet med total thyroidektomi og RAJ ablasjon av thyroidearest. (Fritt oversatt fra ATA retningslinjene 2015, justert i samsvar med at vi Norge nå har en sensitiv Tg analyse med deteksjonsgrense 0,1 g/l (ATA er satt opp i forhold til 0,2 g/l) og redusert behov for stimulert Tg-måling.) Kategori Definisjon Klinisk sykdomskonsekvens Kontrollopplegg/oppfølgning Utmerket respons Biokjemisk inkomplett respons Strukturell inkomplett respons Usikker respons Negativ bildediagnostikk 1 4 % residiv Ved utmerket terapirespons kan kliniske kontroller, UL og måling av Og Ikke målbar basal (= ustimulert) Tg < 0,1 g/l* Negativ bildediagnostikk og målbar basal Tg >0,1 g/l* eller stigende Tg Ab Klinisk/bildediagnostiske tegn til sykdom. Ved alle Tg verdier +/ Tg Ab Uspesifikke funn ved billeddiagnostikk Svakt opptak i thyroideasengen ved RAJ skanning Ustimulert Tg målbar, men < 1 g/l Stimulert Tg målbar, men < 10 g/l eller Tg Ab verdier stabile eller fallende i fravær av strukturell sykdom * I fravær av Tg antistoffer (Tg Ab) 1 NED (No evidence of disease: ingen tegn til sykdom) <1 % sykdomsspesifikk død Minst 30 % utvikler seg spontant til NED 1 20 % oppnår NED etter tilleggsbehandling 20 % utvikler strukturelt sykdomsresidiv <1 % sykdomsspesifikk død 50 85 % vil ha vedvarende sykdom på tross av tilleggsbehandling Sykdomsspesifikk død i opptil 11 % med loko-regionale metastaser og 50 % med strukturelle fjernmetastaser 15 20 % vil vise strukturell sykdom identifiserbar ved oppfølgning Hos de resterende, vil de uspesifikke forandringer være stabile eller forsvinne < 1 % sykdomsspesifikk død serum Tg / TgAb skje med økende tidsintervall. Kontroll med måling av Tg / TgAb trenger ikke foretas hyppigere enn 1 gang i året og TSH bør oftest ligge i referanseområdet. Noen av pasientene med Tg 0,1 1 g/l faller til < 0,1 i løpet av 12 18 mnd. Ved stabil eller fallende serum Tg anbefales fortsatt observasjon under TSH suppresjon hos de fleste av pasientene. Stigende Tg eller Tg Ab verdier (i gjentatte prøver over tid) bør lede til nye undersøkelser og evt. tilleggsbehandling. En strukturell inkomplett respons kan føre til tilleggsbehandling eller vedvarende observasjon avhengig av flere kliniske og sykdoms faktorer: inkludert størrelse, RAJ-aviditet, 18 FDG-aviditet og spesifikk histologi i de strukturelle lesjonene En usikker respons bør lede til fortsatt observasjon med tilpassede gjentatte billedundersøkelse og serum Tg målinger. Uspesifikke forandringer som blir mistenkelige over tid kan vurderes med billeddiagnostikk eller cytologi/ biopsi. 40 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

Tabell 4 Residivrisikogrupper ved DTC, vurdert ved 1. års kontroll Avgjørende for valg av behandling med L-thyroksin og oppfølging Risikogruppe Vanlig primærkirurgi Definisjon: behandlingsgrupper tabell 2 Radiojodbehandling Post-terapiscan og Tg Lav 1 Hemithyreoidectomi Ingen Postoperativ Tg kan måles som utgangspunkt Initialt TSH behandlings -nivå TSH 0,5-1,5 (2,0) Oppfølging - ktr thyreoideasenter 1-5 år -ultralyd -Evt stg Intermediær 2 Total thyreoidectomi +/-lymfeknutedisseksjon Høy 3 Total thyreoidectomi +lymfeknutedisseksjon Oftest Alltid -Negativ scan -Tg ikke påvisbar/ negative antistoff -Negativ ultralyd -Positivt postterapiscan -forhøyet Tg TSH 0,1-0,5 TSH < 0,1 -Årlig ktr 5-10 år -ultralyd -stg Livslangt ved thyreoideasenter 7.1 Kirurgisk behandling 7.1.1 Preoperativ forberedelse og utredning Informasjon gis av opererende kirurg og skal omfatte sykdom, utbredelse, forestående operasjon og komplikasjonsrisiko. Skriftlig informasjon bør gis i tillegg. Det skal journalføres at informasjonen er gitt og at pasienten har gitt sitt informerte samtykke. Før operasjonen bør minimum TSH, s-calcium og 25-hydroxyvitamin D bestemmes og evt s- calcitonin. Alle pasientene bør preoperativt undersøkes med ultralyd av operatøren eller med operatør tilstede. Preoperativ laryngoskopi er obligatorisk. Pasienter med rekurrensparese kontralateralt til den aktuelle operasjonssiden bør henvises til sentere med spesiell erfaring, og kirurgi bør utføres ved hjelp av nervemonitorering. Ved mistanke om innvekst i trachea eller metastaser i mediastinum, må det gjøres MR-/CT undersøkelse, eventuelt med tillegg av endoskopi i trachea og øsofagus. Røntgen columna med fleksjon og ekstensjon for å avsløre atlanto-occipital subluksasjon hos pasienter med rheumatoid artritt kan gi grunnlag for spesielle hensyn ved leie på operasjonsbordet. Tromboseprofylakse er diskutabelt, men kan gis ved spesielle indikasjoner (for eksempel ved operasjonstid > 120 minutter, eller høyrisiko pasienter med trombofili). Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 41

Antibiotikaprofylakse gis ikke rutinemessig. Den kan likevel vurderes ved større residivoperasjoner, perforasjon til mucosa og/eller lang operasjonstid (>4 5 timer). 7.1.2 Medikamentell forbehandling før operasjon Det er ingen evidens for spesiell preoperativ behandling bortsett fra at pasienter med hyperthyreose bør få thyrostatisk behandling. Med hensyn til postoperativ hypokalsemi og hyppig vitamin D mangel i Norge kan preoperativ normalisering av vitamin D vurderes. Calcium og vitamin D mangel korrigeres med tilskudd av calcium kombinert med vitamin D3 (for eksempel 800 IU vitamin og calcium 1000 mg) over flere dager. Ved alvorlig vitamin D mangel (<30 nmol/l) bør det gis ekstra tilskudd med vitamin D (for eksempel kolekalsiferol 100.000 IU (Detremin 5 ml i løpet av 1 dag, eventuelt fordelt på to doser). Ved kjent lav serum-magnesium (<0,70 mmol/l) kan det gis tilskudd med magnesium 120 mg x 3 over noen dager. Dersom det er mistanke om alvorlig magnesium-mangel, kan en vurdere å gi magnesium intravenøst (MgSO 4 eller MgCl 10 30 mmol i 1000 ml NaCl over 6 timer dersom normal nyrefunksjon). 7.1.3 Kirurgi ved differensiert thyroideacarcinom Ved DTC bør omfanget av operasjonen avgjøres i forhold til behandlingsgruppene (gruppe 1 3) som baseres på resultatene av preoperativ utredning. Ved behandlingsgruppene 1 og 3 er det god konsensus med hensyn til kirurgisk behandling, mens det i gruppe 2 til en viss grad kan foretas en individuell avgjørelse, særlig med hensyn til profylaktisk sentral lymfeknutedisseksjon. Indikasjon for radiojodterapi og TSH supprimerende behandling baseres derimot på informasjon etter histologisk undersøkelse og undersøkelser i forbindelse med radiojodterapi (helkroppsscan og s-tg). Som behandlingsgruppe 1 eller lavrisiko differensiert thyroideacarcinom regnes: Solitært intrathyroidalt papillært thyroideacarcinom 10 mm uten lymfeknutemetastaser Minimalt-invasivt follikulært thyroideacarcinom 40 mm uten karinvasjon og uten lymfeknutemetastaser 7.1.3.1 Papillært mikrocarcinom Papillært mikrocarcinom (mikro-ptc) defineres basert kun på diameter (papillært thyroideacarcinom 10 mm). Det må ikke forveksles med lavrisiko papillært thyroideacarcinom. Prevalens av mikro-ptc ved autopsi er ca. 5 %, men i enkelte arbeider opp til 35 %. Franske studier har vist at mikro-ptc som årsak til operasjon for thyroideacarcinom har økt fra 13 % i 1980 til 37 % i år 2000, noe som tas som uttrykk for bedre diagnostikk (ultralyd). Papillært carcinom 10 mm kan ha: Ekstrathyroidal utbredelse (15 til 44 %) Multifokalitet (28 til 43 %) 42 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

Bilateral utbredelse (16 til 25 %) Lymfeknutemetastaser (19 til 50 %) Etter kirurgisk behandling av mikro-ptc er sykdomsspesifikk mortalitet <2 % inntil 30 år. Lokalresidivrisiko etter hemithyroidektomi er ca. 20 %, etter total thyroidektomi ca. 5 %. Risikofaktorer for residiv er multifokal og bilateral forekomst, ekstrathyroidal vekst av primærtumor, klinisk lymfeknuteaffeksjon, histologitype og operasjonsomfang. Ved profylaktisk lymfeknutedisseksjon er det påvist lymfeknutemetastaser ved mikro-ptc hos opp til 61 %. Det er imidlertid ikke sikre holdepunkter for at profylaktisk lymfeknutedisseksjon har betydning for langtidsprognosen. Rapporterte behandlingsopplegg varierer fra observasjon alene til total thyroidektomi og radiojod. 1. Lavrisiko mikro-ptc Det er holdepunkter for at «lavrisiko» mikro-ptc (negativ familieanamnese for thyroideacarcinom, ikke tidligere strålebehandling, ikke lymfeknutemetastaser, unifokal, intrathyroidal tumor) til og med kan observeres uten operasjon. I Norge anbefales det foreløpig i slike situasjoner fortsatt hemithyroidektomi. Ved istmuscarcinom kan en istmusreseksjon anses som tilstrekkelig. Det er ingen indikasjon for radiojod eller TSH supprimerende behandling. 2. Ikke lavrisiko mikro-ptc De øvrige mikro-ptc behandles som papillære cancere generelt. Dersom mikro-ptc blir funnet tilfeldig i et operasjonspreparat er kompletterende total thyroidektomi indisert hvis det påvises ekstrathyroidal vekst, multifokalitet eller lymfeknutemetastaser. 7.1.3.2 Reseksjonsomfang thyroidea Følgende begreper skal brukes: Hemithyroidektomi: komplett fjerning av en thyroidealapp inkludert isthmus og lobus pyramidalis Nesten-total hemithyroidektomi: hemithyroidektomi hvor maks. 1g thyroideavev er igjen Total thyroidektomi: fjerning av begge thyroidealapper, isthmus og lobus pyramidalis. Nesten-total hemithyroidektomi kan være indisert ved vanskelige disseksjonsforhold paratrachealt for å beskytte nervus recurrens og/eller parathyroideakjertel. Hvis det ikke gjøres total thyroidektomi/hemithyroidektomi, skal kirurgen nøyaktig beskrive omfanget av reseksjonen av hver lapp (begrepene subtotal lobektomi og subtotal thyroidektomi er upresise og skal unngås). Papillært thyroideacarcinom Total thyroidektomi utføres hvis minst en av følgende faktorer er til stede: Tumor med diameter større enn 1 cm * Multifokal sykdom Gjennomvekst av thyroideakapsel Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 43

Forekomst av metastaser (lokale, regionale eller fjern-) Tidligere bestrålt hals Familiær thyroideacarcinom Kirurgi i en seanse bør tilstrebes. BRAF analyse ved FNC kan være av nytte siden BRAF mutasjonen sterkt assosieres med papillære cancere. Hemithyroidektomi kan være aktuelt hvis alle følgende faktorer er oppfylt: Tumor med diameter 1 cm * Ikke tidligere bestråling av halsen Unifokal sykdom Ikke gjennomvekst av thyroideakapsel Ikke metastaser Ikke holdepunkter for familiært carcinom * ATA 2015 og BTA 2014 åpner for hemithyroidectomi ved < 4 cm) (DATHYRCA < 2 cm) uten andre risiki. En bør være klar over at en del av disse kriteriene vanligvis vil kunne bestemmes kun på histologipreparat altså postoperativt. Ved knuter 10 mm på ultralyd som blir funnet som PTC ved FNC (mikro-ptc) bør en være bevisst på at det ikke nødvendigvis foreligger «lavrisiko» mikro-ptc. Ved mistanke om noen av de nevnte risikofaktorene bør en total thyroidektomi vurderes. Alternativt kan en hemithyroidektomi utføres, men pasientene bør informeres om at det kan bli nødvendig å utføre en kompletterende thyroidektomi på et senere tidspunkt. Follikulært thyroideacarcinom FNC kan ikke skille mellom follikulære adenomer og carcinomer. Det samme gjelder vanligvis for frysesnitt. Hvis samlet vurdering av all diagnostisk informasjon indikerer follikulær neoplasi, skal det utføres diagnostisk hemithyroidektomi. Ved tegn til gjennomvekst av thyroideakapselen bør total thyroidektomi overveies i same seanse, spesielt hos eldre. Total thyroidektomi krever at pasienten er forberedt på og har akseptert muligheten. Hvis endelig histologisk diagnose bekrefter at det foreligger follikulært adenom, er pasienten ferdigbehandlet. Hvis endelig histologisk diagnose bekrefter at det foreligger FTC er videre behandling avhengig av utført primæroperasjon, tumordiagnose og tumordiameter. Etter kun unilateral utført thyroidektomi er det aktuelt med kompletterende total thyroidektomi hvis det foreligger minst en av følgende faktorer: FTC med utbredt invasivitet eller karinvasjon Minimalt invasiv FTC med diameter > 4 cm Oxyfilt (Hürthle-celle) carcinom Hemithyroidektomi kan anses som tilstrekkelig hvis ingen av disse faktorene er tilstede. 44 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

Lite differensiert thyroideacarcinom Ved lite differensiert thyroideacarcinom (PDTC) bør det utføres total thyroidektomi. Hos høyrisiko-pasienter (for eksempel høy alder, recurrensparese på tumorsiden) kan det ved unilateral tumor unntaksvis vurderes å utføre kun en hemithyroidektomi. 7.1.3.3 Disseksjon av lymfeknuter Regionale lymfeknutemetastaser kan være tilstede på diagnosetidspunktet i 20 90 % ved papillære carcinomer. Dette medfører at pasienter med påvist thyroideacarcinom alltid bør få undersøkt hele halsen med ultralyd preoperativt. Noen studier rapporterer at lymfeknutemetastaser ikke har klinisk relevans for lavrisikopasienter. «Surveillance, Epidemiology, and End Result (SEER) database» fant imidlertid at blant 9904 pasienter med PTC ville lymfeknutemetastaser, alder >45 år, fjernmetastaser og stor tumor, signifikant predikere dårligere prognose ved multivariat analyse. 14-års overlevelse uten lymfeknutemetastaser var 82 %, og med lymfeknutemetastaser 79 % (p<0.05). En annen SEER studie konkluderte med at cervicale lymfeknutemetastaser medførte en uavhengig risiko for redusert overlevelse, men bare hos pasienter med follikulært carcinom og alder over 45 år. De regionale lymfeknutene omfatter det sentrale kompartment, de laterale cervikale og de øvre mediastinale lymfeknutene. Disse kan beskrives med UICC (Robbins) system eller med Dralles kompartmentsystem: (Tabell 5, Bilde 1): Kompartmentsystem (Dralle) med et sentralt, to laterale og et mediastinalt kompartment UICC system med seks nivå på hver side og et mediastinalt nivå. Lymfeknutedisseksjon er prinsipielt ikke indisert ved «lavrisiko-cancere». Med hensyn til pre- og intraoperativ vurdering av lymfeknutene kan det skilles mellom profylaktisk og terapeutisk lymfeknutedisseksjon. Profylaktisk lymfeknutedisseksjon beskriver fjerning av lymfeknuter som verken klinisk eller bildemessig viser tegn til metastaser. Ved terapeutisk lymfeknutedisseksjon er det påvist metastaser pre eller peroperativt. Avhengig av tumortype og tumordiameter foreligger metastaser i inntil 30 50 % ved profylaktisk lymfeknutedisseksjon. På den andre siden er den prognostiske betydningen av små lymfeknutemetastaser, særlig ved PTC, usikker. Små metastaser kan dessuten behandles med radioaktiv jod. Sentral lymfeknutedisseksjon øker kirurgisk morbiditet særlig med tanke på hypoparathyroidisme, men også for forbigående og permanent recurrensskade. Profylaktisk lymfeknutedisseksjon er derfor noe kontroversiell. På den ene siden kan påvisning av mikroskopiske metastaser bidra til en upstaging av pasienter som medfører økt bruk av radiojod. På den andre siden kan noen grupper unngå radiojod dersom metastaser ikke påvises. En profylaktisk lymfeknutedisseksjon i nivå VI bør også vurderes med tanke på redusert risiko for reoperasjon og komplikasjoner ved residiv i det sentrale kompartment. Sekundæroperasjoner har noe høyere risiko for skader av nervus recurrens og parathyroidea enn primæroperasjonen. En mellomløsning kan være å gjøre ipsilateral profylaktisk lymfeknutedisseksjon. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 45

Profylaktisk lateral eller mediastinal lymfeknutedisseksjon anbefales derimot ikke. Lymfeknutedisseksjon bør gjennomføres systematisk (fjerning av alle lymfeknutene og alt fettvev i et kompartment) og ikke som fjerning av bare enkelte knuter («berry picking»). 1 Det anbefales å gjøre terapeutisk sentral (nivå VI) lymfeknutedisseksjon sammen med total thyreoidectomi for pasienter med kliniske metastaser i sentrale lymfeknuter, for å fjerne all sykdom i sentrale halsfelt. 2 Profylaktisk sentral lymfeknutedisseksjon (ipsilateral eller bilateral) bør vurderes ved papillært tyreoideacarsinom som er T3 eller T4, klinisk involverte laterale lymfeknuter (cn1b), eller dersom informasjon om lymfeknutestatus brukes til å planlegge videre behandling. 3 Thyreoidectomi uten profylaktisk sentral lymfeknutedisseksjon kan være tilstrekkelig for små (T1 eller T2), noninvasive, kliniske lymfeknutenegative PTC (cn0), og for de fleste follikulære cancere. Terapeutisk lateral lymfeknutedisseksjon bør utføres hos pasienter med biopserte metastaser i laterale halslymfeknuter. 46 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen

Bilde 1 Lymfeknuteregioner Dralle (kompartment) UICC / Robbins (nivå) Tabell 5 Cervicosentrale lymfeknuter Cervicolaterale lymfeknuter Mediastinale lymfeknuter 1 2 Klassifisering av lymfeknuteregioner Kompartmentsystem (Dralle) Kompartment 1 1a høyre side 1b venstre side Kompartment 2 høyre side Kompartment 3 venstre side Kompartment 4 (øvre infrabachiocephale lymfeknuter) 4a høyre side 4b venstre side UICC system (Robbins) 1 Nivå I (submentale og submandibulære lymfeknuter) Nivå VI sentrale lymfeknuter Nivå VII inferiore sentrale lymfeknuter 2 Nivå IIA, IIB øvre jugulære lymfeknuter Nivå III midtre jugulære lymfeknuter Nivå IV nedre jugulære lymfeknuter Nivå VA, VB laterale jugulære lymfeknuter Nivå I (submentale og submandibulære lymfeknuter) er ikke del av det sentrale kompartmentet Nivå VII beregnes som inferior del av det sentrale kompartmentet, og som omfatter lymfeknutene som ligger superiort for vena brachiocephalica sinistra og som ofte ikke kan fjernes via cervical tilgang 7.1.3.3.1 Sentral lymfeknutedisseksjon (nivå VI) Sentral lymfeglandeldisseksjon (nivå VI) omfatter de prelaryngeale, pretracheale og paratracheale/-øsofageale lymfeknutene. Ved kirurgi i denne regionen er både nervus recurrens, nervus laryngeus superior (ramus externus) og parathyroidekjertlene i fare for å bli skadet. Disseksjon må derfor utføres med spesiell forsiktighet. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av kreft i skjoldbruskkjertelen 47