Cerebral parese og genetikk Har det noe med hverandre å gjøre? Espen Lien Barneklinikken, St. Olavs hospital Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer NTNU 1.
CP som genetisk tilstand? CP samlebetegnelse på ulike tilstander med bevegelsesbegrensning, klinisk diagnose med stort spenn i tilleggsvansker Felles genetisk etiologi for en tilstand som kan «skyldes» sykdom hos mor, placentapatologi, CNS-misdannelse, prematuritet, cerebral blødning, fødselsasfyxi, a.cerebri media trombose, nærdrukning, meningitt eller cerebral tumor? 2
Enkeltgen- årsaker til CP (sjeldne) GAD1 KANK1 AP4 complex Moreno-de-Luca 2011 3
«CP spectrum disorders» Definerte genetiske syndromer med CP-liknende klinikk: Rett syndrom, Angelman, Lesch-Nyhan, lissencefali, pontocerebellær hypoplasi Dopa responsive dystoni Hereditær spastisk paraparese 40 loci assosiert med «axonopati», feilfunksjon av corticospinale baner. 4
Mange assosiasjonsstudier. Ingen spesifikke «CP-gener» Minst 15 aktuelle gener som forekommer oftere hos pas med CP Koagulasjon Cytokiner Apolipoprotein E «Andre»- cardiovaskulær fysiologi- immunologi De mest «lovende» kandidatgenene: Faktor V Leiden, methyltetrahydrofolat reductase, protrombin, plateaktivator inhibitor, lymfotoxin-α, tumor nekrose faktor-α, interleukin 8, lymfotoxin 60, inos, enos, ApoE, mannose bindende lectin, m.fl. Mange metodologiske svakheter. Ingen med signifikant effekt etter korreksjon for multiple sammenlikninger 5
Fellesnevner: reparasjonsmekanismer Hvordan håndterer organismen cerebral skade? Begrensing av sekundær inflammatorisk skade? Regenerasjon av nevronalt vev og støttevev? Nevronal plastisitet, dvs nydanning av synapser og nettverk? Reparasjonsmekanismene er genetisk definert Individuell sårbarhet. Ulik genetisk bakgrunn gjør barn mer eller mindre sårbare for uheldige hendelser tidlig i livet 6
APOE APOE4 etablert risikofaktor for Alzheimer (og coronarsykdom) Bærere av APOE4 genotype har lengre rekonvalesenstid dårligere utfall ved traumatisk hjerneskade og spinale skader (i hvert fall hos voksne) Relevant for utvikling av CP? 7
APOE Genet finnes i tre utgaver, APOEε2, APOEε3 og APOEε4 Gir proteiner ApoE2,ApoE3 og ApoE4 som skiller seg fra hverandre med bare en aminosyre Gir ulik tredimensjonal struktur med ulik reseptoraffinitet ApoE4 ApoE3 8
ApolipoproteinE, ApoE Lipidtransportprotein i blod og spinalvæske. ApoE viktigste lipidtransportør i CNS, syntetisert av astrocyter Oppregulert produksjon ved CNS skade Bindes til reseptorer for endocytose og videre omdanning til bl.a cellemembraner og myelin Har omfattende reguleringsfunksjoner i CNS 9
ApoE og immunsystemet Immunologisk respons Fasiliterer presentasjon av lipidantigener til natural killer celler Påvirker T-celle proliferasjon og nøytrofil aktivering Regulerer makrofagaktivitet Modulering av inflammasjon Cytokinaktivitet Oxydasjon/anti-oxydanter 10
ApoE påvirker synapsedannelse, forgreining av dendriter, aksonal vekst og nevronal plastisitet. (I hvert fall hos mus) Bærere av E4 kommer dårligere ut. 11
Eget prosjekt 280 barn i CPRN analysert mht APOE genotype og samkjørt med kliniske data. Bærere av APOE4 har hyppigere epilepsi, gastrostomi og dårligere finmotorikk. Ingen effekt på GMFCS nivå eller CP type Ved analyse av regulatorgener for ApoE syntese finnes også assosiasjon til epilepsi og nedsatt finmotorikk. Det kan bety at : ApoE-subtype (dvs 3-D struktur) påvirker grad av CP-komplikasjoner ApoE mengde spiller også en rolle for omfanget av CP 12
Cerebral parese og genetikk Har det noe med hverandre å gjøre? JA Multifaktoriell etiologi der genetiske faktorer er viktige 13.