Høy vitamin B12 - en oversikt, noen eksempler og diagnostisk tankegang Mette Brokner Lege i spesialisering Sentrallaboratoriet Sykehuset i Vestfold Vårmøte Juni 2015
Rekvirering av B12 B12 bestilles stort sett pga mistanke om B12-mangel eller som en screening hos pasienter med diffuse symptomer for å utelukke en mangel Vanligere med høye B12-svar enn lave Rekvirentene ønsker hjelp til tolkning av høye B12-verdier De mangler guidelines til oppfølging av høyt prøvesvar.
Bindingsproteiner Haptokorrin: Transporterer 80%-94% av sirkulerende B12 Sannsynligvis primært en lagringsform Produseres i hovedsak av myeloide celler Holohaptokorrin Transkobalamin: Transporterer 6%-20% av sirkulerende B12 Aktivt B 12 Leverer B12 til cellene. Aktivt B12 Produseres primært i hepatocyttene Mangel på haptokorrin gir ingen metabolsk B12-mangel Mangel på transkobalamin gir alvorlig B12-mangel
Bindingsproteiner Analyse total vitamin B12 måler haptokorrinbundet B12 og transkobalaminbundet B12 Analyse av aktivt vitamin B12 måler transkobalaminbundet B12 (total B 12 ) Aktivt B 12 Arendt, J.F. and E. Nexo, Unexpected high plasma cobalamin : proposal for a diagnostic strategy. Clin Chem Lab Med, 2013. 51(3): p. 489-96.
Høy B12 verdi Mekanismer: B12-behandling/kosttilskudd Frigivelse av B12 fra et indre reservoar (levercelleskade) Økt produksjon av bindingsproteiner (neoplasmer, inflammasjon) Nedsatt clearance (leversvikt, nyresvikt, makromolekyler)
Sykdommer assosiert med høy B12 Hematologiske og lymfatiske tilstander: Myeloproliferative sykdommer (haptokorrinøkning) Kronisk myelogen leukemi Polycytemia vera Hypereosinofilt syndrom Akutt myelogen leukemi Akutt promyelocytt leukemi Myelofibrose Kronisk myelomonocytt leukemi Lymfoproliferative sykdommer (Transkobalamin- eller haptokorrinøkning) Myelomatose Lymfom
Sykdommer assosiert med høy B12 Annen malignitet lever pankreas ventrikkel nyre lunge colorectal urinblære mammae prostata (Arendt, J.F., et al., Elevated plasma vitamin B12 levels as a marker for cancer: a populationbased cohort study. Journal of the National Cancer Institute, 2013. 105(23): p. 1799-805.)
Sykdommer assosiert med høy B12 Leversykdom Alkoholisk leversykdom Akutt hepatitt Cirrhose Hepatocellulært carcinom Metastatisk leversykdom Nyresvikt Infeksjoner Autoimmun eller inflammatorisk sykdom
Tilstander assosiert med høy B12 Makromolekyler Haptokorrin eller transkobalamin bundet til immunglobuliner Jeffery et al. undersøkte 431 prøver med forhøyet B12 (median 922 pmol/l, range 665 84 460 pmol/l) Brukte PEG-felling for å felle ut IgG, IgA og IgM. Målte B12 i supernatanten Konklusjon: Fant at minst 8% inneholdt B12- immunglobulinkomplekser (Verdien sank med over 50% etter utfelling). (Jeffery, J., et al., An IgG complexed form of vitamin B12 is a common cause of elevated serum concentrations. Clin Biochem, 2010. 43(1-2): p. 82-8.)
Høy B 12 utelukker ikke en mangel!
Produksjonsstatistikk 2014 SiV Total-B12: Ref.område (voksne): 150-565 pmol/l Totalt 42 723 analyser hos voksne 1,7% under nedre referansegrense 12% over øvre referansegrense Aktivt vitamin B12: Ref.område (voksne): 32-207 pmol/l Totalt 13 119 analyser hos voksne
Produksjonsstatistikk 2014 SiV 3 553 Prøver fra voksne der både total vitamin B12 og aktivt vitamin B12 var analysert 3 000 Unike pasienter 36 Pasienter med en prøve der total B12 1000 pmol/l og samtidig aktivt B12 i eller under referanseområdet (32-207 pmol/l) 22 Ikke opplysninger om B12-substitusjon i journal
Pasienter med B12 1000 pmol/l, n=22 Cancer: 9 Utredning cancer: 1 Myeloproliferativ sykdom: 3 Bakteriell infeksjonssykdom: 5 Alkoholoverforbruk: 2 Nyresykdom: 1 Ingen plausibel årsak: 1 50% var registrert som døde i april 2015
Pasienteksempler Tre pasienter hadde total B12 1000 pmol/l og samtidig aktivt B12 < nedre referansegrense (32 pmol/l): Aktivt B12 = 12 pmol/l og total B12 = 1282 pmol/l: adenokarsinom i intrahepatisk gallegang med utbredte metastaser (død) Aktivt B12 = 24 pmol/l og total B12 = 1282 pmol/l: kronisk myeloproliferativ sykdom. Fikk B12 behandling med god effekt på polynevropatisymptomer Aktivt B12 = 10 pmol/l og total B12 = 2869 pmol/l: 87 år gammel mann med metastaserende prostatacancer (død)
Pasienteksempel; prostatacancer
Pasienteksempel; prostatacancer Økende MCH fra 30 til 33 i tillegg til Hb-fall fra 12,4 til 9,8 i perioden 24.03.2014 til 03.12.14 s-metylmalonsyre: 0,24 µmol/l (0,10-0,36)
Oppfølging av B12 1000 pmol/l Klinisk mistanke om funksjonell mangel? (aktivt B12, evt. MMA/homocystein) Ikke kjent cancer, lever- eller nyresykdom Anamnese (kosttilskudd? alkohol?) og grundig klinisk undersøkelse Analyser: utvidet hematologistatus CRP leverprøver kreatinin Hvis verken prøver/klinikk tyder på noen av de vanligste årsaker til høy kobalamin: Vurder PEG-felling! Vurder utvidet malignitetsutredning UL abdomen, rtg.thorax, PSA, hemofec, CT Arendt, J.F. and E. Nexo, Unexpected high plasma cobalamin : proposal for a diagnostic strategy. Clin Chem Lab Med, 2013. 51(3): p. 489-96. Andres, E., et al., The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice. Qjm, 2013. 106(6): p. 505-15.
Takk for oppmerksomheten!
Referanser 1. Andres, E., et al., The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice. Qjm, 2013. 106(6): p. 505-15. 2. Arendt, J.F. and E. Nexo, Cobalamin related parameters and disease patterns in patients with increased serum cobalamin levels. PLoS ONE [Electronic Resource], 2012. 7(9): p. e45979. 3. Arendt, J.F. and E. Nexo, Unexpected high plasma cobalamin : proposal for a diagnostic strategy. Clin Chem Lab Med, 2013. 51(3): p. 489-96. 4. Arendt, J.F., et al., Elevated plasma vitamin B12 levels as a marker for cancer: a population-based cohort study. Journal of the National Cancer Institute, 2013. 105(23): p. 1799-805. 5. Bowen, R.A., et al., Markedly increased vitamin B12 concentrations attributable to IgG-IgM-vitamin B12 immune complexes. Clinical Chemistry, 2006. 52(11): p. 2107-14. 6. Bowen, R.A., et al., Elevated vitamin B12 levels in autoimmune lymphoproliferative syndrome attributable to elevated haptocorrin in lymphocytes. Clinical Biochemistry, 2012. 45(6): p. 490-2. 7. Brah, S., et al., Characteristics of patients admitted to internal medicine departments with high serum cobalamin levels: results from a prospective cohort study. European Journal of Internal Medicine, 2014. 25(5): p. e57-8. 8. Carmel, R., et al., High serum cobalamin levels in the clinical setting--clinical associations and holo-transcobalamin changes. Clinical & Laboratory Haematology, 2001. 23(6): p. 365-71. 9. Chaabouni, K., et al., Markedly increased vitamin B12 concentration due to immunological interference. Annales de Biologie Clinique, 2014. 72(1): p. 129-30. 10. Collin, S.M., et al., Circulating folate, vitamin B12, homocysteine, vitamin B12 transport proteins, and risk of prostate cancer: a case-control study, systematic review, and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2010. 19(6): p. 1632-42. 11. Collin, S.M., Folate and B12 in prostate cancer. Advances in Clinical Chemistry, 2013. 60: p. 1-63.
Referanser 12. Corcoran, T.B., et al., Inflammation, vitamin deficiencies and organ failure in critically ill patients. Anaesth Intensive Care, 2009. 37(5): p. 740-7. 13. Ermens, A.A., L.T. Vlasveld, and J. Lindemans, Significance of elevated cobalamin (vitamin B12) levels in blood. Clinical Biochemistry, 2003. 36(8): p. 585-90. 14. Geissbuhler, P., B. Mermillod, and C.H. Rapin, Elevated serum vitamin B12 levels associated with CRP as a predictive factor of mortality in palliative care cancer patients: a prospective study over five years. J Pain Symptom Manage, 2000. 20(2): p. 93-103. 15. Gherasim, C., M. Lofgren, and R. Banerjee, Navigating the B(12) road: assimilation, delivery, and disorders of cobalamin. Journal of Biological Chemistry, 2013. 288(19): p. 13186-93. 16. Gimsing, P. and E. Nexo, Cobalamin-binding capacity of haptocorrin and transcobalamin: age-correlated reference intervals and values from patients. Clin Chem, 1989. 35(7): p. 1447-51. 17. Jeffery, J., et al., An IgG complexed form of vitamin B12 is a common cause of elevated serum concentrations. Clin Biochem, 2010. 43(1-2): p. 82-8. 18. Kalyoncu, U., et al., Increased serum vitamin B12 levels are associated with adultonset Still's disease with reactive macrophage activation syndrome. Joint, Bone, Spine: Revue du Rhumatisme, 2010. 77(2): p. 131-4. 19. McMahon, G.M., et al., The association between vitamin B12, albuminuria and reduced kidney function: an observational cohort study. BMC Nephrol, 2015. 16: p. 7. 20. Mohammadi, M., et al., Is a high serum vitamin B12 level associated with an increased mortality in critically ill surgical patients? Anaesth Intensive Care, 2015. 43(1): p. 129-30. 21. Morkbak, A.L., S.S. Poulsen, and E. Nexo, Haptocorrin in humans. Clin Chem Lab Med, 2007. 45(12): p. 1751-9. 22. Neale, G., B12 binding proteins. Gut, 1990. 31(1): p. 59-63. 23. Remacha, A.F., et al., Immune complexes and persistent high levels of serum vitamin B12. Int J Lab Hematol, 2013.
Referanser 24. Ryg, J., M. Nybo, and J. Hallas, Cancer incidence in persons with elevated cobalamin levels. European Journal of Clinical Investigation, 2013. 43(6): p. 557-61. 25. Sviri, S., et al., Increased Vitamin B12 levels are associated with mortality in critically ill medical patients. Clin Nutr, 2012. 31(1): p. 53-9. 26. Vlasveld, L.T., et al., High measured cobalamin (vitamin B12) concentration attributable to an analytical problem in testing serum from a patient with pernicious anemia.[erratum appears in Clin Chem. 2006 Feb;52(2):342]. Clinical Chemistry, 2006. 52(1): p. 157-8; discussion 158-9. 27. Simonsen, K., et al., Vitamin B(1)(2) and its binding proteins in hepatocellular carcinoma and chronic liver diseases. Scand J Gastroenterol, 2014. 49(9): p. 1096-102.