Immunterapi mot kreft - hvordan, hvorfor og hvor bra virker det? Jon Amund Kyte Overlege, Avd. for kreftbehandling Oslo Universitetssykehus Radiumhospitalet
Hvordan behandle kreft? Immunterapi?
Immunovervåking/immunredigering Fra Dunn et al, Nature Immunology 2002 Vår interne evolusjon: Svulsten er utdannet av immunsystemet Svulsten har utdannet immunsystemet
Immunaktivering versus toleranse Immunaktivering Toleranse
Immunsystemets kamp mot kreft To slagfelt: Kampen mellom tumor og immunsystem Kampen innad i immunsystemet Effektor T-celle Regulatorisk T-celle
Regulatoriske T celler beskytter tumor LYMPH NODES Block generation of immunity TUMOR Block effector phase Tolerogenic DC CD8 Tumor DC MHC Treg CD4 Treg TcR T cell DC Tolerogenic DC Treg Treg induction Anergy Treg T cell Jon A Kyte, OUS Radiumhospitalet
Tumorinfilrerende lymfocytter (TIL) Tumorinfilrerende lymfocytter indikerer bedre prognose ved mange kreftformer, bl.a.: Ca. coli Malignt melanom Ca. ovarii Ikke-småcellet lungekreft Brystkreft Fra Adams et al, JCO 2014
TIL i colorectal cancer Franck Pagès et al. JCO 2009;27:5944-5951
Immunescore inn i standard diagnostikk? Stort internationalt initiativ for tykktarmskreft Automatisert teknikk under validering (Galon et al) Galon et al, J Transl Med. 2012 Oct 3;10
Bidrar immunresponser til effekt av cellegift/stråling/ kirurgi?
Immunogen celledød Fra Green et al Nat Rev Immunol 2009
Dyremodeller: Noen cellegifter stimulerer immunrespons andre undertrykker Immunogene cytostatica Antracykliner, oxaliplatin, cyclofosfamid Non-immunogene cytostatica Cisplatin, etoposid, mitomycin C Lavdose versus høydose Bl.a. cyclofosfamid: Lavdose kan eliminere regulatoriske T celler, høydose tar også effektorcellene
Klinisk studie: Immunogen celledød viktig for klinisk effekt av antracycliner HMGB1 fra tumorceller binder TLR4 Pa#ents with breast cancer who carry a TLR4 loss- of- func#on allele relapse more quickly a9er radiotherapy and chemotherapy than those carrying the normal TLR4 allele Apetoh et al Nat Med 2007
Hva slags immunrespons er gunstig? Kadoka et al. Oncoimmunology 2013
Randomized trial antracyclins vs observation: MX1 expression predicts which patients will respond to chemotherapy Sistigu [Zitvogel ] et al, Nature Med Nov 2014
Slide 12 Presented By Edith Perez at 2014 ASCO Annual Meeting
Kontrollpunktshemmere: Antistoff som bryter tumortoleranse
Antistoff mot PD-1 / PDL-1 Fra Postow et al Cancer Journal 2012
PD-1 inhibitorer Kliniske studier viser overlevelsesgevinst i NSCLC og metastatisk melanom Pembrolizumab (melanom) Hamid et al NEJM 2013 Nivolumab (melanom) Wolchok et al NEJM 2013
PD1-inhibitorer virker mot flere tumorformer Mb Hodgkins (nivolumab) Ikke-småcellet lungekreft (nivolumab) Brahmer J et al. N Engl J Med 2015;373:123-135 Ansell SM et al. N Engl J Med 2015;372:311-319.
Mutasjonsfrekvens
Mange mutasjoner i tumor er prediktivt for respons på anti-pd1 biomarkør? NSCLC (pembrolizumab) Colorectal cancer (pembrolizumab) P=0.0004 Rizvi et al, Science 2015 Le DT et al. N Engl J Med 2015
Immunologiske kontrollpunkter En rekke nye kontrollpunktshemmere/ agonister ( checkpoint modulators ) er under utvikling Kombinasjon med Kreftvaksiner Immunogen cellegift Strålebehandling
Kombinasjon av PD-1 og CTLA-4 blokkade Melanom: nivolumab + ipilimumab 3 year survival rate: 70% Wolchok JD et al. N Engl J Med 2013;369:122-133.
ALICE: Ny randomisert studie PD-L1 blokkade kombinert med immunogen cellegift mot trippel negativ brystkreft Studiesentre i alle helseregioner: OUS, St Olav, Stavanger, Tromsø R AN Arm A: Chemo (pegylated doxorubicin + cyclophosphamide) + placebo N=30 Patients with metastatic triple negative breastcancer N=75 D O M IS A TI O N Arm B: Chemo (pegylated doxorubicin + cyclophosphamide) + atezolizumab N=45 Treatment until disease progression (up to 2 years)
T celle terapi
TIL-therapy against metastatic melanoma NCI: Objective response rate (RECIST) in 3 studies: 49%, 52%, 72% Overall survival 19/93 patients: Ongoing complete response (>3 years) Rosenberg S A et al. Clin Cancer Res 2011;17:4550-4557
Reprogrammering av spesifisitet T cell receptor Chimeric antigen receptor Adapted from Kershaw et al Nature Reviews Cancer 13, 525 541 (2013)
CAR T celler Gentransfeksjon etablerer ekspresjon av kimære an#gen reseptorer (CARs) på T celler T cell CTL019 cell CAR T celler dreper alle celler med CD19 på overflaten: Leukemi/lymfom- celler Native TCR Anti-CD19 CAR construct Normale B- celler CD19 Dead tumor cell Slide courtesy of University of Pennsylvania/Novartis Tumor cell
Mange CAR T celle studier i akutt lymfatisk leukemi: Klinisk respons hos ca 80%
T celler: Avanserte roboter som vi programmerer
Immunmedierte bivirkninger Kategori Hvorfor? Klinisk erfaring On-target off-tumor Målantigen uttrykt utenfor tumor ALL/CLL/lymfom Colon cancer CD19 CAR: B-celle mangel ERBB2 CAR: 1 døde (lunge) Off target Kryssreaktivitet: TCR reagerer med annet protein Melanom, myelomatose Melanom, sarcom TCR mot MAGE A3 reagerte med titin i hjertet: 2/2 pasienter døde TCR mot MAGE A3 reagerte mot andre MAGE i hjernen: 2/9 døde On-target ALL/CLL/lymfom CD19 CARs: Tumor lyse syndrom Colon cancer CEA TCR: Kolitt Allergi Mot fremmede epitoper i TCR/CAR Mesotheliom Mesothelin CAR: Allergisk sjokk etter pause i behandlingen T celle aktivering ALL/CLL/lymfom CD19 CARs: Cytokinstorm Auto-immunitet Når bremsen slås av Ipilimumab: Kolitt o.s.v. Jon A Kyte, OUS Radiumhospitalet
Hovedpunkter BREMS og GASS Vi møter en utdannet tumor som holder pasientens immunsystem i sjakk Immunprofil i tumor er prediktivt for respons på konvensjonell terapi Immunscore på vei inn i standard diagnostikk Immunogen celledød bidrar til effekt av kjemoterapi/stråling Immunterapi: Andre kliniske vurderinger Effekt kan komme etter lang tid Immunologiske bivirkninger Terapeutiske stategier: Kontrollpunktshemmere (anti CTLA4, anti-pd1 o.a.) Reprogrammerte T celler Vaksiner Kombinasjoner