The ARCTIC REWIND study REmission in rheumatoid arthritis assessing WIthdrawal of disease-modifying antirheumatic drugs in a Non-inferiority Design En 36-måneders, randomisert, open-label, fase IV, parallelgruppe, multi-senter, aktiv-kontrollert non-inferiority strategistudie for å studere effekten av reduksjon av DMARD-dose hos RA pasienter med vedvarende remisjon
ARCTIC REWIND Primærhypotese Nedtrapping og seponering av biologisk DMARD er ikke vesentlig dårligere ( non-inferior ) enn uendret biologisk DMARD behandling med tanke på å opprettholde remisjon hos RA pasienter som har vært i vedvarende remisjon i minst ett år Primærmål Å studere effekten av stabil biologisk DMARD behandling sammenlignet med nedtrapping og seponering av biologisk DMARD behandling hos RA pasienter som har vært i remisjon i minst 12 mnd
Sekundærmål i) Studere effekten av stabil syntetisk DMARD-behandling sammenlignet med halv dose syntetisk DMARD behandling hos RA pasienter som har vært i remisjon i minst 12 mnd ii) Evaluere kostnadseffektivitet ved forskjellige behandlingsstrategier (stabil dose, halvering av dose, seponering) i RA remisjon iii) Undersøke prediktorer for vellykket DMARD reduksjon og seponering hos pasienter i vedvarende RA remisjon iv) Studere hvorvidt behandlingsstrategi påvirker MR og ultralyd inflammasjon samt leddskade (MR og røntgen) v) Langtidsoppfølgning av pasienter i ARCTIC studien vi) Undersøke bivirkningsraten ved ulike behandlingsstrategier hos disse pasientene vii) Undersøke serumnivåer av medikament/ada (anti-drug antibodies,dvs. immunogenisitet) og sammenheng med effekt/bivirkninger
Aktuelle pasienter Pasienter som har vært inkludert i ARCTIC Pasienter som har vært fulgt i ordinær klinisk praksis Pasienter med Remisjon i minst 12 mnd (DAS28 eller DAS) DAS-remisjon ved inklusjon Stabil DMARD behandling i 12 mnd Ingen hovne ledd Sykdomsvarighet < 5 år
Studiedesign
Timeline Screening 12 months sustained remission, stable biologic DMARD M0 Period 1 M12 Period 2 M24 B1 Stable dose biologic DMARD Group B 1:1 randomization Group S 12 months of sustained remission, stable synthetic DMARD 1:1 randomization B0 Stepdown and withdrawal of biologic DMARD S1 Stable dose synthetic DMARD S½ - Half dose synthetic DMARD Continue S½ regimen Discontinue synthetic DMARD Arctic follow-up Included in first ARCTIC study, active disease Extended follow-up M36
Behandling ved flare (oppbluss) Pasienter som mistenker at sykdommen blusser opp tar kontakt med studiesenteret. Målsetning: ekstra visitt innen en uke Flare: DAS > 1.6 + SWJ>1 + ΔDAS>0.6 Ved flare: DMARD behandling trappes opp igjen til opprinnelig full dose I tidligere studier har >90% av pasientene som får oppbluss igjen oppnådd remisjon i løpet av kort tid ved restart av behandling
Sample size beregninger 160 pasienter som behandles med biologiske DMARDs* 160 pasienter som behandles med syntetiske DMARDs Ca. 40 pasienter som deltok i ARCTIC og har aktiv sykdom / kortvarig remisjon og følges videre Estimat: halvparten av pasientene inkluderes fra ARCTIC, resten fra klinisk praksis
Helseøkonomi WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) EQ-5D SF-36 (SF-6D) Antall besøk hos fastlege og andre spesialister Kobling mot: Reseptregisteret Norsk pasientregister NAV/HELFO FD Trygd
Nytteverdi Vil bidra med viktig informasjon for klinikere og pasienter Hvordan best behandle pasienter i remisjon Hvilke pasienter kan trappe ned DMARDs? Hvilke pasienter skal ikke trappe ned DMARDs? Helseøkonomi: Kan vi behandle pasienter like bra og mye billigere kan andre pasienter få bedre behandling Lettere å argumentere for aggressiv og dyr behandling dersom man kan trappe ned igjen behandlingen på sikt
Organisering og utfordringer
Rekruttering av sentra Utstrakt nettverksbygging og lokal forankring av prosjektet Alle avdelinger besøkt 3-4 ganger i løpet av siste 2-3 år Involvert før protokollene var ferdigstilt, mulighet til å påvirke studiedesign Mulighet for forskningssamarbeid
Infrastruktur ARCTIC Tromsø Trondheim Ålesund Bergen Haugesund Kristiansand x2 Lillehammer Martina Hansen Moss Drammen Diakonhjemmet
Organisering/infrastruktur Hver avdeling en enhet Lokal hovedutprøver 3-6 leger og 1-3 studiesykepleiere UL utføres i regi av avdelingen Avtaler med lokal lab, rtg og MR Lokal midlertidig biobank (ultrafryser) Utstrakt møtevirksomhet Rekrutterings/informasjonsmøter nasjonalt/regionalt/lokalt Nasjonalt oppstartsmøte m/gcp sertifisering Lokalt oppstartsmøte m/prosedyregjennomgang UL symposium ved oppstart og deretter årlig kvalitetssikring Nasjonale årlige utprøvermøter Lokale oppfølgningsmøter
Finansiering ARCTIC Svært utfordrende i oppstartsfasen Estimert totalbudsjett ~15 mill NOK Forskningsrådet kr 6 400 000 Helse Sør-Øst kr 3 000 000 Abbott* $ 300 000 (ca. kr 1 800 000) NKS kr 1 650 000 UCB kr 1 000 000* Pfizer* $ 80 000 (ca. kr 480 000) MSD $ 50 000 (ca. kr 300 000) + MSD pris kr 50 000,NRF kr 400 000 Roche* kr 100 000 NFUD kr 10 000 * Støtter også utprøvermøter økonomisk
Finansiering ARCTIC REWIND Estimert totalbudsjett ~20 mill NOK Helse Sør-Øst Forskningsrådet Fondsmidler NRF Egne midler* 9 000 000 6 781 000 150 000 3 588 000 * Innkjøp av ultralydmaskiner, statistiker, støttefunksjoner innen administrasjon og logistikk ++
Kort om økonomi Alle pasienter får NOK 100 per konsultasjon (tidsbruk/transport/parkering) Alle avdelinger får NOK 500 per pasient per visitt (utbetales etterskuddsvis, dekker øket tidsbruk/studiesykepleier) Bildediagnostikk/laboratoriediagnostikk dekkes av forskningsmidler I ARCTIC dekkes legemidler på ordinær måte gjennom blåreseptordningen (HELFO)
Finansiering av legemidler I utgangspunktet dekkes ikke utgifter til legemidler som er under klinisk utprøving eller som benyttes i forsøksvirksomhet/ eksperimentell behandling etter ftrl. 514, jf. Forskrift av 28.06.2007 nr 814 om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler m.v.
Søknad Helsedirektoratet Helsedirektoratet mener det er ønskelig at studien gjennomføres av samfunnsmessige grunner og har i denne forbindelse lagt vekt på at de menneskelige kostnadene og ressurskostnadene knyttet til leddgiktpasienter er store Kopi av dette brevet erstatter vedtak om individuell refusjon og skal forevises apoteket ved uthenting av studiemedisinen. Apoteket registrerer resepten som en blå resept med følgende refusjonsinformasjon; hjemmel 3a, refusjonskode -99, trygdekontor 0366 og vedtaksdato 2.5.2013
Forskningsmetodologi/protokoll Standardisering av ultralydundersøkelse Ingen internasjonal konsensus om scoring Tidligere lav reliabilitet blant forskjellige operatører Utviklet nye scoremetoder, inkludert utarbeidelse av referanseatlas Publisert i ARD 2011 (høyest rangerte tidsskrift innen revmatologi)
Scoring av ultralydfunn Inkluderer følgende ledd: MCP I-V, håndledd (radio-carpal, radio-ulnar og inter-carpal), albue, kne, ankel og MTP IV, alt bilateralt Scores semikvantitativt fra 0-3 for hvert enkelt ledd (median tid 15minutter)
Normal, grad 0 Grad 2 Grad 1 Grad 3 UL gradering av gråtone-synovitt
Normal, grad 0 Grad 2 Grad 1 Grad 3 UL gradering av Power Doppler (PD) synovitt
GCP - kvalitetssikring Gjennom GCP blir kvaliteten på datainnsamlingen og studien som helhet tilnærmet optimal GCP sikrer at studien følger gjeldene regler og lovverk Øker mulighet for publikasjon i høy-impact factor tidsskrifter (uavhengig monitorering) Sørger for at alle studiemedarbeidere har god kunnskap om gjennomføringen av studien
Praktiske implikasjoner for utprøveren I henhold til GCP skal forskeren være ansvarlig for: Alle nødvendige godkjenninger Opprette ISF med alle nødvendige dokumenter Sørg for å lære opp medutprøvere og annet studiepersonell i GCP Opprette CRF i henhold til GCP Engasjere uavhengig monitorering Utarbeide SOP (standard operating procedures) for alle studierutiner
SOP eksempel fra ARCTIC
Omfattende datainnsamling Røntgen av hender/føtter MR dominant wrist/mcps Ultralyd 32 ledd Biobank DAS I.a. injeksjoner Medikasjon Adverse events/sae HAQ-promis SF-36 EQ-5D RAID WPAI VAS pain, fatigue, global MCII, PASS +++
Webbasert ecrf
Hva er Viedoc? Elektronisk CRF via nettleser Validert database-system for sikker innleggelse og oppbevaring av data Verktøy for monitorering og håndtering av queries Verktøy for prosjektledelse og studieoversikt Intuitivt og brukervennlig Mulig å importere data fra andre kilder
Fordeler med ecrf Alltid oppdatert status vedrørende: Rekruttering og inklusjon Query status Datainnlegging Siste versjon av studiedokumenter Kildedataverifisering Monitoreringsrapporter
Fordeler med ecrf I tillegg: Sparer reisekostnader i forhold til monitorering Alle endringer logges elektronisk Tilgjengelig 24t i døgnet, overalt i verden Mulighet for interim- eller safety-analyser på kort varsel Innebygget back-up av alle data
Kvalitetssikring Oppfyller omfattende krav for legemiddelutprøving FDA 21 CRF Part 11 ICH-GCP Etc Eksternt validert Full oversikt over alle data og endringer Passordbeskyttet Brukerkontroll IT risikovurdert fra personvernombud OUS
Tilleggsfunksjonalitet Full tilgang for hvert senter til sine pasienter Oversikt over queries Viedoc kan settes opp til å vise enkle figurer og tabeller, f.eks. senkning og CRP over tid Kan gi hvert senter oversikt over studien hvor mange som er inkludert hvor mange som er avsluttet Kan brukes til å hente ut data, både pr pasient og pr senter
Velkomstbilde
Oppdatert studiestatus
Oversikt over pasienter per senter
Basert på moduler
Status modul
Medikamentregistrering
Alle endringer logges
Elektronisk signatur
Grafisk fremstilling på pasientnivå
Oversikt over queries
Rask tilgang til data
Hva kan vi lære? ARCTIC og ARCTIC REWIND Involver fagmiljøet i utarbeidelse av protokoll/crf Lokal forankring på ALLE studiesteder reis ofte og utpek ressurspersoner som lokale hovedutprøvere Nasjonale utprøvermøter øker motivasjonen og styrker felleskapsfølelsen Økonomi bruk mye tid og ressurser på store søknader, involver nettverk nasjonalt og internasjonalt Finansiering av legemidler sørg for dekning fra legemiddelfirma eller Helsedirektoratet/HELFO (før studien starter) Følg GCP og engasjer uavhengig monitor og du får bedre datakvalitet Elektronisk datainnsamling gir bedre datakvalitet, raskere tilgang til data for analyser, enklere monitorering og alltid oppdatert status for optimal prosjektstyring
Oppsummering Nasjonale multisenterstudier er mulig å få til, men det er mange utfordringer: Krevende og komplisert prosess, både med tanke på finansiering, juridiske aspekter, bemanning, infrastruktur og logistikk Store og viktige forskerinitierte studier styrker fagmiljøet nasjonalt, og omdømmet til norsk revmatologi internasjonalt Fremmer god klinisk praksis og rask implementering av ny kunnskap
Takk for oppmerksomheten