Kap 19 Trombose, antikoagulasjon og svangerskap

Kap 19 Trombose, antikoagulasjon og svangerskap Anne Flem Jacobsen (anne.flem.jacobsen@ous-hf.no) Tore Henriksen Per Morten Sandset Line Bjørge Karianne Sagberg Anbefalinger Vi anbefaler behandling med vektjustert terapeutisk dose lavmolekylært (LMV)-heparin for akutt trombose i svangerskapet (I) Vi foreslår ikke rutinemessig monitorering av heparineffekt med anti faktor Xa ved akutt behandling eller profylakse (III) Vi foreslår at antenatal profylakse startes i første trimester (IV) Vi foreslår profylakse hele svangerskapet for de fleste med tidligere VT (III) Vi foreslår profylakse 6 uker postpartum for alle med tidligere venøs trombose (III) Vi foreslår ingen profylakse for gravide med heterozygot faktor V Leiden uten familieanamnese (VI) Vi foreslår profylakse 6 uker postpartum for gravide med heterozygot faktor V Leiden og familieanamnese (III) Søkestrategi Pyramidesøk Mc Master plus, Up to date, PubMed, Cochrane Database, American College of Chest Physisians (ACCP), Royal College of Obstetricians & Gynecologists (RCOG). Vitenskapelig dokumentasjon er mangelfull og det er ingen store randomiserte kontrollerte studier. Anbefalingene bygger i stor grad på observasjonsstudier og kasus-kontrollstudier i tillegg til internasjonale retningslinjer (ACCP, RCOG), indirekte dokumentasjon fra annen kirurgisk virksomhet og klinisk erfaring. Definisjon Venøs trombose (VT) - samlebegrep for blodpropp som oppstår i venøse kar (DVT, LE osv) DVT (dyp venetrombose) blodpropp i vene i underekstremitet LE (lungeembolisme) blodpropp i lungearterie som emboliserer fra perifer vene Epidemiologi VT forekommer i 1/1000 svangerskap (1). Fatal LE er fortsatt en av de viktigste årsakene til maternell død (1,3/100.000 i Norge 2005-2010 (muntlig ref L Ellingsen nasjonal audit maternall død). 80-90 % av DVT i svangerskapet er venstresidig. Ca. 70 % av DVT i svangerskapet er proksimale (det vil si fra kneet til og med bekkenet) (1). VT forekommer i alle tre trimester, men er absolutt hyppigst fire til seks uker postpartum. Residiv i svangerskapet ved tidligere VT: 2-11 % (avhengig av utløsende årsak, risikofaktorer og trombofilistatus) (2;3)

Svangerskapet er en hyperkoagulabel tilstand (4). Den gravide utvikler dilaterte vener og redusert blodstrøm, spesielt i underekstremiteter. Den voksende uterus gir kompresjon av bekkenkarene og fødselen gir endotelforandringer i karveggen (5). Diagnostikk (6) Klinisk mistanke om DVT/LE skal verifiseres med objektive metoder (IV). Dyp venetrombose (DVT) Kan være uspesifikk og utypisk, mistolkes ofte som bekkenløsningssmerter. 1. Ultralyd-doppler av underekstremitetene er gullstandard. Hvis undersøkelsen ikke er konklusiv, men klinisk mistanke er sterk, kan man behandle pasienten en uke og gjenta undersøkelsen 2. Alternativt MR bekken Lungeembolisme (LE) (7) Klinikken kan være uspesifikk og utypisk. Mange gravide har lett dyspné og takykardi som følge av svangerskapet. Man bør være obs på akutt endring av symptomer. 1. Sterk klinisk mistanke om LE a. + DVT-mistanke: UL begge u ex i. UL positiv: stopp utredning, behandle pasienten ii. UL negativ: CT LE protokoll b. DVT-mistanke: CT LE protokoll, eller perfusjonsscintigrafi 2. Svak klinisk mistanke om LE a. + mistanke om DVT: Ultralyd begge underekstremiteter i. UL positiv: stopp utredning, behandle pasient ii. UL negativ: avvente klinikk, evt. gjenta UL b. mistanke om DVT: Røntgen thorax og avvente klinikk. Alternativt perfusjonsscintigrafi på dagtid hvis normal røntgen thorax Transtorakal ekkokardiografi kan påvise dilatert høyre ventrikkel (uttrykk for pulmonal hypertensjon) som er en viktig prognostisk markør. Både CT LE og perfusjonsscintigrafi gir lave og omtrent like stråledoser til fosteret (0,1-0,6 msv). Man antar at dette ikke er skadelig for fosteret. Største forskjellen er stråledose til mamma: (CT 10-70 msv vs 0,3-1,2 msv). Teoretiske beregninger gir en 14 % økt livstidsrisiko for brystkreft for kvinner < 40 år eksponert for CT LE (8;9). Derfor anbefaler de fleste internasjonale retningslinjer røntgen thorax og perfusjonsscintigrafi før CT. Sinusvenetrombose: MR uten kontrast (evt. med kontrast) eller CT caput med venografi Ovarialvenetrombose: MR i svangerskapet, CT med kontrast postpartum (behandlingstid 6-12 uker (IV)) D-dimer. Kan brukes som et supplement ved diagnostikk, men er ofte forhøyet allerede fra 1. trimester. Normal D-dimer har høy negativ prediktiv verdi (det vil si ikke trombose) (10). Blodprøver for øvrig: arteriell blodgass, Hb, trombocytter, CRP, LD, fibrinogen, INR, APTT, ASAT, ALAT, kreatinin.

Risikofaktorer for VT i svangerskap og barseltid (11-15) Tabell 1 Ervervede Tidligere trombose (OR 24) Immobilisering (> 7 dager sengeleie) (OR 7) Familieanamnese (OR 5)(1.gr.slektning) se trombofili Antifosfolipid antistoffsyndrom (OR 16) Blødning > 1000 ml (OR 4) Blodtransfusjon (OR 7) Postpartuminfeksjon (OR 6) Alvorlig preeklampsi (OR 3) Ovarielt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) Malign sykdom Hjertesykdom (OR 7) Adipositas (BMI >30 kg/m 2 ) pregravid vekt (OR 3-5) Store varicer Nefrotisk syndrom Hjertesykdom (OR 7) Myeloproliferativ sykdom (trombocytemi/polycytemia vera) Dehydrering (OR 5) Inflammatorisk tarmsykdom Alder > 35 år (OR 1,3) Røyking (OR 2) Keisersnitt planlagt (OR 2) Keisersnitt akutt (OR 4) Arvelige Antitrombinmangel Protein C-mangel Protein S-mangel Faktor V Leiden mutasjon Prothrombingen G20210A mutasjon Husk: kombinasjon av risikofaktorer gir ekstra risiko! Ref (12;13;15-17) Behandling av akutt venøs trombose (14;18) i svangerskapet Vi anbefaler behandling med vektjustert terapeutisk dose subkutant LMV-heparin (I) (se tabell 2). Vi anbefaler full terapeutisk dose hele svangerskapet og minimum seks uker postpartum. Vi foreslår total behandlingstid på 3-6 måneder (avhengig av lokalisasjon og utbredelse). Noen få kvinner kan vurderes for intravenøst ufraksjonert heparin initialt, hvis DVT/LE oppstår nært termin (ca. en uke før) eller tett før forestående fødsel (IV). Trombolysebehandling er ikke anbefalt i graviditet, men kan være aktuelt på vital indikasjon ved alvorlig LE og ved ventiltrombose hos pasient med mekanisk hjerteklaff. I tillegg vil kateterbasert trombolyse være alternativ behandling ved postpartum-dvt (minimum en uke etter forløsning) (19). De nye perorale antikoagulantia er ikke anbefalt i svangerskapet (sterk anbefaling) (14).

Ved fødsel Seponer LMV-heparin ved aktiv fødsel. Epidural/spinal anbefales 10 timer etter siste profylaksedose og 24 timer etter siste behandlingsdose, tilpasses evt. lokale anestesiretningslinjer. Første dose ca. seks timer postpartum, avhengig av blødning, epidural og tromboserisiko (IV). Postpartum Ved langvarig behandling postpartum (> 6 uker) anbefales overgang til warfarin med INR-mål 2,5 (2,0-3,0). Warfarin er trygt ved amming. Hvis LMV-heparin foretrekkes kan dosen reduseres til 60-80 % av terapeutisk dose fire uker postpartum (IV). De nye perorale antikoagulantia er ikke anbefalt hvis kvinnen ammer pga. usikker overgang til morsmelk, og ingen dokumentasjon fra studier så langt. Tabell 2 Medikament Dalteparin (Fragmin ) >90 kg Enoksaparin (Klexane ) >90 kg Profylaksedose 5000 IE x 1 7500 IE x 1 40 mg x 1 60 mg x 1 Høy profylakse- Behandlingsdosedose vektjustert dose 5000 IE x 2 110 IE/kg x 2, evt. 200 IE/kg x 1* 40 mg x 2 1 mg/kg x 2* Tinzaparin (Innohep ) 4500 IE x 1 4500 IE x 2 175 IE/kg x 1* >90 kg 7000 IE x 1 * Maksimal dose bør ikke overskrides (hos adipøse kvinner) Monitorering med anti-faktor Xa-aktivitet Monitorering av heparineffekt med anti-faktor Xa-måling er generelt ikke indisert ved vanlig akutt behandling eller ved profylakse (III). Monitorering er aktuelt kun hos selekterte pasienter (f.eks. svært over- eller undervektige, kvinner med nyresvikt, mekanisk hjerteventil eller andre alvorlige indremedisinske sykdommer). Man skal da tilstrebe et terapeutisk nivå 0,5-1,2 IU/ml (i prøve tatt 3-4 timer etter subkutan injeksjon). Profylakse i graviditet og postpartum Profylakse anbefales startet i 1. trimester og kontinueres til seks uker postpartum. Dosering se tabell 2.

Pasient med tidligere gjennomgått venøs trombose-vt (14) Tabell 3 Årsak til tidligere trombose Antepartum profylakse hele svangerskapet Postpartum profylakse 6 uker Dokumentasjon/ anbefaling Kjent utløsende årsak (kirurgi, traume), men _ + III-IV svak uten trombofili P-pille eller i relasjon til svangerskap + + III-IV svak Idiopatisk trombose + + III-IV, svak Kjent trombofili + + III-IV, svak To eller flere tidligere tromboser og/eller langvarig antikoagulasjon + Høy profylaksedose, evt. behandlingsdose LMVH + Høy profylaksedose, evt. behandlingsdose LMVH, eller warfarin III-IV, svak Antitrombinmangel, og står på livslang antikoagulasjon + Behandlingsdose LMVH, evt. 75 % av terapeutisk dose + Behandlingsdose LMVH, oftest med reinnstilling på warfarin III-IV, svak Kvinner uten tidligere VT, men kjent arvelig trombofili (14) Tabell 4 Trombofili Antepartum profylakse Postpartumprofylakse Dokumentasjon/ anbefaling Antitrombinmangel + + IV, svak Faktor V Leiden + + III-IV, svak homozygot Faktor V Leiden III, svak heterozygot, uten Faktor V Leiden _ + IV, svak heterozygot, med Protein C eller S- III-IV, svak mangel, uten Protein C eller S- _ + III-IV, svak mangel, med Protrombin 20210A genmutasjon homozygot + + III-IV, svak

Protrombin 20210A genmutasjon heterozygot, med Protrombin 20210A genmutasjon heterozygot, uten _ + III-IV, svak III svak * Familieanamnese definert som førstegradsslektning med VT før fylte 50 år Profylakse ved langvarig sengeleie (12;14) Vurder profylakse hvis mer enn fire til fem dagers strengt sengeleie. Her kan man gjerne bruke kompresjonsstrømper som alternativ til medikamentell profylakse, men nytten er ikke dokumentert i kliniske studier. Profylakse ved ervervet trombofili - Antifosfolipid antistoffsyndrom (APAS) (18) Definisjon: Positiv lupus antikoagulant og/eller anti-β-2 glykoprotein-1 antistoff og/eller antikardiolipin antistoff målt x 2 (12 ukers mellomrom) og habituell abort (3 påfølgende første trimester, eller 2 andre trimester aborter) eller IUFD eller uttalt IUGR der placentær trombotiske forandringer er sannsynlig årsak eller arteriell trombose eller VT. Diagnosen styrkes når flere tester er positiv (multipositivitet). Profylakse: Vi anbefaler acetylsalisylsyre (Albyl E ) 75 mg + subkutant LMV-heparin fra påvist svangerskap til forløsning (14) (II). LMV-heparin kan seponeres en uke før termin hvis ikke tidligere VT, for å redusere blødningsrisiko. Ved tidligere arteriell eller venøs trombose kontinueres LMV-heparin hele svangerskapet og 6-12 uker etter fødsel (ASA kan evt. seponeres to til tre uker før termin for å redusere blødningsrisiko). Hvis ikke tidligere trombose, anbefales antikoagulasjon tre til fem dager postpartum (III). Oppfølging av svangerskapet/pasientinformasjon (IV) Ved profylakse foreslås en konsultasjon tidlig i svangerskapet med opplæring av injeksjon og grundig informasjon om virkning og bivirkning (se under). I tillegg kan en tilby en konsultasjon i 3. trimester noen uker før termin for planlegging og informasjon om antikoagulasjonsbehandling i forbindelse med fødsel og postpartum (seponering av LMVheparin ved fødsel og begrensning på epidural (10 timer siden injeksjon ved profylakse, 24 timer siden injeksjon ved behandling, bør tilpasses lokale prosedyrer for anestesi). Ved behandling foreslås oppfølging av gynekolog ca. en gang hver 4-8 uke (avhengig av risiko i svangerskapet generelt, samt kompetanse) i tillegg til vanlig oppfølging i primærhelsetjenesten. Behandlingen i seg selv gir ikke økt risiko for fosteret og hyppige ultralydundersøkelser er ikke indisert. Undersøkelsen bør være en generell svangerskapskontroll, vurdering av symptomer i forbindelse med DVT eller LE og vurdering av dosejustering i forhold til vekt. Vurder induksjon ved termin. Profylakse etter keisersnitt (14) Elektivt keisersnitt hos lavrisiko pasienter < 1 % risiko for VT anbefales ikke medikamentell

profylakse, bare tidlig mobilisering (II). (Antatt risiko for VT ved elektivt keisersnitt uten tilleggsrisiko 0,5 %, se for øvrig tabell 1). Keisersnitt med moderat til høy risiko > 1 % (en eller flere risikofaktorer, se tabell 1) foreslås medikamentell profylakse til fullt mobilisert pasient. Hvis stor blødningsrisiko foreslås kompresjonsstrømper vurdert de første dagene i stedet. Keisersnitt med svært høy risiko (flere tilleggsfaktorer) anbefales forlenget profylakse i inntil seks uker. Preparat: Fragmin 5000 IE, Klexane 40 mg eller Innohep 4500 IE settes 6 timer etter avsluttet inngrep. (Cut-off for profylakse er satt til ca. 1 % risiko, etter en samlet vurdering). Pasienter som bør screenes for trombofili Gravide med 1. Akutt trombose 2. tidligere trombose 3. Familieanamnese (mor, far, søster eller bror med VT før fylte 50 år) Hvilke prøver anbefales? 1. Antitrombin 2. Protein C 3. Protein S ("fysiologisk" fall i svangerskapet), bør kontrolleres 3 måneder etter fødsel 4. FaktorV Leiden 5. Prothrombin G20210A genmutasjon 6. Antiphosfolipidantistoffer (APLA): lupus antikoagulant, anti-kardiolipin-antistoff, antibeta2-gpi Bivirkning av LMVH Lav molekylvekt heparin passerer ikke placentabarrieren og det er ikke dokumentert bivirkninger på foster Lett økt risiko for blødning hos mor, ca. 2 % ved behandling hele svangerskapet og postpartum. Lett økt risiko for placentaløsning Lett økt risiko for osteoporose ved profylaksedoser sannsynligvis < 0,1 %, ved behandlingdoser 0,3-3 %. Ved ufraksjonert heparin er risikoen høyere 5-15 % ved langvarig bruk (14) Allergiske hudreaksjoner kan forekomme, prøv da å skifte til annet merke. Hvis ikke dette går kan evt. fondaparinux (Arixtra ) forsøkes HIT (heparinindusert trombocytopeni) er svært sjelden, det kan være en fordel å sjekke trombocytter før oppstart LMV heparin Mekanisk hjerteventil (14) Dette er pasienter som vanligvis står på livslang antikoagulasjonsbehandling. De har relativt stor risiko for ventiltrombose og/eller cerebrale embolier i svangerskapet. Behandlingen krever multidisiplinær tilnærming i et samarbeid mellom fødselslege, kardiolog, koagulasjonsekspert og anestesilege.

Behandling: Vektjustert behandlingsdose med LMV-heparin administrert to ganger daglig fra påvist graviditet og hele svangerskapet ut. Behandlingen anbefales monitorert ved måling av anti-faktor Xa aktivitet (IV). Ved særlig høy tromboserisiko kan man alternativt bruke LMV-heparin til uke 12, deretter warfarin til uke 35 og LMV-heparin frem til fødsel. Risiko for blødning hos fosteret øker ved høyt warfarinbehov. Arteriell trombose, emboli (Tidligere cerebralt infarkt eller TIA) Hvis behandling er anbefalt av lege med kompetanse på hjerneslagsykdom og/eller pasienten står på ASA (Albyl E ) allerede, foreslås ASA 75 mg hele svangerskapet. ASA postpartum hvis livslang behandling er anbefalt (IV). ASA behøver ikke seponeres før fødsel, men må tilpasses lokale anestesiretningslinjer. Litteratur (1) Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium--a register-based case-control study. Am J Obstet Gynecol 2008 Feb;198(2):233-7. (2) Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, Hirsh J, Burrows R, Kearon C, et al. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. N Engl J Med 2000 Nov 16;343(20):1439-44. (3) Pabinger I, Grafenhofer H, Kyrle PA, Quehenberger P, Mannhalter C, Lechner K, et al. Temporary increase in the risk for recurrence during pregnancy in women with a history of venous thromboembolism. Blood 2002 Sep 1;100(3):1060-2. (4) Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium. Semin Thromb Hemost 2003 Apr;29(2):125-30. (5) Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999 Apr 10;353(9160):1258-65. (6) McLintock C, Brighton T, Chunilal S, Dekker G, McDonnell N, McRae S, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy and the postpartum period. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2012 Feb;52(1):14-22. (7) Cutts BA, Dasgupta D, Hunt BJ. New directions in the diagnosis and treatment of pulmonary embolism in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2012 Jun 20. (8) Nijkeuter M, Geleijns J, De RA, Meinders AE, Huisman MV. Diagnosing pulmonary embolism in pregnancy: rationalizing fetal radiation exposure in radiological procedures. J Thromb Haemost 2004 Oct;2(10):1857-8. (9) Cook JV, Kyriou J. Radiation from CT and perfusion scanning in pregnancy. BMJ 2005 Aug 6;331(7512):350.

(10) Szecsi PB, Jorgensen M, Klajnbard A, Andersen MR, Colov NP, Stender S. Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb Haemost 2010 Apr;103(4):718-27. (11) Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S, Clark P, Lowe GD, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006 Jan;132(2):171-96. (12) Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Ante- and postnatal risk factors of venous thrombosis: a hospital-based case-control study. J Thromb Haemost 2008 Jun;6(6):905-12. (13) Lindqvist P, Dahlback B, Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet Gynecol 1999 Oct;94(4):595-9. (14) Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012 Feb;141(2 Suppl):e691S-e736S. (15) James AH, Jamison MG, Brancazio LR, Myers ER. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol 2006 May;194(5):1311-5. (16) Larsen TB, Sorensen HT, Gislum M, Johnsen SP. Maternal smoking, obesity, and risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium: A populationbased nested case-control study. Thromb Res 2007 Jan 24. (17) Greer IA. Thrombosis in pregnancy: updates in diagnosis and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:203-7. (18) Nelson-Piecy C, MacCallum P, Mackillup L. Reducing the risk of thrombosis and Embolism during pregnancy and puerperium, Green top guideline No 37a. Royal College of Obstetricians and Gynecologists 2009 November 1Available from: URL: http://www.rcog.org.uk/womens-health/guidelines (19) Enden T, Haig Y, Klow NE, Slagsvold CE, Sandvik L, Ghanima W, et al. Long-term outcome after additional catheter-directed thrombolysis versus standard treatment for acute iliofemoral deep vein thrombosis (the CaVenT study): a randomised controlled trial. Lancet 2012 Jan 7;379(9810):31-8.