Trombofili risikofaktorer for venøs trombose Hvem skal trombofiliutredes og hvor lenge skal vi behandle?

Transkript

1 Trombofili risikofaktorer for venøs trombose Hvem skal trombofiliutredes og hvor lenge skal vi behandle? Per Morten Sandset OUS/UiO

2 Årsak til trombose Genetiske faktorer Akvirerte faktorer Trombose

3 Individuell risiko for venøs trombose Trombotisk potensiale Normal risiko Lav risiko Høy risiko Terskel for trombose Alder

4 a: Arterial thrombosis b: Venous thrombosis Mackman et al 2008

5 Trombose - mekanismer Patogenetisk faktor Venøs trombose Arteriell trombose Karvegg (aterosklerose) (+) +++ Blodstrøm (stase, shear ) ++ + Hemostatisk balanse +++ (+) Etter Virchow

6 Epidemiologi VT - Estimater Insidensrate (akutt VT): 1 ca per år i Norge Prevalensrate (PTS): 1-2 % ca i Norge Fatal LE (av alle VTE): 1-2 % 0.5% av alle dødsfall? VT Venøs Trombose PTS PostTrombotisk Syndrom LE - LungeEmbolisme

7 Insidens (per ) - VT fertile kvinner uten p-piller 1 fertile kvinner på p-piller 2-4 svangerskap år år år Andersen et al 1991; Arch Int Med; Nordström et al 1992; J Int Med; Hansson et al 1998; Arch Int Med; Silverstein et al 1998; Arch Int Med

8 Baseline risk of first-time venous thrombosis per 1000/year N/1000/person years 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 DVT-Men DVT-Women PE-Men PE-Women Age - years Naess IA et all: J Thromb Haemost 2007

9 When reproductive risk factors are excluded, men have a two-fold excess risk of venous thrombosis Roach RE et al: Circulation 2014; 129: 51-6

10 Kaplan Meier Estimates of the Likelihood of Recurrent Venous Thromboembolism According to Sex. Risk of recurrent venous thrombosis Higher increased risk in males? Avoidance of hormonal therapy in women? Prophylaxis in high risk pregnancy? Younger age of women at time of first venous thrombosis and a longer interval between a provoked first episode of venous thrombosis and recurrence in women? Lifjering et al: Blood 2009 Kyrle PA et al: N Engl J Med 2004; 350: McRae et al: Lancet 2006; 368:

11 Kaplan Meier Estimates of the Likelihood of Recurrent Venous Thromboembolism among Women Who Had Their First Venous Thrombosis during Oral-Contraceptive Use, as Compared with Women in the Same Age Group Who Were Not Taking Oral Contraceptives at the Time of a First Thrombotic Event. Risk of recurrent venous thrombosis in users/ non-users of combined oral contraceptives Kyrle PA et al: N Engl J Med 2004 LeGal G et al: Thromb Haemost 2010

12 VT i svangerskapet VTE (n) Ante-partum Post-partum Weeks Jacobsen et al: Am J Obstet Gynecol 2008 Delivery

13 Risikofaktorer - inndeling Mekanistisk Endring i åreveggen Endring i blodstrøm Hyperkoagulibilitet Etter årsak Arvelig Ervervet Kombinert Etter varighet Temporær/vedvarende? Etter styrke Svak/sterk?

14 Kliniske risikofaktorer for VT Alder Cancer Immobilisering Trombofili Tidligere VTE Familiær trombose 1 st grads slektning Østrogener P-piller HRT Overvekt (BMI>28) Infeksjon Operasjon Traume Hjertesvikt Nylig AMI/CVD Trombocytose Polycytemi Myeloproliferativ sykdom

15 Røyking, metabolsk syndrom, overvekt

16 16 Adapted from: Brækkan et al. ATVB 2010

17 11.juli 2002

18 Hormonbehandling Indikasjoner Prevensjon Kombinerte p-piller Substitusjon Postmenopausalt Type behandling Innhold Østrogen (Ø) alene Progestagen (P) alene Kombinert Ø + P Administrasjonsmåte Peroral Transdermal Lokal

19 Kombinerte p-piller Østrogen Etinyløstradiol 100 µg 15 µg Progestagen (syklisk eller kontinuertlig) 1. generasjon noretisteron lynesterol 2. generasjon levonorgestrel 3. generasjon gestoden desogestrel 4. generasjon drospirenone

20 Postmenopausal hormonsubstitusjon Østradiol (2 mg) i kombinasjon med ulike progestagener Konjugert equint østrogen (CEE, mg) i kombinasjon med ulike progestagener

21 Combined oral contraceptives and risk of VT* Odds Ratios VT MI CI Non use nd generation 2,5 1,5 2,5 3rd generation 4,0 1,5 1,5 4th generation 4,0?? Highest risk during the first year of use VT venous thrombosis; MI myocardial infarction; CI cerebral infarction

22 Combined oral hormone therapy and absolute risk of VT (n/10.000/year) Type of study Control -placebo Cases - HRT Epidemiological studies WHI primary prevention HERS coronary heart disease EVTET venous thrombosis Highest risk during the first year of use VT venous thrombosis; MI myocardial infarction; CI cerebral infarction 1 Cushman et al: Ann Intern Med 2004; 2 Grady et al: JAMA 2000; 3 Høibraaten et al: Thromb Haemost 2000

23 Trombofili - definisjoner Trombofili (Wikipedia) Thrombophilia is an abnormality of blood coagulation that increases the risk of thrombosis (blood clots in blood vessels Arvelig trombofili (WHO): Inherited thrombophilia is a genetically determined tendency to venous thromboembolism. Dominant abnormalities or combinations of less severe defects may be clinically apparent from early age of onset, frequent recurrence or family history. Milder traits may be discovered only by laboratory investigation. All genetic influences and their interaction are not yet understood.

24 Trombofili - mekanismer Mutasjon Miljø Intermediær fenotype Trombose

25 Trombofili - mutasjoner Mutasjon fenotypisk målbare forandringer Mutasjoner som fører til redusert funksjon Antitrombin-, protein C- og protein S defekter lav aktivitet og/eller konsentrasjon i plasma Mutasjoner som fører til økt funksjon Faktor V Leiden og faktor II G20210A mutasjoner aktivert protein C resistens og høye nivåer av faktor II (=protrombin)

26 Arvelige trombofilier XIa TF-VII(a) IX IXa VIIIa AT Xa AT X Xa PS Va II IIa AT IIa apc PC

27 Protein C/S systemet VIII IXa VIIIa X V Va Xa C4bBP/ PS PS apc II PC IIa TM PC protein C -- PS protein S -- TM - trombomodulin

28 Faktor V Leiden XIa TF-VII(a) IX IXa VIIIa AT Xa AT X Xa PS Va II IIa AT IIa apc PC

29 Faktor V aktivering og inaktivering

30 Faktor V leiden (rs6065) Mutasjon i exon 10 i genet for faktor V 1691G A Arg506 (CGA) Gln506 (CAA) Funksjonell fenotypisk uttrykk er aktivert protein C resistens (APC-resistens) Bertina et al, Nature 1994 Heterozygot tilstand Disponerer for VT Familier med trombose 5-8 ganger økt risiko Familier uten trombose 2-4 ganger økt risiko Disponerer ikke for AT? Liten risiko for residiv Homozygot tilstand Høy risiko for residiv Betydelig økt risiko for VT Trolig økt risiko for AT VT venøs trombose AT arteriell trombose

31 FVL, OCs and risk of VT Risk of VTE ,7 2,2-6,3 6,9 1,8-28,3 34,7 7,4-154 OC-/FVL- OC+/FVL- OC-/FVL+ OC+/FVL+ FVL Factor V Leiden OC Oral Contraceptive VTE Venous Thrombosis Vandenbroucke et al: Lancet 1994; 344:

32 ERA/HERS-studies: effects of FVL and HRT on the risk of VT N/1000/year ,4 376 patients must be screened for FV Leiden to avoid one HRTassociated VT over five years treatment 0 Placebo/FVL- HRT/FVL+ FVL Factor V Leiden HRT Hormone Replacement Therapy VT Venous Thrombosis Herrington et al: Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002

33 Recurrent VT effect of heterozygous factor V Leiden (FVL) vs no FVL Ho, W. K. et al. Arch Intern Med 2006;166:

34 FII G20210A allell variasjon = protrombin gen mutasjon XIa TF-VII(a) IX IXa VIIIa AT Xa AT X Xa PS Va II IIa AT IIa apc PC

35 Protrombin genmutasjon - FII G20210A allell variasjon Mutasjon i posisjon (G A) siste nukleotid i 3 -UT regionen Funksjonelt fenotypisk uttrykk er forhøyet protrombin i plasma Poort et al.: Blood 1996 Heterozygot tilstand Disponerer trolig for VT Disponerer ikke for AT? Liten risiko for residiv Homozygot tilstand Høy risiko for residiv Høy risiko for VT Trolig økt risiko for AT VT venøs trombose AT arteriell trombose

36 Recurrent VT Effect of heterozygous factor II G20210A mutation vs no G20210A Ho, W. K. et al. Arch Intern Med 2006;166:

37 Forekomst og risiko for VT - heterozygot AT PC PS FV R506Q FII 20210GA Prevalens /5000 1/500 1/500 1/15 1/100 Prevalens 1. VTE Risikoøkning (10) KOMBINERTE DEFEKTER HØY RISIKO FOR TROMBOSE OG RESIDIV

38 Disponerer høye nivåer av koagulasjonsfaktorer (>90 persentil) for VT? TF VII OR 1.7 XI OR 2.2 XII OR 0.9 OR 1.7 OR 1.4 V OR 1.9 X II VIII OR 2.9 IX OR 2.4 Fra Leiden Thrombophilia Study (LETS)

39 Risiko for residiv VT - antikardiolipin 412 pasienter fulgt i 4 år 29% 14% Schulman et al: Am J Med 1998; 104,

40 Hvem skal utredes? Familiær, arvelig trombofili Ervervet trombofili

41 Familiær arvelig trombofili Antitrombin Protein S Protein C > 75% > 65% > 70% Forhøyete verdier har ikke noen klinisk betydning Faktor V Leiden mutasjon (APC-resistens) Protrombin mutasjon

42 Prøvemateriale Antitrombin Protein S Protein C APC-resistens Koagulasjonsanalyser (Citratplasma) Faktor V Leiden mutasjon Protrombin mutasjon Genanalyser (EDTA fullblod)

43 Hvem skal utredes? britiske retningslinjer 2010 Generell testing for arvelig trombofili er ikke indisert Indikasjon for antikoagulasjonsbehandling bør baseres på type trombose (provosert vs spontan), kliniske risikofaktorer og risiko for blødning uavhengig av arvelig trombofili Betydningen av arvelig trombofili hos pasienter med sterk familiehistorie på spontan VT er ikke klarlagt Baglin et al: Br J Haematol 2010

44 Britiske retningslinjer 2010 forts. Nyfødte og barn med purpura fulminans bør umiddelbart undersøkes på arvelige protein C og protein S defekter Voksne som utvikler hudnekrose på anti-vitamin K behandling bør undersøkes på arvelige protein C og protein S defekter (etter anti-vitamin K seponering) Baglin et al: Br J Haematol 2010

45 Britiske retningslinjer 2010 forts. I familier med kjent trombofili og VT fritar ikke fravær av arvelig trombofili for økt risiko i forbindelse med bruk av p-piller eller østrogenbehandling Baglin et al: Br J Haematol 2010

46 Britiske retningslinjer 2010 forts. Familieutredning med tanke på å finne asymptomatiske slektninger med alvorlig trombofili for eksempel antitrombin, protein C og protein S defekter er bare indisert i selekterte familier Baglin et al: Br J Haematol 2010

47