Abortdiagnostikk Kurs i Perinatalpatologi inkludert placenta 12-14 oktober 2015 Christina Vogt Avd. for patologi og medisinsk genetikk Nasjonalt senter for fostermedisin Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, NTNU 1
Disposisjon Litt statistikk og definisjoner Dødsårsaker Tilleggsundersøkelser Mola diagnostikk 2
Generelt Ca 50% av unnfangelser ender i spontan abort, mens ca 50% av spontanaborter i første trimester har en kromosomfeil Kromosomfeil er involvert ved ca. 5% av dødfødsler, dvs. at tap av unormale zygoter skjer tidlig i svangerskapet 7-10% av kromosomanomalier ved dødfødsler blir ikke oppdaget Ca. 0,5% av levende fødte har en kromosomfeil Trisomi 16 mest vanlig i første trimester aborter, senere Turner (23%), trisomi 21 (23%) og trisomi 18 (21%) og trisomi 13 (8%) 3
Definisjoner og statistikk Føtal periode fra uke 10 til fødsel Føtal dødelighet: intrauterin død, uavhengig av gestasjonsalder Neonatal dødelighet: død av levende fødte barn første 4 leveuker Perinatal dødelighet: levende fødte og dødfødsler etter 24. uke, dvs. sene føtale dødsfall og neonatal død i første leveuke Angis som antall døde pr. 1000 fødsler Perinatal dødelighet i Norge 6,2/1000 i 2002 og 4,9 i 2011 Dødfødsel 4,6/1000 i 2002 og 3,4/1000 i 2011 Om uke 12-21 er inkludert blir det 6,1/1000 i 2011 4
Hvor går grensen mellom abort og dødfødsel? I høyinntekstland trekkes linjen ved 18 fullgåtte svangerskap ICD definerer dødfødsel fra 22 uker eller f. vekt >500 gram eller CR lengde >25cm WHO definerer dødfødsel fra uke 28 eller f. vekt >1000g, eller lengde <35cm WHO dødfødsel 6,1/1000 i Europa og 28,1 i Afrika. I sørøst Asia og Afrika under Sahara utgjør intrapartum dødsfall mer enn halvparten av føtale dødsfall Uforklarte dødsfall opptil 50 % men ofte manglende kliniske data og manglende placenta og maserert foster 5
Årsaker Utviklingsavvik inkludert kromosomfeil Av spontan aborter og dødfødsler er fordelingen som under (Opsjøn 2015) Placenta årsaker utenom infeksjon 38% Infeksjoner 32% Ukjent årsak 30% 6
Årsaker forts. Et betydelig antall fosterdødsfall forblir uforklart, 14-47%, skyldes ofte manglende kliniske data og manglende placenta Ofte masererte fostre som er vanskelig å undersøke Maternell sykdom spiller rolle i ca. 10% av føtale dødsfall Ofte bimodale med topp tidlig i andre trimester og mot termin Infeksjoner vanlig i spontanaborter og oppadstigende infeksjoner hyppigst mellom 16-24 uker 7
Opsjøn B, Vogt C. Explaining fetal death what is the contribution of fetal autopsy and placental examination? Pediatr Dev Pathol 2015 Jul 31. [Epub ahead of print] 8
Årsaker forts. Ofte flere årsaker, noen ganger en enkelt hendelse og assosierte årsaker, andre ganger flere årsaker som sammen har betydning Jmfr CODAC klassifikasjonen (Causes of Death and Associated Conditions) Infeksjoner 10-25% i høyinnteksland, ca 50% i utviklingsland. Vanligere i tidlig graviditet og vanlig i andre trimester Kan være vanskelig å påvise pos serologi hos mor Funn av mikrober i placenta ikke nok 9
Undersøkelse av fostre og placenta Ved intrauterin død vil autolyse og maserering av fosteret kunne vanskeliggjøre obduksjon. De første tegnene kommer allerede etter 6 timer og er moderat uttalt etter 24 timer. Etter flere uker kan fosteret bli mummifisert. Husk at små masererte fostre kan veie opptil 10% mindre ved obduksjon 10
Husk placentaundersøkelse! 11
Ballantyne 1903 Manual of antenatal pathology and hygiene: John William Ballantyne 1861-1923 A fetus without it s placenta is an imperfect specimen. To examine a fetus without it s placenta is like going to sea without a chart Manual of antenatal pathology and hygiene. 2 volumes. Edinburgh, William Green & Sons, 1902-1904. Volume 2: The Embryo. The most complete history of teratology in English, and among the best in any language. American edition, New York, 1905. 12
Dødsårsaker Maternelle årsaker Placenta løsning/blødning Placenta infarkter Navlesnorspatologi www.smittskyddsinstitutet.se/ upload/analyser/... Infeksjoner toxoplasmose, CMC, listeria etc Immunologiske årsaker Annet www.netterimages.com www.med.cmu.ac.th www.yamagiku.co.jp/ pathology/image/090/8.jpg www-medlib.med.utah.edu/ 13
Spesifikke placenta årsaker Infarkter og blødninger i placenta Navlesnor rundt halsen eller knute på navlesnoren Lite å finne på fostrene bortsett fra vekstforstyrrelser og asfyksi tegn, f.eks. petechier (thymus, pleura, perikard), aspirasjon av fostervann, blødninger i binyrer, subcapsulære blødninger i lever 14
Dødsårsaker Føtale/barnets årsaker Utviklingsavvik CNS, hjerte, urogenitale, G-I, skjelett, multiorgan, annet Kromosomaberrasjoner trisomi 13,18,21, Turner syndrom, triploidi Infeksjoner Asfyxi Prematuritet. CNS blødninger, hyaline membraner Annet hydrops UNS, SIDS 15
Infeksjoner Chorioamnionitt Kan gi vasokonstriksjon og IUFD selv om infeksjonen ikke er uttalt Kan være ledsaget av intrauterin pneumoni hos foster Infeksjoner vanligere ved spontanaborter Villitt Infeksiøse: CMV, parvovirus, toxoplasmose Ikke infeksiøse: villitt ukjent etiologi (VUE) 16
Ukjent årsak I ca 30% av intrauterine dødfødsler finner man ikke noen årsak En del viser tegn til intrauterin stress og asfyksi Noen har hydrops/nakkeødem uten at en finner noen årsak Ofte uspesifikke funn i placenta: små blødninger, små infarkter, uspesifikke fibrinavleiringer Ukjent årsak mer vanlig hos fostre mellom 12-22 uker og over 37 uker (over 30%) enn for fostre mellom 23-36 uker (under 20%) 17
Tilleggsundersøkelser Ved dødsfall der en mistenker kromosomfeil og kun har formalinfiksert materiale/parafinblokker er det mulig å gjøre PCR, FISH og DNA undersøkelse Ved de vanligste trisomiene er det en ubetydelig residivfrekvens og derfor viktig å kartlegge evt. udiagnostiserte kromosomfeil Ved FISH kan en undersøke på spesifikke kromosomanomalier 18
Eksempel: Spontanabort 16 uker Dysmorfe ansiktstrekk Lett nakkeødem Bikorn uterus VSD Disomi 18, 21 og X 21 X 18 19
Kasus fra et annet sykehus: Konklusjonen derfra var at det ikke kunne være Turner syndrom på grunn av at ovariene så normale ut. Foreldrene oppsøkte NSFM for genetisk veiledning. De sendte et bilde av fosteret som viste cystisk hygrom typisk for Turner syndrom 20
Tilsendt bilde viste foster med hydrops og uttalt cystisk hygrom 90% kjerner med ett signal (utført på nyresnitt) 45X, Turner syndrom
Ved FISH ble det således kun funnet ett X- kromosom i alle cellene. I slike tilfeller er det viktig å være klar over at ovariene godt kan være normale i første del av svangerskapet med utvikling av strekgonader først på et senere tidspunkt. Viktig med tanke på at det er liten gjentakelsesrisiko ved Turner 22
Dødsårsaker < 1 år (SSB) 1995 2002 2010 Utviklingsavvik 76 60 47 Perinatale tilst. 97 85 78 SIDS 32 17? Resten 44 29 31 Totalt 249 186 156 utv.avvik/totalt 30% 32% 30% Diagnosegruppene endrer seg fra år til år, slik at tallene i de forskjellige gruppene er noe usikre. SIDS er ikke skilt ut som egen gruppe i 2010 og inngår sannsynligvis i «resten» gruppen. 23
Diagnostikk av utskrapsmateriale For å kunne stille diagnosen intrauterin abort, MÅ det være føtalt materiale tilstede, dvs. totter, trofoblaster eller fosterdeler. Utskrap med decidua og kjertler med Arias-Stellas fenomen > obs. x-u? Tidligere veldig viktig diagnostikk, nå vil UL som regel oppdage dette Tottemorfologi ved tubargraviditet kan iblant gi feilaktig mistanke om mola 24
Trofoblastsykdom 25
Trofoblastsykdom Utgått fra villøse trofoblaster Benigne Partiell mola Komplett mola Maligne/potensielt maligne Invasiv mola Choriokarsinom Utgått fra ekstravilløse trofoblaster Benigne Placental site nodule Exaggerated placental site Maligne/potensielt maligne Placental site trofoblasttumor Epitelioid trofoblasttumor 26
Trofoblastsykdom utgått fra villøse trofoblaster Problemstilling: Hydrop degenerasjon/normalt svangerskap Partiell mola Komplett mola Viktig å skille partiell og komplett mola: Komplett mola har 10-15% risiko å utvikle persisterende trofoblastsykdom, mens denne risikoen er liten ved partiell mola; 0,5-2% 27
Komplett mola Alt genetisk materiale kommer fra far. Skyldes befruktning av et ovum uten kjerne med en, evt. to spermier Risiko for persisterende trofoblastsykdom 10%-15% Makroskopisk: Drueliknende vesikler Mikroskopisk: diffust hydrope totter på grunn av væskeopphopning. Cisterner med acellulært materiale. Hyperplasi av trofoblaster (nødvendig for diagnosen) vanligvis circumferensiell og involverer både cytotrofoblaster og syncytiotrofoblaster. Atypi i trofoblastene med kjernepleomorfi samt vakuolisering av cytoplasma i syncytiotrofoblastene 28
Hydrope totter med cisterner og trofoblastproliferasjon 29
Trofoblastproliferasjon med atypi 30
Partiell mola Vanligvis triploide. Skyldes befruktning av egget med to spermier slik at det blir to paternelle kromosomer og et maternelt Risiko for persisterende trofoblastsykdom 0.5%-5% Liknende bilde som ved komplett mola men mindre uttalte forandringer. Består av normale totter sammenblandet med hydrope totter. Ujevn totteoverflate med pseudoinklusjoner. Mindre trofoblastproliferasjon og atypi. Kar vanligvis tilstede. Fire kriterier: blandet populasjon av totter (normale og hydrope) Store totter, kan ha cisterner Uregelmessige totter med uregelmessig overflate og pseudoinklusjoner Fokal og mild trofoblasthyperplasi 31
Partiell mola med ujevn overflate og pseudoinklusjoner 32
33 Benirschke and Kaufmann s Manual of the Human Placenta Springer 2004
Baergen R. Manual of Benirscke and Kaufmann s Pathology of the Human Placenta.
Litt klinikk Stor variasjon i HCG målinger, må ses i sammenheng med UL funn Høyest tidlig i svangerskapet, snur på slutten av første trimester 7 ukers svangerskap: HCG 7650-230 000 10-12 ukers svangerskap: 3000-117 000 Hjelpemidler På grunn av genetiske særtrekk ved mola har en to muligheter: P57 og ploiditetsunderøkelse 35
P57 P57 genet lokalisert på 11p15.5, uttrykkes kun i den maternelle allelen, hvilket betyr at det mangler i et paternelt genom Positiv i normale placentaer, hydrope aborter og partiell mola P57 er negativ i villøse cytotrofoblaster i androgen komplett mola Syncytiotrofoblastene er alltid negative Ikke villøse (ekstravilløse/intermediære) trofoblaster er positive selv i komplette mola (har ingen forklaring på dette) 36
Ploiditetsundersøkelse Partiell mola versus hydrop placenta Diploid hydrop placenta Triploid partiell mola Partiell versus komplett mola Diploid komplett mola Triploid partiell mola Eller: Diploid: Normal (P57 +), hydrop (P57+) eller kompl.mola (P57 -) Triploid: Partiell mola (P57+) 37
Eksempler på hydrop degenerasjon partiell mola hydatidosa komplett mola hydatidosa 38
Kvinne 36 år med habituelle aborter Klinisk missed abortion uke 7 Diagnose?
Foreløpig diagnose: Hydrop degenerasjon, partiell mola mulig
FISH P57
P57 positiv, dvs. enten hydrop degenerasjon eller partiell mola FISH på formalinfiksert materiale viser to signal for kromosom 13,18, 21 og X, dvs. ikke holdepunkter for triploid placenta som en ville forvente ved partiell mola Diagnose: Graviditetsprodukter med hydrop degenerasjon
35 år gammel kvinne Klinisk missed abortion Diagnose?
Foreløpig diagnose: Hydrop degenerasjon, partiell mola mulig
P57 Positive trofoblaster Positiv internkontroll Immunhistokjemi: Positiv P57 P57
Cellekjernene viser et noe variert bilde med både 2, 3 og fire signaler. Dette kan også skyldes overlappende kjerner. Hybridisering med prober for X og Y viser flere forskjellige kombinasjoner Krom 13 Krom 18 Krom 18 Krom 21 Krom XY Krom XY Diagnose: Graviditetsprodukter med funn forenlig med partiell blæremola (Pos. P57 og triploidi ved FISH)
Kvinne 35 år Klinikk: spørsmål om blæremola
Foreløpig diagnose: blæredannelse og patologisk trofoblastproliferasjon forenlig med del av partiell blæremola, avvent immunhistokjemisk undersøkelse
P57 negativ i cytotrofoblastlaget 5
2 Y kromosomer
P57 immunhistokjemi negativ FISH: diploid mønster med to kopier kromosom 18, ingen X kromosomer og 2 Y kromosomer, dvs. to kromosomer fra far Immunhistokjemi og FISH passer med at alt genetisk materiale kommer fra far hvilket er forenlig med komplett mola Endelig diagmose: Komplett mola hydatidosa 51
Kvinne 30 år gammel kvinne Klinikk: Gravid etter stimulering med otrivell (HCG), 14 uker Ul mistanke om total molar graviditet + normalt foster
Tvillingsvangerskap ved trofoblastsykdom Tvillingsvangerskap der en tvilling er normal mens det er komplett mola i det andre eller Tvillingsvangerskap der en tvilling er normal mens det er partiell mola i det andre eller Tvillingsvangerskap med partiell mola Det viktigste differensialdiagnostiske kriterium er trofoblast proliferasjon og atypi ved komplett mola 53
4 Snitt fra placenta med foster: normale totter med kar
Immunhistokjemi med P57: positiv Snitt fra normalt utseende placenta: XY, diploid 13,18,21. Dvs. diploid placenta
Snitt fra fosterhjerte: XY i de fleste kjerner, dvs. et guttefoster
Utskrapsmateriale 57
Immunhistokjemi med P57: negativ Snitt fra utskrapsmateriale: Diploid 13, 18,21, XY. Dvs. diploid placenta 58
P57 og FISH (på formalinfiksert materiale) Snitt fra utskrapsmateriale: P57 negativ og diploid placenta Snitt fra normalt utseende placenta: P57 positiv og diploid placenta Snitt fra fosterhjerte: XY i de fleste kjerner, dvs. et guttefoster P57 negativ i utskrapsmateriale P57 positiv i placenta
Diagnose: 1. Guttefoster med normal placenta 2. Utskrapsmateriale forenlig med komplett blæremola
Konklusjon Ved spørsmål om Hydrop degenerasjon Partiell blæremola Komplett blæremola Bestill P57 Negativ: komplett blæremola Hvis i tvil: ploiditetsundersøkelse: dersom diploid: komplett blæremola Positiv: enten hydrop degenerasjon elle partiell blæremola Ploiditetsundersøkelse: Diploid: hydrop degenerasjon Triploid: Partiell blæremola 61
Invasiv mola Ca. 10-15 % av mola kan utvikle seg til invasiv mola og 15 % av disse kan metastasere til lunger Klinikk Persisterende forhøyet HCG etter en partiell eller komplett mola Histologi Infiltrasjon i myometriet eller gjennom vener 62
Choriokarsinom Ca. 25% utvikler seg etter en abort, både ekstra- og intrauterin Ca. 25% er assosiert med etablerte svangerskap 50 % utvikler seg fra mola, men kun 2-3% av mola utvikler seg til choriokarsinom Histologi Abnorm trofoblasthyperplasi, HCG + Blødninger og nekroser Fravær av totter Infiltrerer i myometriet Karinfiltrasjon og utbredt metastasering til lunger, hjerne og lever https://www.google.no/search?q=choriocarcinoma&biw=1920&bih=946&source=lnms&tb m=isch&sa=x&sqi=2&ved=0cayq_auoawovchmis6clk4sfyaivzi0sch0ylwbt#imgrc= zfyx-usrijornm%3a 63
Lesjoner utgått fra ekstravilløse trofoblaster Benigne Placental site nodule (knute på placentas implantasjonsted): Ikke-invasiv EVT av «choriontype», fra totter uten kontakt med placentasengen, vokser utover i hinnene Exaggerated placental site (Økt trofoblastproliferasjon på placentas implantasjonsted): Invasiv EVT av «implantasjonstype» (interstitiell og vaskulær), fra cellulære søyler eksponert til maternelt vev Maligne Placental site trofoblasttumor: EVT av «implantasjonstype» Epitelioid trofoblasttumor: EVT av «choriontype» Normalt: proliferasjon invasjon Trofoblastsykdom: proliferasjon= invasjon 64
Placental site nodule (PSN) knute på placentas implantasjonsted Benign, ikke neoplastisk lesjon som sannsynligvis skyldes retinerte ekstravilløse trofoblaster (EVT) etter abort/svangerskap opptil flere år senere Knutene som regel mer cellerike i periferien Serum HCG normal Histologi Velavgrensete, runde hyaliniserte knuter med fibrinoidavleiringer og EVT av choriontype https://www.google.no/search?q=placental+site+nodule&biw=1920&bih=945&source=lnms&tbm=isch&sa= X&ved=0CAYQ_AUoAWoVChMIp5fytNOeyAIVzI4sCh00fwll&dpr=1#imgrc=rhTQkM_cn8EvmM%3A 65
Exaggerated placental site (EPS) økt trofoblastproliferasjon på placentas implantasjonssted Tidligere kalt syncytial endometritt Ikke neoplastisk proliferasjon av EVT på implantasjonsstedet økt fysiologisk respons Histologi Infiltrasjon av EVT (av implantasjonstype) mellom kjertler og muskelceller uten destruktiv invasjon 66 HPL
Placental site trofoblast tumor (PSTT) tumor på placentas implantasjonsted Sjelden tumor (ingen i vårt arkiv de siste 15 år) Kan oppstå etter abort, terminsvangerskap eller mola opptil flere år senere Hos 10-15% kan tumor være aggressiv med metastaser, spesielt til lungene Histologi infiltrasjon av flak og remser med EVT (av implantasjonstype) som infiltrerer mellom muskelfibre https://www.google.no/search?q=placental+site+trophoblastic+tumor&biw=1920& bih=945&source=lnms&tbm=isch&sa=x&sqi=2&ved=0cayq_auoawovchmip4nitweyaivbzqsch3ewapp#imgrc=tplgj86xexcsvm%3a 67
Epitelioid trofoblasttumor (ETT) Oppstår fra ekstravilløse trofoblaster i chorion laeve Immunhistokjemiske likheter med PSN og kan være dens neoplastiske komponent Klinisk lik PSST Forhøyet HCG Ca. 25% kan utvikle malignitet Histologi Reder av små, nokså ensartede EVT (av choriontype) omkring små kar med omliggende geografiske nekroser 68
x10 x20 69
x40 MIB1 P63 70
Takk for oppmerksomheten! 71