Vedvarende stressresponser en samlende teori for kronisk utmattelsessyndrom Vegard Bruun Wyller Lege dr. med. Barneklinikken, Rikshospitalet
Disposisjon 1. Bakgrunn 2. Vedvarende stressrespons-teorien
1. Bakgrunn 1.1 Dokumenterte funn Predisponerende faktorer Genetiske egenskaper Polymorfismer i ulike effektorsystemer Personlighet Inadekvate sykdomsforestillinger Utløsende faktorer Langvarig infeksjon Dramatiske livshendelser Kroniske psykososiale vansker Vedlikeholdende og assosierte faktorer Hemodynamiske endringer Sympatisk vs. parasympatisk overvekt Immunologiske endringer Th2 vs Th1 responsdominans Endokrine endringer Svekket hypothalamus-hypofyse-binyre-akse Skjelettmuskelendringer Svekket kortikal aktivering Økt oksidativt stress Kognitive forandringer Svekket hukommelse og informasjonsprosessering Saugstad Chalder Langeland Chalder, Dahl Rowe Saugstad Chalder
Med J Aust 2002; 176: S17-55 1.2 Forklaringsmodeller
Gupta. Med Hypotheses 2002; 59: 727-35 Friedman. Am Heart J 1945; 30: 478-91 Psyksososial belastning Infeksjon utenfor hjernen Nøytrale stimuli Personlighet Akutt stressrespons Vedvarende stressrespons Vedvarende immunologiske endringer White. J Infect Dis 2007; 196: 4-5 Patarca-Monero et al. Appl Neuropsychol 2001; 8: 51-64 Glaser et al. Am J Med 1998; 105: 35S-42S Appel et al. Autoimmunity 2007; 40: 48-53 Psykisk sykdom Forstyrrelse i nervesystemet Overfoksusering på kroppslige plager Inaktivitet Utmattelse og andre konsekvenser Permanente skader Katastrofale tanker om konsekvenser av sykdom Autoimmun prosess Personlighet Infeksjon i hjernen Wessely et al. London: Oxford Univ Press, 1998 Abbey. Am J Psychiatr 1991; 148: 1638-46 Dickinson. Eur J Clin Invest 1997; 27: 257-67 Maurizi. Med Hypotheses 1985; 16: 351-4 Bruno et al. Am J Med 1998; 195: 66S-73S
1.3 Grunnleggende fysiologi Det autonome nervesystemet Signalstoff: Acetylkolin Parasympatiske nevroner ( vedlikeholdsoppgaver ) Sinusknuten AV-knuten Sympatiske nevroner ( respons på belastning ) Signalstoff: Noradrenalin Binyrehormon: Adrenalin
Sirkulasjonsregulering
Sirkulasjonsregulering
1.4 Stress og distress Stressfysiologi Definisjoner Stress innebærer at en regulert variabel i kroppen er - eller kan komme til å bli - ustabil Stressfaktorer er forhold som kan føre til slik ustabilitet Stressresponser er kroppens kompensatoriske reaksjon for å gjenopprette stabiliteten og avverge stressfaktoren Goldstein. New York: Marcel Dekker, 2001 Vanlige stressfaktorer Oppreist stilling Nedkjøling Lavt blodsukker Smerte Skade Infeksjon Fysisk aktivitet Intellektuelle oppgaver Følelsesmessige utfordringer
Hovedtrekk i stressresponsen Signaler fra omverdenen: fare for ustabil variabel Sensoriske nevroner Hjernebarken Hypothalamus Signaler fra kroppens indre: ustabil variabel Hypofysen Hjernestammen Signalstoff: CRH Parasympatiske nevroner Sympatiske nevroner Signalstoff: Noradrenalin Chrousos et al. JAMA 1992; 267: 1244-52 Goldstein. New York: Marcel Dekker, 2001 Signalstoff ACTH Binyrehormoner: Adrenalin Kortisol
Hovedtrekk i stressresponsen Signalsystemer Økt sympatisk nerveaktivitet Redusert parasympatisk nerveaktivitet Økt adrenalinutskillelse Økt kortisolutskillelse Organfunksjon Økt puls, økt blodtrykk, endret sirkulasjonsmønster Økt ventilasjon Økt blodsukker, økt fettsyreomsetning Redusert aktivitet i fordøyelseskanalen Endret immunfunksjon Endret atferd Chrousos et al. JAMA 1992; 267: 1244-52 Goldstein. New York: Marcel Dekker, 2001
Stress Hjernestammen Stressrespons Homeostatisk ustabilitet Gjenvunnet homeostatisk stabilitet Stressfaktor Stressfaktor avverget McEwen. N Engl J Med 1998; 338: 171-9 Goldstein. New York: Marcel Dekker, 2001 Eriksen et al. Psychoneuroendocrinology 2005; 30: 933-8
Distress En spesiell form for stress som innebærer bevisst fortolkning av truet homeostase i vid forstand Er forbundet med ubehag og fører til unngåelsesatferd De autonome/endokrine distressresponsene karakteriseres av endrede forhåndsinnstillinger og økt adrenalinutskillelse Goldstein. New York: Marcel Dekker, 2001
Distress Storhjernen Fortolkning av sanseinformasjon Forventning til mestring Hjernestammen Distressrespons Endrede forhåndsinnstillinger Økt adrenalinutskillelse Unngåelsesatferd Homeostatisk ustabilitet Gjenvunnet homeostatisk stabilitet Distress-hendelse Distress-hendelse avverget McEwen. N Engl J Med 1998; 338: 171-9 Goldstein. New York: Marcel Dekker, 2001 Eriksen et al. Psychoneuroendocrinology 2005; 30: 933-8
Distress og sykdom Normale responser er nødvendig for å unngå sykdom Unormale responser kan forårsake sykdom Sustained arousal Vedvarende distressrespons McEwen. N Engl J Med 1998; 338: 171-9 Charmandari et al. Horm Res 2003; 59: 161-79 Chrousos et al. JAMA 1992; 267: 1244-52 Eriksen et al. Psychoneuroendocrinology 2005; 30: 933-8
2. Vedvarende distressrespons-teorien 2.1 Holdepunkter for vedvarende distressrespons ved CFS/ME Dokumenterte funn
Eget forskningsprosjekt
Vippetest til 20 o skråleie
Lower body negative pressure (LBNP) -20 mm Hg med statisk muskelarbeid
Moderat nedkjøling
) Røde tall: p<0.05 Wyller et al. Am J Cardiol 2007; 99: 997-1001. Wyller et al. Pediatrics 2007; 120: e129-e137.
Vippetest Puls Pasienter med kronisk utmattelse Friske kontroller Total perifer motstand Slagvolum Middelblodtrykk Tid Wyller et al. Am J Cardiol 2007; 99: 997-1001. Hvile 20 o helning Hvile
Pasienter med kronisk utmattelse Friske kontroller Hjertefrekvensvariabilitet, HF (norm) Hjertefrekvensvariabilitet, LF (norm) Vippetest Wyller et al. Clin Physiol Funct Imaging 2007; 26: 1 8. Hvile 20 o helning Hvile Tid
Lower body negative pressure (LBNP) Puls Pasienter med kronisk utmattelse Friske kontroller Middelblodtrykk - - Slagvolum - Total perifer motstand Tid (s) Wyller et al. Eur J Appl Physiol 2007; 102: 623-632.
LBNP med statisk muskelarbeid Puls Pasienter med kronisk utmattelse Friske kontroller Total perifer motstand Slagvolum Middelblodtrykk Statisk muskelarbeid Tid (s) Wyller et al. Eur J Appl Physiol 2007; 102: 623-632.
Moderat nedkjøling Pasienter med kronisk utmattelse Prosentandel med opphevet hudblodstrøm i fingertupp, venstre side Friske kontroller Temperatur i vannbad ( o C) Wyller et al. Pediatrics 2007; 120: e129-e137.
Konklusjoner Økt sympatisk nerveaktivitet og økt adrenalinutskillelse i hvile Endret sympatisk nerveaktivitet ved ulike belastninger som følge av endrede forhåndsinnstillinger Dette indikerer en tilstand av sustained arousal eller vedvarende distressrespons
2.2 Årsaker til vedvarende distressrespons ved CFS/ME Storhjernen Hjernestammen Distressrespons Endrede forhåndsinnstillinger Økt adrenalinutskillelse Unngåelsesatferd Homeostatisk ustabilitet Langvarig distress-hendelse Infeksjoner Psykososiale belastninger Distress-hendelse blir ikke avverget Gupta. Med Hypotheses 2002; 59: 727-35 van Houdenhove et al. Psychother Psychosom 2004; 73: 267-75 Ursin et al. Ann N Y Acad Sci 2001; 933: 119-29
2.2 Årsaker til vedvarende distressrespons ved CFS/ME Storhjernen Sterkt fokus på kroppslige sanseerfaringer Lav forventning til mestring Hjernestammen Distressrespons Endrede forhåndsinnstillinger Økt adrenalinutskillelse Unngåelsesatferd Homeostatisk ustabilitet Langvarig distress-hendelse Infeksjoner Psykososiale belastninger Distress-hendelse blir ikke avverget Yunus. Semin Arthritis Rheum 2007; 36: 339-56 Meeus et al. Clin Rheumatol 2007; 26: 465-73 Garralda et al. J Child Psychol Psychiatr 2002; 43: 169-76 Fulcher et al. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2000; 69: 302-7
2.2 Årsaker til vedvarende distressrespons ved CFS/ME Storhjernen Sterkt fokus på kroppslige sanseerfaringer Lav forventning til mestring Hjernestammen Vedvarende distressrespons Sustained arousal Homeostatisk ustabilitet Nøytral hendelse Langvarig distress-hendelse Infeksjoner Psykososiale belastninger Distress-hendelse blir ikke avverget Hickie et al. BMJ 2006; e-pub September 1 Gibson et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 993-8
2.3 Konsekvenser av vedvarende distressrespons ved CFS/ME Vedvarende distressrespons Sustained arousal Endret cytokinmønster Svekket mestring Immunologiske endringer Th2 vs Th1 responsdominans Kognitive endringer Svekket hukommelse og informasjonsprosessering Oksidativ vevsskade Skjelettmuskelendringer Svekket kortikal aktivering Økt oksidativt stress Endokrine endringer Svekket hypothalamushypofyse-binyre-akse Hemodynamiske endringer Sympatisk vs parasympatisk overvekt
2.4 Vitenskapelige problemstillinger basert på distressrespons-teorien for CFS/ME Hypoteser CFS/ME er forbundet med polymorfismer i gener som kontrollerer distressresponsen CFS/ME er forbundet med endret set-point i homeostatiske reguleringssløyfer Portilla, Sommerfeldt, Gjerstad, Wyller. Genetic markers in chronic fatigue syndrome. Saul, Barbieri, Wyller. Cardiovascular control in adolescents with chronic fatigue syndrome. CFS/ME er forbundet med endret aktivitet i hjerneområder som kontrollerer distressresponsen CFS/ME kan behandles med legemidler som påvirker effektorsystemene i distressresponsen Hurum, Sulheim, Thaulow, Wyller. Treatment of adolescent chronic fatigue syndrome with propranolol: randomized, controlled, doubleblind trial CFS/ME kan behandles med mentale teknikker som endrer distressresponsen (som lightning process?) Melinder, Sharpe, Wyller. Short-time, tailored cognitive therapy in adolescent chronic fatigue: randomized controlled trial.
2.5 Oppsummering - vedvarende distressrespons-teorien Langvarige infeksjoner Arv Personlighet Dramatiske livshendelser Kultur Kroppslige belastninger Mentale belastninger Onde sirkler Vedvarende distressrespons Onde sirkler Endret sirkulasjonsregulering Endrede funksjon av skjelettmuskulatur Endret temperaturregulering Endrede immunresponser Endrede kognitive funksjoner Endrede endokrine responser Utmattelse?