Nye astmamarkører i ekshalert pustekondensat Chris5ne Sachs Olsen M.D. I samarbeid med Astri Lang M.D. Prof. Szczeklik, Krakow, Polen Prof. Kai Håkon Carlsen, Prof. Karin Lødrup Carlsen ORAACLE
Vascular permeability Mucus secretion Smooth muscle contraction C.M. Hawrylowicz et al. 2005
Stimulus Phospholipase A Phospholipids Aracidonic Acid Cox 1, Cox 2 5-LO 15-LO PGH 2 5-HETE 15-HETE Prostaglandiner TXA 2 Eoxin A 4 LTA 4 LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 Eoxin C 4 Eoxin E 4 Eoxin D 4
EBC Exhaled Breath Condensate En kompleks blanding av fysiologiske og kjemiske stoffer Inneholder små par5kler fra airway lining fluid Inneholder vannløselige flyk5ge stoffer Dilu5on: Justere for ved å bruke ra5o (urea, ioner, palmi5nsyre PA) www. Nationaljewish.org
Leukotriener EBC barn med astma 48 asthmatic, 20 healthy (non atopic) children (age 10.4 yr) Switzerland Cysteinyl leukotriener: (RIA) Cys LT høyere hos barn med astma enn friske barn (p= 0.002) Ingen signifikant forskjell mellom steroid naïve og steroid behandlete barn Kielbasa B. et al PAI 2008
Leukotriener i EBC astma alvorlighet Voksne: Høyere cysteinyl leukotriener ved mer alvorlig astma. (EIA) (n=19 kontroller, 16 mild/ moderat, 15 alvorlige) Samitas K Respiratory Medicine 2009 Barn: Høyere Cys LTs ved mer alvorlig astma (MS and EIA) *p<0.05 ***p<0.001 Csoma Z. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002
Leukotriener i EBC EIA og BHR met Økte Cys leukotriener i anstrengelsesutløst astma hos barn: asma (n=9), kontroller n(14). Korrelasjon 5l BHR (metakolinprovokasjon) Carraro S. et al. JACI 2005
15-LO pathway -hva er kjent? OH 5(S)-HETE Arachidonic LO acid 5-LO 5- LO 15-LO COO H 15-15(S)- HETE OH IL-13 oppregulerer 15- LO 5(S)-HPETE 15(S)-HPETE Induserer mucinproduksjon og chemokin frigjøring 15-HETE proinflammatorisk BAL children wheeze, BAL og sputum voksne med astma LTA 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 O OH OH OH S Cys Glutathione S Cys Glu S Cys Gly Gly Eoxin A 4 Glutathione Eoxin C 4 Eoxin D 4 Eoxin E 4 OH S Cys Glu OH S Cys OH S Cys Gly Gly
Eoxiner Cysteinylprodukter fra 15 HETE: 14,15 Leukotriener Navneendring 5l EOXSINS Hans Erik Claesson et al. 2008 Biosyntese i humant vev (eosinophile celler) Eoxiner øker vaskulær lekkasje in vitro pro inflammatoriske Funnet Eoxin C 4 i BAL hos voksne med resp. sykd. (3 med astma) Ono E. et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1348. Ikke undersøkt hos barn med astma
(Severe asthma recognised in Childhood) Oslo 2006 2007 SEARCH studien Skolebarn med alvorlig astma vs. alders matchede mild 5l moderat astma og friske kontroller EBC fra131 Norske barn Friske kontroller: n=24 Mild/Mod astma ICS: n=31 Mild/Mod astma +ICS n=49 Alvorlig astma: n=27 Def. Alvorlig astma: Lege diagnos5sert astma Høydose ICS 800 µg bud og LABA og/eller LTRA Minor: ( 1) 1 ø hjelp sykehusinnleggelser 2 ø hjelp poliklinikk 1 po. Steroid behandling 12 forværrelser/år Begrensning i dagl. akt. > 2x/ uke Naqlige symptomer >2x/uke
INLUFT studien (sykdoms kontrollgruppe) INLUFT Inflammasjon i lusveiene hos barn med astma (n= 50) og andre kroniske lungesykdommer (n= 19) Skolebarn innlagt på Voksentoppen, Oslo i 2007. Samme metoder/utstyr som SEARCH studien. Kronisk lungesykdom n= 19 1 COPD 6 PCD 1 Bronkioloi5s obliterans 1 CF 1 Atelektaser 6 Bronkieektasier 3 BPD
Age mean (min.,max.) Healthy (n=24) Asthma (n=107) Chronic lung d. (n=19) Overall P-value 11.4 (6-17) 10.9 (6 18) 12.8 (9 18) 0.04 Gender F 16 (67%) 35 (33%) * 5 (26%) * 0.005 FEV 1 % mean (SD) 99 (9) 95 (15) 67 (28) * <0.001 FEV 1 /FVC 0.89 (0.07) 0.85 (0.07) 0.70 (0.16) * <0.001 FE NO ppb $ 6.5 (4.5, 9.5) 13.9(11.2, 17.2) * 6.1 (4.6, 8.0) 0.001 PD 20 <8µmol 7 (37%) 68 (64%) * 4 (31%) (n=15) 0.003 SPT positive 5 (21%) 73 (68%) * 2 (11) LTRA n 0 38 (36%) 5 (26%) <0.001 ICS regular n 0 76 (71%) 18 (95%) *Significant difference at P < 0.05 vs. healthy $ Geometric mean (95%CI)
Norsk Polsk sammarbeid Analyser i Krakow: High Performance Liquid Chromatography tandem mass spectrometry sensi5v og spesifikk metode Finansiert via EEA
Korrelasjon mellom leukotriener og eoxiner r = 0.59, p < 0.001 r = 0.58, p < 0.001 r = 0.49, p < 0.001 r = 0.46, p < 0.001
15-LO pathway - Eoxiner Sachs-Olsen et al. JACI 2010;126(4):859-67
5-LO pathway - Leukotriener Sachs-Olsen et al. JACI 2010;126(4):859-67
Eoxiner og leukotriener oppsummert justert for konsentrasjon av Palmi5nsyre ASTMA vs. Frisk vs. Kronisk lungesykdom Signifikant høyere nivå av Eoxin C 4 Eoxin D 4 Eoxin E 4 15 HETE LTC 4 Signifikant høyere nivå av Eoxin D 4 Eoxin E 4 Significant lavere nivå av 15 HETE LTC 4 LTE 4, LTB 4
Eoxin E 4 og D 4 høyere ved BHR p= 0.06 p= 0.03 Sachs-Olsen et al. JACI 2010;126(4):859-67
Eoxiner økt med astma alvorlighet (trend) Eoxin C 4 Eoxin D 4 Eoxin E 4
Konklusjon Eoxiner, 15 HETE (og LTC4) påvist i EBC ved MS og økt ved barneastma Eoxiner assosiert med BHR Morning breath Kronisk lungesykdom et annet mønster av eicosanoider 15 LO ny inflammatory pathway i barneastma Nyq terapeu5sk mål?