Statens Legemiddelverk 16. februar 2018 AstraZeneca AS AstraZeneca Nordic-Baltic Visitors: Fredrik Selmers vei 6, Oslo P O Box 6050 Etterstad, NO-0601, Norway T: +47 21 00 64 00 F: +47 21 00 64 01 astrazeneca.com Høring om opptak av Seretide Diskus, Aerivio Spiromax og Airflusal Forspiro inhalasjonspulver samt Symbicort Turbohaler, Bufomix Easyhaler og DuoResp Spiromax inhalasjonspulver på byttelisten ref 18/00947-1 AstraZeneca mener at produktene som omfattes av høringen ikke bør oppføres på byttelisten fordi: 1. Inhalatorene har en rekke forskjeller som er av betydning i klinisk praksis 2. Ved bytte i apotek vil disse forskjellene være kilder til forvirring og økt feilbruk og dårligere sykdomskontroll for astma- og kolspasienter. 3. Besparelsene ved innføring av bytte vil i beste fall være moderate og usikre. Bakgrunn AstraZeneca viser til høringsbrev fra Statens legemiddelverk (SLV) datert 1. februar 2018, hvor det foreslås at en rekke ulike inhalatorer med tilhørende inhalasjonspulver tas opp på byttelisten. Mer enn 160 000 astma/kolspasienter (Reseptregisteret.no) vil påvirkes av forslaget om oppføring på byttelisten. AstraZeneca mener, som leverandør av inhalasjonslegemidler til norske astma- og kolspasienter, at saken er av stor betydning for riktig legemiddelbruk og behandling. En høring om bytte i apotek av pulverinhalatorer (Seretide Diskus og Aerivio Spiromax) var ute også i 2014. Vi kan ikke se at det er tilkommet nye forhold av vesentlig betydning som tilsier at det er grunnlag for å ta opp denne problemstillingen igjen. Tvert imot er det nå flere inhalasjonssystemer på markedet og risikoen for feilbruk ved bytte i apotek er antageligvis større nå enn i 2014. Det er en rekke momenter som må vurderes i denne saken og som taler for at denne type produkter ikke bør inngå i bytteordningen. Registreringsstudiene som ligger til grunn for godkjenning av hybrider/analoger til inhalasjonslegemidler som allerede er på markedet, er nødvendige, men ikke tilstrekkelige for å kunne fastslå at legemidlene i praktisk bruk er medisinsk likeverdige og dermed byttbare i apotek. Registerstudiene som legemiddelverket legger til grunn for anbefaling av byttbarhet, er gjennomført i laboratorier og som bioekvivalensstudier på 20 friske personer (ORION). Terapeutisk ekvivalens dokumentert i godkjenningsprosessen gir ikke grunnlag for å si at legemidlene er likeverdige i det virkelige liv for virkelige pasienter. I tillegg til forskjeller i de godkjente preparatomtalene (SPC) for disse legemidlene, er utformingen av inhalatorene, den praktiske bruken, og den enkelte pasients sykdomsforløp og evne til å etterleve behandlingen av stor betydning for å kunne ta stilling til spørsmål om medisinsk likeverdighet og byttbarhet. Det er altså en rekke forhold som er relevante i klinisk praksis som ikke fanges opp i de mekanistiske testene som ligger til grunn for godkjenning av hybrider/analoger. Bytte av pulverinhalatorer med til dels svært ulik utforming og ulike egenskaper er noe helt annet enn for eksempel bytte av tabletter, som dagens bytteordning i stor grad er basert på. Riktig bruk av inhalatoren er helt avgjørende for at den enkelte pasient skal få god behandling. (Laube 2011) En oppføring av de omtalte produktene på byttelisten vil, fordi produktene er forskjellige, kunne medføre økt forvirring hos pasientene, feil legemiddelbruk og dårligere behandlingsresultat. Av den grunn mener AstraZeneca at produktene som omfattes av høringen ikke bør oppføres på byttelisten. (Laube 2011, Doyle 2010, Björnsdottir 2015, Thomas 2009, Ekberg-Johansson 2015) AstraZeneca AS, Reg No 918 209 999 MVA VAT No 918 209 999
Riktig legemiddelbruk Feil legemiddelbruk er en vesentlig årsak til at pasienter ikke oppnår kontroll over sin astma/kols. Dette er velkjent i fagmiljøet og omtalt i internasjonale behandlingsretningslinjer (GINA). Statens Legemiddelverk anerkjenner også dette som en vesentlig utfordring. Opplæring og instruksjon for å sikre riktig bruk av inhalasjonslegemidler er derfor svært viktig for å oppnå de ønskede behandlingsmålene. Valg av inhalasjonsmedisin og opplæring i bruk av denne skjer hos lege i samspill med pasienten. I dagens situasjon med over 40 ulike behandlingsvalg (ulike legemidler, kombinasjoner av legemidler og 13 ulike pulverinhalatorsystemer) er det svært viktig at pasient/lege sammen finner fram til den medisin og inhalator som passer pasienten best (GINA). Bytte i apotek Oppføring på byttelisten innebærer at pasienten kan få utlevert en annen type inhalator enn den han har fått forskrevet og fått opplæring i på legekontoret. Mange pasienter vil ha brukt den samme medisinen/inhalatoren i mange år og vil være trygg på denne. Byttelisteoppføring innebærer også at pasienten kan få ulike inhalatorer fra gang til gang når medisinen hentes ut på apotek. Med de forskjellene de ulike inhalatorene har, synes det åpenbart at dette vil være en kilde til forvirring og usikkerhet hos pasienten noe som igjen kan føre til økt feilbruk av medisinen, med dårligere sykdomskontroll som sluttresultat (Thomas 2009). Dårligere sykdomskontroll er selvfølgelig uheldig for pasienten, men vil også medføre økt ressursbruk i helsevesenet i form av økt antall konsultasjoner/ sykehusinnleggelser m.m. (Bjornsdottir 2015, Price 2005, Ekberg-Johansson 2015) Forskjeller på de ulike inhalatorene - kilder til forvirring og feilbruk. Budesonid/formoterol (ICS/LABA) inhalatorene Det er en rekke forskjeller og kilder til feilbruk for ulike pulverinhalatorer: - Ulik utforming (er og ser forskjellig ut) - Ulik brukerveiledning og inhalasjonsteknikk (doseaktivering, riste/ikke riste) - Ulike godkjente preparatomtaler (alder, styrker og sortiment) - Oppbevaring og håndtering (fukt- og temperatursensitivitet) - Holdbarhet (varierer fra 4 måneder til 2 år etter åpning for de ulike inhalatorene) - Pasienten selv (ulik forutsetning for å etterleve behandlingen og håndtere ulike inhalatorer) Dette er forskjeller som er av betydning for riktig legemiddelbruk for astma- og kolspasienter i det daglige og som vil kunne påvirkes av en situasjon med bytte i apotek (se oppsummering av forskjeller mellom inhalatorer i vedlegget). Den «menneskelige faktoren» og riktig bruk/oppbevaring av disse legemidlene er ikke vurdert i forbindelse med den regulatoriske godkjenningen som har gitt markedsføringstillatelse for de nye analogene/hybridene. Brukes ikke medisinene riktig, så er man heller ikke garantert effekt og bedre sykdomskontroll. Nyere studier dokumenterer faktiske
forskjeller mellom ulike inhalatorer forskjeller som kan få betydning for behandlingsresultatet i en byttesituasjon. (Jansson 2016, Jansson 2017) Forhold lege /pasient Bytte av medisin/inhalator i apotek kan svekke tillitsforholdet mellom pasient og lege, noe som er svært viktig i forhold til riktig legemiddelbruk for denne pasientgruppen. Valg av medisin og opplæring i bruk av denne gjøres av behandlende lege. (Price 2005). Ved et bytte til en annen inhalator i apotek vil legens begrunnede valg av medisin undergraves noe som i seg selv kan gjøre at pasienten blir usikker og mister tiltro til legens anbefalte behandling, og dermed bidra til dårligere etterlevelse av foreskrevet behandling. (Laube 2011, Doyle 2010, Björnsdottir 2015) I studien (Doyle 2010) dokumenteres det hvordan økt usikkerhet kan arte seg ved ikke-medisinsk begrunnet bytte av inhalator; følelsen av ikke å være trygg på hvordan og om inhalatoren virker, når pasienten trenger det som mest (i akutte situasjoner eller ved forverringer av sykdommen). Over- og underforbruk trekkes frem av pasientene som konsekvens. Sosiale aspekter knyttet til bytte og feilbruk Det er grunn til å tro at det er de mest ressurssvake, de eldre og de mest alvorlig syke som i utgangspunktet har størst problemer med å bruke medisinen sin riktig. (Roberts 2008, Bourbeau 2008, Rootmensen 2010, DiMatteo 2000) Det er pasienter i disse gruppene som vil møte størst utfordringer ved et eventuelt bytte i apotek. Det er verdt å merke seg at om lag 1/3 av brukere av ICS/LABA-kombinasjonspreparater er over 65 år (reseptregisteret.no). Mange i denne gruppen vil ha svekkede kognitive evner, vanskelig for å forstå skrevne veiledninger og også ha et sammensatt sykdomsbilde (comorbiditet). Mange av de eldste pasientene og sykeste kolspasienten vil heller ikke selv møte på apoteket for å hente medisinen sin, men få hjelp av andre/pårørende for å hente medisinen. Opplæring i apotek vil derfor ikke være mulig. Forholde seg til flere ulike inhalatorer samtidig ytterligere kilde til forvirring/feilbruk Mange pasienter som er aktuelle for forskrivning av et kombinasjonsprodukt vil allerede ha fått forskrevet og være vant med å bruke en tilsvarende inhalator med en singel komponent. Mange pasienter vil også fortsette med dette legemidlet etter at de har fått forskrevet et nytt kombinasjonsprodukt. Studier (Norderud Lærum 2016) viser videre at pasienter oppbevarer flere inhalatorer av samme type og på flere steder samtidig. Også i disse tilfellene vil det automatisk kunne oppstå situasjoner der pasientene har flere ulike inhalasjonssystemer i bruk. Et bytte av kombinasjonsprodukt i apotek vil dermed føre til at pasienten må forholde seg til to ulike inhalatorer med ulik bruksmåte og dermed økt risiko for feilbruk. Det er mange kilder til feilbruk for den enkelte inhalator, og det er vist at feilbruken vil øke om pasientene må forholde seg til flere ulike inhalatorer med ulik bruk/inhalasjonsteknikk. (Haughney 2010, Rootmensen 2010, Yu 2011, Bosnic-Anticevich 2017). Inhalasjonsveiledning i apotek Inhalasjonsveiledning ble innført som en prøveordning i apotek 2015 med bevilgning over statsbudsjettet. Tjenesten har siden blitt besluttet videreført. Innføringen av denne ordningen bygger på det faktum at vi allerede i dag har en stor utfordring i forhold til riktig legemiddelbruk på dette området. For mange pasienter vil det være nyttig å få en ny opplæring i bruk av det medikamentet de har fått forskrevet og fått opplæring i hos legen. Legemiddelverket anfører i høringsbrevet at igangsettingen av inhalasjonsveiledning i apotek er en medvirkende årsak til at de nå vurderer inkludering av pulverinhalatorer i bytteordningen. Potensiell opplæring knyttet til bytte i apotek vil være en fundamentalt annen tjeneste, enn den tjenesten som vi har sett utvikle seg de siste 2 årene. Det er viktig at pasientene får den samme informasjon og opplæring både hos lege og i apotek, og det er dokumentert at gjentatt og konsistent informasjon om inhalasjonsteknikk er viktig for effekt av behandlingen (Takemura 2011, Lavorini 2008).
For spesielle pasientgrupper som ikke henter medisinen selv på apotek (for eksempel barn, personer med alvorlig kols, eldre pasienter), vil slik opplæring heller ikke være mulig. Mange pasienter i distriktene får også sine legemidler tilsendt og vil ikke ha tilgang til veiledning i apotek. Opplæring av leger/helsepersonell og apotek Leger/helsepersonell og apotek får i dag kunnskap om og opplæring i bruk av de ulike inhalasjonslegemidlene av legemiddelprodusentene. Det foregår i dag en utstrakt kunnskapsoverføring fra legemiddelselskapene til aktørene i helsevesenet, som igjen er grunnlaget for mye av opplæringen av pasientene. Fundamentet for å kunne gjennomføre disse aktivitetene vil naturlig nok langt på vei falle bort om legemidlene ble utbyttbare i apotek, med det resultat at kunnskapsformidlingen vil bli svekket i en situasjon hvor opplæring allerede er en utfordring. Priser og prisutvikling Introduksjon av de nye analogene skaper en ny markedssituasjon. Formålet med å vurdere medisinsk likeverdighet og byttbarhet er å stimulere til økt konkurranse og prisreduksjoner på produktene. Som en følge av det norske prissystemet med internasjonal referanseprising, har vi allerede i dag priser på disse produktene som er blant de aller laveste i Europa. Det er verd å merke seg at prisene allerede er i størrelsesorden 40 % lavere enn da produktene ble introdusert i Norge, og om lag 20 % lavere enn de var da de første analogene kom på markedet og prisene faller. Videre har vi som leverandør foreslått ytterligere en generell prissenkning som et alternativ til en bytteordning. Dette forslaget ble gjort kjent for Legemiddelverket i fjor og vil utligne eventuelle besparelser på legemiddelbudsjettet som vil kunne følge av en byttelisteoppføring uten noen negative konsekvenser for pasientsikkerhet og uten at det påvirker legens mulighet til å velge den behandling han sammen med pasienten finner mest hensiktsmessig. Videre er det all grunn til å tro at introduksjon av analoger i dette markedet vil stimulere ytterligere til priskonkurranse i Europa, noe som igjen vil slå ut i lavere priser i Norge, via våre årlige prisrevurderinger, der den norske prisen settes lik gjennomsnittet av de tre laveste prisene i et utvalg land i Europa. Konkurranse og ytterligere prisfall vil derfor komme uavhengig av oppføring på byttelista og uten at man risikerer økt feilbruk som følge av bytte i apotek. Daglig kostnad for behandling av astma- og kolspasienter med disse medisinene ligger i dag på ca. 10 kroner per pasient. Oppsummert Inhalatorer er ulike i både utforming og praktisk bruk, og de har ulike egenskaper. Riktig bruk av medisinen er viktig for resultatet av behandlingen. Bytte av inhalatorer i apotek vil være en kilde til feilbruk, forvirring og dårligere pasientbehandling. Dette vil innebære ikke bare dårligere livskvalitet for pasientene, men også økte kostnader for helsevesenet og samfunnet for øvrig. Prinsippet om at velkontrollerte pasienter ikke bør skifte behandling bør derfor gjelde for disse inhalasjonsproduktene. Veiledning i bruk av inhalatorer i apotek er vel og bra, men fjerner i liten grad utfordringene knyttet til bytte og riktig legemiddelbruk: Valg av inhalator og opplæring i bruk av denne tas av lege i samråd med pasienten. Det er også legen som har ansvar for å følge opp at behandlingen etterleves og virker for pasienten. Opplæring i bruk av inhalator bør gjentas jevnlig Bytte i apotek gjør at pasientene vil kunne måtte forholde seg til flere inhalatorsystemer samtidig. Bytte kan medføre at pasienten får ulike inhalatorer fra gang til gang. For svært mange pasienter vil heller ikke veiledning i apotek være praktisk mulig Det er videre viktig å skille mellom bytte i apotek (motivert av hvilken medisin apoteket tjener mest på å utlevere) og bytte på legekontoret, der legen i samråd med pasienten av en eller annen medisinsk årsak velger å bytte medisin og gir opplæring i bruk av denne. Et slikt bytte er selvfølgelig uproblematisk.
Prisene på disse produktene er fallende på grunn av økt konkurranse innsparinger på det offentlige legemiddelbudsjettet vil derfor komme uten å gjøre disse legemidlene byttbare i apotek. Merkostnadene knyttet til økt feilbruk i form av lavere livskvalitet for pasientene og økte utgifter for helsevesenet vil potensielt kunne være betydelige og potensielt overstige eventuelle kortsiktige besparelser på legemiddelutgiftene. Så vidt vi har kunnet bringe på det rene, er det ingen andre land som har implementert generisk bytte i apotek av pulverinhalatorer, etter samme modell som Legemiddelverket foreslår. Tvert imot har andre lands legemiddelmyndigheter vurdert dette og kommet til at det ikke forsvarlig fra et pasientperspektiv (Sverige). Mvh, Tor Frostelid Market Access & Governmental Affairs Director AstraZeneca AS M: +47 91185603 E: tor.frostelid@astrazeneca.com
Referanser: www.reseptregisteret.no Public Assessment Report (SE/H/1213/02-03/DC) finalised by the Swedish MPA on 2014-03-19 Godkjent preparatomtale for Symbicort Turbuhaler 24.11.2017 Godkjent preparatomtale for Duoresp Spiromax 09.092016 Godkjent preparatomtale for Bufomix Easyhaler 10.11.2017 Laube BL et al. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J 2011; 37:1308 1331. Doyle S et al. What happens to patients who have their asthma device switched without their consent? Prim. Care Respir. J 2010; 19, 131 139. Bjornsdottir US et al. Potential negative consequences of non-consented switch of inhaled medications and devices in asthma patients. lnt J Clin Pract, September 2013, 67, 9, 904-910 Thomas M et al. Inhaled corticosteroids for asthma: impact of practice level device switching on asthma control. BMC Pulm Med 2009; 9: 1. Ekberg-Jansson A. et al. Budesonide inhaler device switch patterns in an asthma population in Swedish clinical practice (ASSURE). Int. J. Clin. Pract 2015; 69: 1171 1178. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2017.Cited 04.12.2017. Available from: http://ginasthma.org/2017-gina-report-globalstrategy-for-asthma-management-and-prevention/ Price D et al. The way forward: dry powder inhalers should only be switched with physician agreement and patient training. lnt J Clin Pract Suppl 2005; 59: 36-7 Janson C et al. Difference in resistance to humidity between commonly used dry powder inhalers: an in vitro study. npj Primary Care Respiratory Medicine 2016; 26, 16053. Available from doi: 10.1038/npjpcrm.2016.53 Janson C et al. Impact of Inhalation Flow, Inhalation Volume and Critical Handling Errors on Delivered Budesonide/Formoterol Dose in Different Inhalers: An In Vitro Study. Pulm Ther 2017; 3:243 253. Available from: DOI 10.1007/s41030-017-0042-6 Roggeri A et al. Inhalation errors due to device switch in patients with chronic obstructive pulmonary disease and asthma: Critical health and economic issues. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11: 597 602. Roberts NJ. Health literacy in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(4):499-507. Review. Bourbeau J et al. Patient adherence in COPD Thorax 2008; 63:831 838 Rootmensen GN, et al. Predictors of incorrect inhalation technique in patients with asthma or COPD: a study using a validated videotaped scoring method. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23: 323-8. DiMatteo MR et al. Depression Is a Risk Factor for Noncompliance With Medical TreatmentMeta-analysis of the Effects of Anxiety and Depression on Patient Adherence. Arch Intern Med. 2000; 24;160(14):2101-7 Norderud Lærum B et al. Need of education for dry powder inhaler storage and retention: a patient-reported survey. Multidiscip Respir Med. 2016;8(11):21. Haughney J et al. Choosing inhaler devices for people with asthma: current knowledge and outstanding research needs. Respir Med 2010; 104: 1237-45 Yu AP et al. Clinical and economic outcomes of multiple versus single longacting inhalers in COPD. Respir Med 2011; 105: 1861-71. Bosnic-Anticevich et al. The use of multiple respiratory inhalers requiring different inhalation techniques has an adverse effect on COPD outcomes. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017; 12: 59 71 Takemura et al. Relationships between repeated instruction on inhalation therapy, medication adherence, and health status in chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of COPD 2011:6 97-104 Lavorini et al. Achieving asthma control: the key role of inhalers. Breathe 2008; 5 :121-131 Läkemedelsverket [Medical products agency]. Utredning av förutsättningar för utvidgat utbyte respektive utbyte vid nyinsättning. Sweden:26-09-2011