Utredning ved mistanke om jernmangelanemi

Utredning ved mistanke om jernmangelanemi - med vekt på diagnostisk nøyaktighet Arne Åsberg, St. Olavs Hospital, juni 2011 1

Hva er jernmangel? Tomme jernlagre er en tilstand med fraværende eller nesten fraværende jernlagre, men det vev som trenger jern er i stand til å opprettholde normale fysiologiske funksjoner. Jernmangel er en tilstand der det ikke er nok jern til å opprettholde den normale fysiologiske funksjon i vev som beinmarg, hjerne og muskler. Det er mulig å ha funksjonell jernmangel selv om jernlagrene ikke er tomme, dersom den normale transport av jern til målorganene er svekket. WHO, 2004 2

Lysmikroskopisk vurdert i beinmarg Phiri KS et al. J Clin Pathol 2009;62:685-9 Normal status: Normalt makrofag- og erytroblast-jern Funksjonell jernmangel: Normalt makrofag-jern og redusert erytroblast-jern Mangel i jernlageret: Redusert makrofag-jern og normalt erytroblast-jern Kombinert mangel: Redusert makrofag-jern og redusert erytroblast-jern 3

Biokjemisk vurdert i blod Thomas C et al. Int J Lab Hematol 2011;33:187-93 Inflammasjon: S-CRP>5 mg/l Erytropoiese begrenset av tilgang på jern: Chr<28 pg Mangel i jernlageret: S-sTfR/log(s-ferritin) <3,2 eller <2 (CRP-avhengig) 4

Hva er anemi? WHO, 2001 5

Og hva er da jernmangelanemi? Når jern-mangel-erytropoiese oppstår, reduseres hemoglobinkonsentrasjonen til sub-optimale nivåer. Når det individuelle hemoglobinnivået er lavere enn to standardavvik (-2 SD) fra gjennomsnittet i en ellers normal populasjon av samme kjønn og alder og som lever på samme høyde over havet, ansees jernmangelanemi for å være til stede. WHO, 2001 6

Anemi - et folkehelseproblem WHO 2001 7

Jernmangel - enda mer utbredt WHO 2001 8

Jernmangel og jernmangelanemi i Norge Eksempel 1 Kvinner i alderen 20 55 år, bosatt i Trøndelag i 1995-7 Prosent kvinner med s-ferritin under (og med b-hemoglobin under 11,7 g/dl) Alder N 10 ug/l 12 ug/l 15 ug/l ----- ---- ---------- ---------- ---------- 20-29 657 9,1 (2,3) 12,9 (2,4) 19,6 (2,6) 30-39 827 12,5 (3,3) 16,1 (3,3) 24,2 (3,5) 40-49 1010 12,6 (3,3) 18,1 (3,6) 25,1 (4,0) 50-55 511 7,6 (1,4) 10,6 (1,6) 13,5 (2,0) ------------------------------------------------------- Borch-Iohnsen B et al. Scand J Clin Lab Invest 2005;65:45-54 9

Jernmangel og jernmangelanemi i Norge Eksempel 2 Småbarn bosatt i Oslo-området i 1997-9, kontrollert 3 ganger Prosent barn med s-ferritin under (og med b-hemoglobin under 11,0 g/dl) Alder N 10 ug/l 12 ug/l 15 ug/l ------ ---- --------- --------- --------- 6 mnd 278 2 4 (2) 6 ( 3) 12 mnd 249 5 10 (5) 21 (10) 24 mnd 229 9 13 (5) 29 (12) ----------------------------------------------------- Hay G et al. Acta Paediatr 2004;93:592-8 10

Biokjemisk diagnostikk av jernmangel hvorfor? Terapeutiske forsøk kan være helseskadelig Taper tid Responsen tar tid, og kan være vanskelig å tolke Forsinker annen diagnostikk Jerntilførsel kan være skadelig 11

Relevante diagnostiske tester B-hemoglobin Ery-MCV og ery-mch B-hypokrome erytrocytter B-retikulocytthemoglobin S-ferritin S-jern S-transferrin S-transferrinmetning S-transferrinreseptor, løselig (stfr) S-sTfR/log(s-ferritin) S-hepcidin 12

Diagnostisk nøyaktighet Testens evne til å skille mellom syke personer (her: personer med jernmangel) og ikke-syke personer (her: personer som ikke har jernmangel) 13

Gullstandard To helt ulike gullstandarder er brukt Lysmikroskopisk vurdering av jerninnholdet i beinmarg Positiv test: Ikke påvistbart jern Respons på adekvat jerntilførsel Positiv test: Mer enn 1 g/dl økning av b-hemoglobin 14

Guyatts berømte metaanalyse 55 studier med tils. 2579 pasienter med eller uten anemi, men trolig under utredning for jernmangel Gullstandard: Jerninnholdet i beinmarg Prevalens av tomt jernlager 30% ROC ferritin 0,95 (alle) ROC ferritin 0,93 (inflammasjon, leversykdom, kreft) ROC transferrinmetning 0,74 (alle) Guyatt GH et al. J Gen Intern Med 1992; 7:145-53 15

S-ferritin var best også i en svensk undersøkelse 203 kvinner, tilfeldig utvalgt i Göteborg i 1968-9 Gullstandard: Jerninnholdet i beinmarg S-ferritin undersøkt på nytt i 1992 i prøver fra 1968-9 Analysen basert på data om 69 kvinner uten fargbart jern i beinmarg og 105 med fargbart jern i beinmarg (I tillegg 29 kvinner med spor av fargbart jern i beinmarg) Hallberg L et al. Br J Haematol 1993;85:787-98 16

- og i en thailandsk 72 fortløpende innlagte pasienter med levercirrhose der b-hemoglobin var <13,0 g/dl for menn og <12,0 g/dl for kvinner Gullstandard: Jerninnholdet i beinmarg 40% uten fargbart jern i beinmarg ROC ferritin 0,88 ROC MCV 0,70 ROC transferrinmetning 0,69 Intragumtornchai T et al. J Intern Med 1998;243:233-41 17

- og i en afrikansk 93 gravide kvinner i Malawi, som hadde b-hemoglobin <10,5 g/dl og som samtykket til beinmargsundersøkelse; ca. halvparten var HIV-positive Gullstandard: Jerninnholdet i beinmarg 46% uten fargbart jern i beinmarg Anbefalt beslutningsgrense for s-ferritin var 30 µg/l van den Broek NR et al. Br J Haematol 1998;103:817-24 18

Guyatts metaanalyse - ferritin 1. Utrolig god test - nærmer seg den diagnostiske nøyaktigheten til gullstandard, hvis kappakoeffisient neppe er bedre enn 0,84 2. Men beslutningsgrensa må velges med omtanke 19

Hvorfor er s-ferritin utrolig god? Rocha LA et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:105 9 20

Hvorfor må beslutningsgrensa velges med omtanke? Ikke inflammasjon: S=exp(6,5429-1,6985 ln(s-ferritin)) Inflammsjon: S=exp(7,4793-1,7807 ln(s-ferritin)) Guyatt GH et al. J Gen Intern Med 1992; 7:145-53 Beslutningsgrenser 47 µg/l for pasienter uten inflammasjon 67 µg/l for pasienter med inflammasjon Ved samme størrelse av jernlageret har personer med inflammasjon høyere s-ferritin enn personer uten inflammasjon 21

S-ferritin og s-crp Utvalgskriterier P/s-ferritin og p/s-crp bestilt på samme rekvisisjon i 2010 Den første observasjon fra hver person det året 4297 personer, 57% kvinner Alder 0-104 år, median 63 år 36% innlagte Kan vi justere s-ferritin for s-crp? 22

Beslutningsgrense hos ellers friske personer Basert på data fra Borch-Iohnsen B et al. 2005 Hallberg et. al 1993 Hvis vi vektlegger falskt positive og falskt negative resultater likt, må beslutningsgrensa ikke settes lavere enn 20 µg/l 23

Beslutningsgrenser hos ellers syke personer Tilstander µg/l Undersøkelse HIV-smittede gravide i Malawi 30 van den Broek 1998 «Blandet» populasjon, inneliggende og polikliniske 47 Guyatt 1992 Kronisk nyresvikt, infeksjoner, reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, maligne sykdommer 67 Guyatt 1992 Pasienter med reumatoid artritt 82 Ravindran 2008 Inflammatorisk sykdom og infeksjoner 153 Lee 2002 Ikke-hematologisk malign sykdom 257 Lee 2002 Småbarn med infeksjonssykdommer i Malawi 273 Phiri 2009 Levercirrhose ca. 300 Intragumtornchai 1998 Hjelp! 24

Løselig transferrinreseptor (stfr) - er det løsningen? 7 studier med i alt 702 voksne pasienter med anemi Ytterlige 2 studier omtales, men de hadde ikke tall for sensitivitet og spesifisitet for stfr Gullstandard: Jerninnholdet i beinmarg Prevalens av tomt jernlager 45% Koulaouzidis A et al. J Gastrointestin Liver Dis 2009;18:345-52 25

Et nærbilde av studien til Lee et al. Lee EJ et al. Clin Chem 2002;48:1118-21 26

- og av studien til Means et al. 114 menn og 87 kvinner med en rekke ulike indremedisinske sykdommer og anemi, der beinmarg ble undersøkt av en eller annen grunn Ferritin-sTfR-algoritme S-ferritin < 25 µg/l jernmangel S-ferritin >300 µg/l ikke jernmangel S-ferritin mellom 25 og 300 µg/l saken avgjøres av s-stfr Means RT Jr et al. Clin Lab Haematol 1999;21:161-7 27

En ny afrikansk studie 381 barn i alderen 6 måneder-5 år, med b-hemoglobin < 5 g/dl. Malaria hos 60%, bakteriemi hos 20% og 89% hadde høy s-crp. Gullstandard: Jerninnholdet i beinmarg Prevalens av tomt jernlager 34% Anbefalte beslutningsgrenser S-ferritin 273 µg/l (opp 810% fra «vanlig» beslutningsgrense på 30) S-sTfR 15,2 mg/l (opp 80%) TfR-F-indeks 5,3 (ned 5%) Phiri KS et al. J Clin Pathol 2009;62:685-9 Phiri KS et al. J Clin Pathol 2009;62:1103-6 28

Grunner til endret s-stfr Økte verdier alle typer av hemolytisk anemi polycytemia vera megaloblastanemi (kobalamin- eller folatmangel) jernmangelanemi myelofibrose myelodysplastisk syndrom kronisk lymfatisk leukemi Reduserte verdier nyresvikt aplastisk anemi etter beinamargtransplantasjon 29

Retikulocytt-hemoglobin (CHr) - enda et håp? 78 pasienter som hadde fått gjort biopsi av beinmarg, i 34% av tilfellene pga. anemiutredning Gullstandard: Jerninnholdet i beinmarg Prevalens av tomt jernlager 36% ROC ferritin 0,69 ROC transferrinmetning 0,66 ROC CHr 0,64 (økte til 0,74 når man utelukket alle med MCV>100 fl) ROC MCV 0,51 Mast A et al. Blood 2002;99:1489-91 30

Spesielt problem - jernbehov hos dialysepasienter Tessitore N et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1416-23 125 hemodialysepasienter i alderen 31-84 år, alle behandlet med erytropoietin, ingen med infeksjons- eller inflammasjonssykdommer, ingen med folat- eller kobalaminmangel Gullstandard: B-hemoglobinrespons etter 0,68-1,77 g jern i.v. i løpet av 6-19 uker, med minst 15% økning som positiv respons Prevalens av positiv respons 41% 31

Spesielt problem - jernbehov hos nyresviktpasienter 100 voksne pasienter med redusert egfr (median 14 ml per min og 1,73m 2 ), vel 60% hadde s-crp>10 mg/l, median b-hemoglobin 9 g/dl Gullstandard: B-hemoglobinrespons 1 måned etter 1 g jernsukrose i.v., med minst 1 g/dl økning som positiv respons Prevalens av positiv respons 48% Stancu S et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:409-16 32

Konklusjoner Ingen ideell test finnes til diagnostikk av jernmangel ved mistanke om jernmangelanemi S-ferritin har best diagnostisk nøyaktighet, men å fastsette beslutningsgrensa kan være vanskelig S-ferritin < 25 µg/l jernmangel S-ferritin >300 µg/l ikke jernmangel S-ferritin mellom 25 og 300 µg/l saken avgjøres av s-stfr Prosent hypokrome erytrocytter er best til å spå om b- hemoglobinøkning etter intravenøs jerntilførsel hos erytropoietinbehandlede hemodialysepasienter 33