FABRYS SJUKDOM OG HJERTET

Transkript

1 FABRYS SJUKDOM OG HJERTET Asle Hirth. Barne- og ungdomsklinikken, Haukeland universitetssjukehus Fabrys sjukdom er også kjent under namna Anderson-Fabrys sjukdom, angiokeratoma corporis diffusum og ceramide trihexosidosis. Det er ein X-bunden lysosomal lagringssjukdom med mutasjon i alfa-galaktosidase A-genet (GLA) som påverkar aktiviteten av enzymet alfa-galaktosidase A (alfa-gala). Manglande eller redusert mengde alfa-gala fører til opphoping av glycosphingolipid og då særleg globotriaosylceramide (Gb3) og det deacylerte sideproduktet globotriaosyl-sphingosine (lyso-gb3) i celler som inneheld lysosym. På verdsbasis er det rapportert ein insidens på 1:40.000, noko som truleg er underrapportert, då data frå nyfødtscreening antyder ein insidens omkring 1:3000-1:4000 (1). Dei vanlegaste kliniske manifestasjonane av sjukdomen skyldast affeksjon av hjerte, nyrer, nervesystem, hud og auger. Heterozygote kvinner får dei same organmanifestasjonane som menn, men sjukdomen utviklar seg gjerne noko seinare i livet (2). Fabry-kardiomyopati har tidlegare vore omtalt i Hjerteforum (3). Patofysiologi og klinisk bilete I barndomen syner sjukdomen seg i form av parestesiar og smerteanfall i hender og føter, angiokeratomer i seteregionen, varmeintoleranse og gastrointestinale symptom som diaré. Også barn og ungdom kan ha hjerterelaterte symptom, og det vanlegaste er rytmeforstyrring i form av sinusbradykardi, ektopisk atrial rytme og supraventrikulære ekstraslag. Også brystsmerter og palpitasjonar er hyppig rapportert, utan skilnad mellom gutar og jenter (4). Med aukande innlagring av Gb3 i mikrosirkulasjonen finn ein iskemisk skade som særleg rammar nyrer, hjerne og hjerte. Kardiovaskulær sjukdom er den viktigaste årsaka til sjukdomsrelatert død og redusert forventa levealder. Hypertensjon, hjertesvikt og rytmeforstyrring er dei hyppigaste kliniske manifestastasjonane. Sjølv om det kliniske biletet av Fabrys sjukdom er godt beskrive, er samanhengen mellom mengde av Gb3 i aktuelle celler, vevsskade og endeleg klinisk manifestasjon framleis uklar. Truleg føreligg det ein kaskade av patofysiologiske prosessar som inkluderer auka oksidativt stress, frigjering av proinflammatoriske cytokiner og oppregulering av spesifikke molekyl i endotel. Når det gjelder hjertet er det særleg interessant at ein både hjå kvinner og menn med Fabrys sjukdom har identifisert den vekststimulerande faktoren sphingosin-1-fosfat (S1P). S1P har i in vitro-studiar vist å indusere hypertrofi av kardiomyocyttane og i in vivo-studiar korrelert med venstre ventrikkelhypertrofi. Saman med intracellulær Gb3-opphoping synes S1P å vera av sentral betyding for den interstitielle remodelleringen ein ser ved Fabry-kardiomyopati (5). Fabry-kardiomyopati Fabry-kardiomyopati er kjenneteikna ved hypertrofi av venstre ventrikkel og då vanlegvis konsentrisk hypertrofi utan obstruksjon i venstre ventrikkels utløpstrakt (figur 1). Vel 50 % av menn og 38 % av kvinnene ved median alder på hhv. 43,5 år og 54,9 år har venstre ventrikkel hypertrofi. Forekomst av Fabrys sjukdom i pasientpopulasjonar med uforklarleg venstre ventrikkelhypertrofi er om lag 0,5 % (6). Ekkokardiografisk kan ein ikkje skilje Fabry-kardiomyopati frå andre årsaker til patologisk venstre ventrikkelhypertrofi. Kardiologen må difor mistenke denne diagnosen når ein finn venstre ventrikkelhypertrofi hjå pasientar med gastrointesinale plager som diare og kvalme, typiske hudforandringar (angiokeratomer) i badebukseområdet, varmeintoleranse og akroparestesier. Pasientane utviklar tidleg redusert diastolisk funksjon, medan systolisk funksjon, målt ved ejeksjonsfraksjon, som regel er bevart (7). Forandringane i myokard finn ein i hovudsak i dei basale posterolaterale segmenta av venstre ventrikkel. Sjølv om det er venstre ventrikkelhypertrofi som kjenneteiknar Fabry-pasienten, ser ein også endringar i høgre ventrikkel (8). hjerteforum N 1/ 2018 / vol 31 26

2 A B Figur 1. To mannlege pasientar med moderat (A) og langtkomen (B) Fabry kardiomyopati Høgre ventrikkelhypertrofi og -dysfunksjon bidreg truleg til utvikling av hjertesvikt hjå pasientar med bevart venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon. Ved langtkomen sjukdom ser ein transmural fibrosering med regionalt redusert veggtjukkelse og rørsle, og auka risiko for alvorlege ventrikulære rytmeforstyrringar (9, 10). Andre typiske funn ved Fabrykardiomyopati er markerte papillemusklar (figur 2) og avvik ved klaffeapparatet, men få pasientar utviklar aorta-, mitral- eller trikuspidalklafflekkasje av klinisk betyding, og då oftast svært seint i forløpet (11). Ekkokardiografi Ekkokardiografi er viktig både for diagnostisering og for monitorering av sjukdomsutvikling og behandlingseffekt ved Fabrykardiomyopati. Fullstendig ekkoprotokoll hjå pasientar med Fabrys sjukdom bør omfatte kammerdimensjonar med bestemming av venstre ventrikkels masseindeks og geometri, inkludert dimensjonar av aorta og endediastolisk diameter i høgre ventrikkel. Hjertets systoliske funksjon bør kartleggast ved måling av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (Teichholz og Simpson i to plan) og regionale funksjon med MAPSE og TAPSE (systolisk longitudinell forflytting av de to annulusene), inkludert maksimal systolisk vevshastigheit. Diastoliske funksjonsmålingar inkluderer transmitrale relaksasjonsmålingar med pulsa doppler og berekning av venstre ventrikkels compliance med E/E. Klaffeapparatet bør kartleggast i høve til maksimale framstrømshastigheiter og eventuell grad av klaffelekkasje, særleg i mitral- og aortaklaff. Fleire studiar peikar i retning av at 2D speckle tracking (mønstergjenkjenning) kan påvise subklinisk dysfunksjon i myokard hjå pasientar med Fabrys sjukdom (7). Hjå pasientar med systolisk longitudinell strain over 16,5 % i venstre ventrikkels basale posterolaterale vegg er det svært lite sannsynleg å finne fibrose ved MR av hjerte. Verdiar under 12,5 % derimot gjev sterk mistanke om fibrose (12). Denne metoden har også vist å kunne evaluere effekt av enzym-substitusjonsbehandling ved betring av venstre atries funksjon (13). Speckle tracking er ikkje rutinemessig del av den kardiologiske oppfylginga av pasientar 27 hjerteforum N 1/ 2018/ vol 31

3 Figur 2. Markert papillemuskel hjå pasient med Fabry sjukdom og elles normalt hjerte. med Fabrys sjukdom i Norge, men dei som har utstyr og kan teknikken vil ofte inkludere det i undersøkinga, og det inngår i dei fleste forskningsprotokollar som omfattar Fabrys sjukdom. Dei fleste pasientane med erkjent Fabrys sjukdom går til årleg kontroll hjå kardiolog frå diagnosetidspunkt. MR av hjerte MR-undersøking av hjertet er gullstandard for kartlegging av strukturell sjukdom og påvising av fibrose i myokard hjå pasientar med Fabrys sjukdom. Første gong ein utfører MR av hjerte er gjerne i tenårene når ungdomen greier å utføre undersøkinga utan narkose. Deretter avhengig av alder og tidlegare funn, men ikkje sjeldnare enn kvart femte år. T1-vekta MR av hjertet med særleg fokus på basale og midtbasale inferolaterale segment vil kunne vise patologisk kontrastopptak og reduserte T1-verdiar og vil med høg grad av sensitivitet og spesifisitet kunne skilje pasientar med Fabrys sjukdom frå andre pasientar med ventrikulær hypertrofi samt evaluere eventuell kardial remodelering etter enzymsubstitusjonsbehandling (14, 15). Sidan mange kvinner kan utvikle fibrose utan samtidig hypertrofi, er MR særleg indisert hjå kvinnelege pasientar (16). EKG Ingen EKG-forandringar er spesifikke for Fabrys sjukdom. Tidleg i forløpet, før kliniske kardiale symptomer og patologisk ekkokardiografi og MR av hjertet, kan ein sjå sinusbradykardi og kort PQ-intervall og auka QRS-breidde (17). Ved langtkomen sjukdom er EKG karakterisert av positiv Sokolow-Lyon-indeks og negativ T-bølge prekordialt foreinleg med venstre ventrikkelhypertrofi og fibrose (figur 3). Ein studie har vist at behandlingsgevinsten av enzymsubstitusjonsbehandling var størst hjå pasientane som ikkje hadde EKG-patologi ved oppstart. Patologisk EKG var definert som manglande sinusrytme, QRS-breidde over 120 ms, komplett høgre eller venstre greinblokk, QTc over 440 ms og T-bølge inversjon (18). Ved anamnese på rytmeforstyrring som palpitasjonar og særleg svimmelheit og medvitsløyse, bør ein rekvirere Holtermonitorering og om nødvendig loop-recorder for å utelukke alvorlege ventrikulære arytmiar. Biomarkørar To biomarkørar, Gb3 og Lyso-Gb3 frå urin eller plasma/serum, kan brukast ved mistanke om Fabrys sjukdom og i screening av pasientar med særleg høg risiko for Fabrys sjukdom. Begge har høg sensitivitet og spesifisitet hjå vaksne, men er noko meir usikkert i nyfødt screening (19). Lyso-Gb3 har synt seg særleg nyttig hjå vaksne pasientar med normal eller nesten normal alfa-gala aktivitet, t.d. mange heterozygote kvinner. Det synes å vera ein korrelasjon mellom nivå av Gb3 og bruk av enzym substitusjonsbehandling og enkelte har teke desse markørane i bruk i monitorering av Fabry pasientar. I Norge og stort sett elles har ein så langt konkludert med at desse markørane har begrensa verdi både i forhold til kven hjerteforum N 1/ 2018 / vol 31 28

4 Figur 3. Typisk EKG frå mannleg pasient med moderat Fabry kardiomyopati (same pasient som figur 1, A). Legg merke til positiv Sokolow-Lyon index og T-inversjon i V5 V6 som uttrykk for venstre ventrikkel-hypertrofi som treng enzym-substitusjonsbehandling og for monitorering av sjukdomsaktivitet. Behandling med enzymsubstitusjon (ERT) Enzymsubstitusjonsbehandling (Enzyme Replacement Therapy ERT) har vore tilgjengeleg sidan Det finns to produkt på marknaden, agalsidase alfa og agalsidase beta. Standard dosering er hhv. 0,2 mg/ kg og 1 mg/kg gjeve intravenøst kvar 14. dag og er godkjent frå hhv 7 år og 8 år. Studiar har ikkje vist signifikante skilnader i effekt eller biverknad av dei to preparata. Kostnadene ved slik behandling er vel kr ,- årleg ved kroppsvekt på 70 kg. Sidan Fabrys sjukdom er ein multiorgansjukdom skal ingen pasientar starte ERT utan breid, tverrfagleg gjennomgang. Slike tverrfaglege kompetansemiljø for Fabrys sjukdom finn ein i Bergen og Oslo. Det er vanskelege å konkludere sikkert kva effekt ERT har på kardiale manifestasjonar av Fabrys sjukdom. Studiar har synt at ERT kan føre til reduksjon av Gb3-innlagring i myocyttar og endotel samt reduksjon i venstre ventrikkels masse og betring av myokardfunksjon, men ein har også sett at ERT har begrensa kost-nytte-effekt på livskvalitet og hindring av sjukdomsprogresjon hjå symptomatiske pasientar (19, 20). Det trengs fleire studiar for å seie meir om kven som skal har ERT, kor tid slik behandling bør starte og kva form ERT skal ha. Kardiologen sitt viktige bidrag i dette arbeidet er å bruke tilgjengeleg modalitetar for på best vis å kartlegge kardiale symptom og manifestasjonar hjå pasienten og bringe denne informasjonen inn i ein tverrfagleg diskusjon der ein tek høgde både for alder, kjønn og eventuelle andre organmanifestasjonar, både før og ikkje minst etter eventuell oppstart med ERT. Utvikling av antistoff mot ERT synes svært vanleg, særleg hjå menn (21). Det er uvisst kva dette har å bety for effekten av ERT og eventuell progresjon av kardiale manifestasjonar. Anna støttebehandling Det er viktig at pasientar med Fabrys sjukdom og kliniske manifestasjonar på hjertesjukdom mottek standard kardial oppfylging uavhengig av andre behandlingar som til dømes ERT. Livsstilsråd med røykestopp, auka fysisk aktivitet og rett kosthald er sjølvsagt. Sidan både nyresjukdom og kardial remodellering er kjent hjå pasientar med Fabrys sjukdom, vil ein primært forsøke ACE-hemmar ved høgt blodtrykk. Streng/ optimal blodtrykkskontroll førebyggjer auke i venstre atriestorleik og forverring av kardiomyopati, og ein bør tilstrebe 12 månader med adekvat blodtrykkskontroll før ein tek 29 hjerteforum N 1/ 2018/ vol 31

5 endeleg stilling til ERT. Behandling med statiner er indisert ved dyslipidemi og har muligens tilleggseffekt hjå Fabrys pasientar grunna antiinflammatoriske effektar. Fabry pasientar har betydeleg auka risiko for hjerneslag og lågdose acetylsalisylsyre bør vurderast hjå alle pasientar med TIA, rytmeforstyrring (atrieflimmer) og/eller hypertensjon. Ved endoteldysfunksjon kan ein vurdere ACE-hemmar. Behandling av hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon er kontroversielt og utanfor mandatet til denne artikkelen. Det er imidlertid viktig å påpeike at mange pasientar med Fabrys sjukdom har mikrovaskulær dysfunksjon og kanskje må behandlast ulikt den vanlege fenotypen med hjertesvikt og bevart ejeksjonsfraksjon (22) % av Fabry-pasientane vil trenge permanent pacemaker, og indikasjon for implantering av pacemaker og ICD fylgjer overordna retningslinjer. Kombinasjonen av ERT og amiodaron vert fråråda grunna risiko for interaksjon. Agenda for forskning Fase III-studiar er gjennomført for å teste ut per orale alternativ til eksisterande intravenøs ERT. Hjå pasientar med utvalgte mutasjonar tyder studiar på at småmolekylære chaperoner kan binde seg til alfa-gala og påverke opptaket av enzymet i lysosymene (23). I dyreforsøk er det vist at substratreduserande behandling med per oral glukosylceramid synthasehemmar (eliglustat), som i motsetning til ERT også kryssar blod-hjernebarrieren, reduserte nivået av Gb3 (24). Dyreforsøk med genterapi har pågått sidan 2002, og i Canada pågår det ein human pilotstudie med autolog stamcelletransplantasjon av CD34+ til pasientar med Fabrys sjukdom ( gov/ct2/show/nct ?term=nct &rank=1). Metodane for påvising av IgE- og IgG-antistoff ved ERT er mangelfulle, og lite er kartlagt når det gjeld forståing og klinisk betydning av antistoffmedierte reaksjonar og eventuell redusert effekt av ERT. Fabrys sjukdom kan oppdagast ved nyfødtscreening, og barn i familiar med høg førekomst av denne tilstanden vil tidleg i livet kunne få stadfesta om dei har sjukdomen eller ikkje. Sjølv om mange vil hevde at jo før ein kjem i gang med ERT jo betre, er slik behandling ikkje ukomplisert hjå eit lite barn, og ein har per i dag ingen kunnskap om at ERT hjå asymptomatiske barn vil hindre sjukdomen å utvikle seg eller gje dei eit lengre og betre liv. Konklusjon Fabry-kardiomyopati er relativt vanleg blant pasientar med venstre ventrikkelhypertrofi av ukjent årsak og må mistenkjast hjå pasientar som i tillegg har smerteanfall i hender og føter, utslett i seteregionen, er varmeintolerante og/eller har gastrointestinale symptomer. Kardiologen har ein særleg viktig funksjon i diagnostisering og oppfylging av pasientar med Fabrys sjukdom. Hjertet er det organet som oftast er ramma ved Fabrys sjukdom, og kardiovaskulær sjukdom er den viktigaste årsaka til sjukdomsrelatert død og redusert forventa levealder. Ei nøyaktig beskriving av kardial status er eit viktig bidrag i den tverrfaglege og vanskelege beslutningsprosessen i forhold til enzymbehandling eller ikkje. Hjå kvinner med Fabrys sjukdom kan myokardfibrose oppstå utan venstre ventrikkelhypertrofi, og MR av hjertet er difor særleg viktig. Referanser 1. Mechtler TP, et al. Neonatal screening for lysosomal storage disorders: feasibility and incidence from a nationwide study in Austria. Lancet. 2012;379: Wilcox WR, et al. Females with Fabrys disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabrys Registry. Molecular genetics and metabolism. 2008;93: Adalsteinsdottir BT, et al. Unexpected identification of Fabrys disease among patients with the clinical diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy in Iceland. Hjerteforum. 2015;28: Wilson HC, et al. Arrhythmia and clinical cardiac findings in children with Anderson- Fabrys disease. Am J Cardiol. 2017;120: Brakch N, et al. Evidence for a role of sphingosine-1 phosphate in cardiovascular remodelling in Fabrys disease. Eur Heart J. 2010;31: Elliott P, et al. Prevalence of Anderson-Fabrys disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy: the European Anderson-Fabrys Disease survey. Heart. 2011;97: Shanks M, et al. Systolic and diastolic function assessment in fabry disease patients hjerteforum N 1/ 2018 / vol 31 30

6 using speckle-tracking imaging and comparison with conventional echocardiographic measurements. J Am Soc Echocardiogr. 2013;26: Pagano JJ, et al. Reduced right ventricular native myocardial T1 in Anderson-Fabrys disease: comparison to pulmonary hypertension and healthy controls. PloS one. 2016;11:e Koeppe S, et al. MR-based analysis of regional cardiac function in relation to cellular integrity in Fabrys disease. Int J Cardiol. 2012;160: Shah JS, et al. Prevalence and clinical significance of cardiac arrhythmia in Anderson-Fabrys disease. Am J Cardiol. 2005;96: Weidemann F, et al. Heart valve involvement in Fabrys cardiomyopathy. Ultrasound Med Biol. 2009;35: Kramer J, et al. Two-dimensional speckle tracking as a non-invasive tool for identification of myocardial fibrosis in Fabrys disease. Eur Heart J. 2013;34: Pichette M, et al. Impaired left atrial function in Fabrys disease: a longitudinal speckletracking echocardiography study. J Am Soc Echocardiogr. 2017;30:170-9 e Thompson RB, et al. T(1) mapping with cardiovascular MRI is highly sensitive for Fabrys disease independent of hypertrophy and sex. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6: Sado DM, et al. Identification and assessment of Anderson-Fabrys disease by cardiovascular magnetic resonance noncontrast myocardial T1 mapping. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6: Niemann M, et al. Differences in Fabrys cardiomyopathy between female and male patients: consequences for diagnostic assessment. JACC Cardiovasc Imaging. 2011;4: Namdar M, et al. Electrocardiographic changes in early recognition of Fabrys disease. Heart. 2011;97: Schmied C, et al. The value of ECG parameters as markers of treatment response in Fabrys cardiomyopathy. Heart. 2016;102: Novak A, ET AL. Correlation of Lyso-Gb3 levels in dried blood spots and sera from patients with classic and Later-Onset Fabry disease. Molecular Genetics and Metabolism. 2017;120, Mehta A, et al. Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in patients with Fabrys s disease: an analysis of registry data. Lancet. 2009;374: Rombach SM, et al. Long term enzyme replacement therapy for Fabrys disease: effectiveness on kidney, heart and brain. Orphanet J Rare Dis. 2013;8: Wilcox WR, et al. Anti-alpha-galactosidase A antibody response to agalsidase beta treatment: data from the Fabrys Registry. Mol Genet Metab. 2012;105: Crea F, et al. The parallel tales of microvascular angina and heart failure with preserved ejection fraction: a paradigm shift. Eur Geart J. 2017;38: Hughes DA, et al. Oral pharmacological chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabrys disease: 18-month results from the randomised phase III ATTRACT study. J Med Genet. 2017;54: Ashe KM, et al. Efficacy of enzyme and substrate reduction therapy with a novel antagonist of glucosylceramide synthase for Fabrys disease. Mol Med. 2015;21: hjerteforum N 1/ 2018/ vol 31