Har trombopoietin-agonister en plass i behandlingen av pasienter med myelodysplastisk syndrom?

Transkript

1 Har trombopoietin-agonister en plass i behandlingen av pasienter med myelodysplastisk syndrom? Astrid Olsnes Kittang Haukeland Universitetssjukehus Universitetet i Bergen

2 Trombocytopeni er en kjent manifestasjon av MDS Hos 67 % av MDS pasienter ved diagnose Hos 80 % høy-risk MDS Blødningsfare (mortalitet %) Trombocytopeni predikerer dårligere overlevelse hos pasienter med lav-risk MDS Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 1: <LLN 75.0 x 10 9 /L Grad 2: <75-50 Grad 3: <50-25 Grad 4: <25 Grad 5: Død Kantarjian et al, M.D. Anderson Cancer Center, Cancer, 2007

3 Trombocytopeni er en veldokumentert komplikasjon til MDS-behandling Grad 3-4 trombocytopeni sett hos 70 % av pasienter behandlet med azacitidine Progress av trombocytopeni: Silverman et al, Leukemia Group B, JCO, 2002 Baseline trombocytopeni grad 1-2 forverret til grad 3-4 hos 74 % aza-behandlede pasienter Vanligste årsak til studieavbrudd (dog kun 5 %) Førte til dosereduksjon hos 14 % og doseutsettelse hos 46 % Fenaux et al, Lancet Oncology, 2009

4 TPO pleiotropisk effekt i hematopoiesen C-Mpl befinner seg på primitive HSC og HPC Zeigler et al Spiller en rolle i HSC overlevelse, selvfornyelse og ekspansjon Kimura et al, Quen et al Individer med bi-alleliske mutasjoner i c-mpl har høyere risiko for AA Mpl -/- mus har færre HSC og HPC Antileukemisk effekt? (EP chelator)

5 Swatak et al.2013

6 Eltrombopag stimulates megakaryopoietic progenitor cells in normal BM-MNC by American Society of Hematology Will B et al. Blood 2009;114:

7 Betenkeligheter/bekymringer Tromboembolisme Rebound forverrelse av trombocytopeni Øket BM retikulin/kollagen Interaksjoner? EPO, G-CSF, andre Påvirke klonal evolusjon i MDS Giagounoudis Blood 2011: Økt AML hos IPSS LR Amgen: Healthcare Communication vedrørende risikoen for progresjon til AML ved behandling med romiplostim (Nplate )

8 MYELOID NEOPLASIA Effect of the nonpeptide thrombopoietin receptor agonist Eltrombopag on bone marrow cells from patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome Britta Will, 1 Masahiro Kawahara, 1 Julia P. Luciano, 1 Ingmar Bruns, 2 Samir Parekh, 3 Connie L. Erickson-Miller, 4 Manuel A. Aivado, 4 Amit Verma, 3,5 and Ulrich Steidl 1 1 Department of Cell Biology and Albert Einstein Cancer Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY; 2 Department of Hematology, Oncology, and Clinical Immunology, Heinrich Heine University, Duesseldorf, Germany; 3 Department of Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY; 4 GlaxoSmithKline, Collegeville, PA; and 5 Department of Developmental and Molecular Biology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY Ikke øket klonogenisitet Ikke redusert apoptose Moderat reduksjon av maligne celler Will B et al. Blood 2009;114:

9 Eltrombopag does not enhance growth of malignant BM cells from patients with MDS/AML by American Society of Hematology Will B et al. Blood 2009;114:

10 MYELOID NEOPLASIA Eltrombopag inhibits the proliferation of leukemia cells via reduction of intracellular iron and induction of differentiation Michael Roth, 1,2 Britta Will, 2 Guillermo Simkin, 2 Swathi Narayanagari, 2 Laura Barreyro, 2 Boris Bartholdy, 2 Roni Tamari, 3 Constantine S. Mitsiades, 4,5 Amit Verma, 3,6 and Ulrich Steidl 2,3 1 Division of Pediatric Hematology/Oncology, Children s Hospital at Montefiore, Bronx, NY; 2 Department of Cell Biology, Albert Einstein College of Medicine and Albert Einstein Cancer Center, Bronx, NY; 3 Department of Medicine (Oncology), Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY; 4 Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 5 Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA; 6 Department of Developmental and Molecular Biology, Albert Einstein College of Medicine and Albert Einstein Cancer Center, Bronx, NY Eltrombopag (EP) fører til en blokk i G1-fase EP reduserer intracellulært jern i leukemicellelinjer EP indusert leukemicelledød er jernavhengig

11 EP inhibits cell cycling and leads to a block in the G1 phase by American Society of Hematology Roth M et al. Blood 2012;120:

12 Kliniske studier med TPO-agonister i MDS

13 Studier av Romiplostim ved MDS 5 studier 4 completed 1 terminated 1 i kombinasjon med HMA 1 i kombinasjon med lenalidomid Studier av Eltrombopag ved MDS 13 studier 1 completed 2 active, not recruiting 10 recruiting 8 i kombinasjon med HMA eller annen cytostatika

14 2806 Thrombopoietin (TPO)-Receptor Agonists In Myelodysplastic Syndromes (MDS): A Systematic Review and Meta-Analysis Anca Prica, Michelle Sholzberg and Rena Buckstein, Canada AML progression rate Ikke signifikant øket risiko for AML hos dem behandlet med Romiplostim (biased) Lavere relativ blødningsrisiko med Romiplostim versus placebo (RR 0.84) De fleste blødningene var grad 2 Signifikant lavere platetransfusjonsrate med romiplostim versus placebo (0.69)

15 2760 A Sequential Two-Stage Dose Escalation Study Evaluating The Safety and Efficacy Of Eltrombopag In Thrombocytopenic Patients With Myelodysplastic Syndrome (MDS) Resistant To Hypomethylating Agents (HMA) Rami S Komrokji, MD 1, Vu H. Duong, M.D. 2, Ling Zhang, MD 3, Ji-Hyun Lee, PhD 4*, Eric Padron, MD 1, Jeffrey E Lancet, MD 1 and Alan List, MD 5 Konklusjon: Eltrombopag gav beskjeden respons i høyrisk MDS pasienter etter manglende respons på HMA. Leukocytose, økede nivå av sirkulerende myeloblastser og myelofibrose ble observert i undergrupper av pasienter. Fremtidig utvikling av eltrombopag som single agent i MDS burde være i lavrisk MDS eller i kombinasjon med HMA i høyrisk MDS.

16 Olnes MJ et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med Jul Ikke-randomisert fase-2-studie (NIH) 25 pasienter med IST-refraktær AA og trombocytopeni Hematopoietisk respons hos 11 etter uker 9 pasienter ble transfusjonsuavhengige for plater Trilineær respons hos 6 pasienter Klonal evolusjon hos 3 pasienter AML hos 1 monosomi 7 hos 2

17 Longitudinal Hematologic Improvements in Patients Who Received Eltrombopag. Platelets Hemoglobin Trilineage = 6 Bilineage = 7 Unilinege = 4 Neutrophils Fig. 1 Multi-lineage hematologic responses to eltrombopag (venn diagrams show the number of patients with unilineage, bilineage, and trilineage hematologic responses). Adapted from Olnes et al. [35] Olnes MJ et al. N Engl J Med 2012;367:11-19.

18 Oppsummering Trombocytopeni og blødning gir betydelig morbiditet og mortalitet i MDS TPO-agonister bedrer plateproduksjon i MDS Uklart om Romiplostimulerer leukemogenesen Fase-1-studier viser at Eltrombopag er trygt ved MDS Generell anbefaling TPO-agonister: Kun plass i behandlingen av pasienter med MDS innenfor rammene av kliniske studier

19 NMDSG10B En prospektiv, multisenter, åpen, randomisert fase II studie av effektivitet og sikkerhet av azacitidine alene eller i kombinasjon med lenalidomid i høy-risk myeloid sykdom (høy-risk MDS og AML 30% blaster) med karyotype som inkluderer del(5q). Principal Investigator: Co-principal Investigator: Denmark: Norway: Finland: Coordinator: Lars Möllgård Eva Hellström-Lindberg Jan Maxwell Nørgaard Astrid Olsnes Kittang Freja Ebeling Bengt Rasmussen

20 Survival based on IPSS-R prognostic risk-based categories. Greenberg P L et al. Blood 2012;120: by American Society of Hematology

21 NMDSG10B Sponsor: Nordic MDS group Research support: Celgene Mål å inkludere 72 pasienter. 1. pasient inkludert mars 2012 Til nå 32 screenet, 22 pasienter inkludert Studiesenter i Norge: Nasjonalt senter (HUS) OUS Ålesund Tromsø

22 NMDSG10B Inclusion critera: MDS (IPSS Int-2 or High) or AML (multilineage dysplasia and % blasts) with a karyotype including del(5q). Exclusion criteria: Eligible for upfront allogeneic SCT without prior chemotherapy including azacytidine Prior therapy with lenalidomide

23 Arm A Arm B allo- SCT allo- SCT allo- SCT