Informasjon til helsepersonell. June Kjære helsepersonell:

Transkript

1 Informasjon til helsepersonell June 2013 Kjære helsepersonell: Etter avtale med Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) og Statens legemiddelverk, vil Celgene Europe Ltd. informere om viktige aspekter ved klinisk bruk av Revlimid (lenalidomid) som nylig er godkjent til: behandling av pasienter med transfusjonsavhengig anemi grunnet lav- eller intermediær-1- risiko myelodysplastisk syndrom (MDS) forbundet med et isolert cytogenetisk 5qdelesjonsavvik når andre behandlingsalternativer er utilstrekkelige eller uaktuelle. Revlimid (lenalidomid) er også godkjent til: behandling i kombinasjon med deksametason av voksne pasienter med myelomatose som har fått minst én tidligere behandling. Risikohåndteringsplan Gitt Revlimids teratogene risiko og sikkerhetsprofil (dvs. myelosuppresjon, tromboemboliske komplikasjoner, risiko for progresjon til akutt myeloid leukemi (AML) ble risikominimeringsaktiviteter etterspurt av helsemyndighetene. Disse aktivitetene er nå pågående, og omfatter et graviditetsforebyggende program, aktiviteter for å overvåke risiko forbundet med Revlimid og distribusjon av informasjon og opplæringsmateriell til helsepersonell og pasienter. Progresjon til akutt myeloid leukemi ved lav- og intermediær-1-risiko MDS En klinisk studie viste økt risiko for progresjon til AML hos pasienter som var transfusjonsavhengige og hadde kompleks cytogenetikk ved baseline sammenlignet med pasienter som hadde et isolert Del (5q)-avvik. Anslått kumulativ risiko for progresjon til AML etter 2 år var 13,8 % hos pasienter med et isolert Del (5q)-avvik sammenlignet med 17,3 % hos pasienter med Del (5q) og ett annet cytogenetisk avvik, og 38,6 % hos pasienter med en kompleks karyotype. Revlimids nytte-risikoforhold er ukjent når MDS er forbundet med Del (5q) og kompleks cytogenetikk. Behandling med Revlimid er derfor begrenset til pasienter med et isolert cytogenetisk 5q-delesjonsavvik uten andre cytogenetiske avvik, som anses å ha lavere risiko for progresjon til AML. For å innhente sikkerhetsdata vedrørende bruk av Revlimid hos MDS-pasienter, er det, i samråd med EUs vitenskapelige komité for legemidler til humant bruk (CHMP), planlagt en sikkerhetsstudie etter markedsføring (PASS). Spesifikke sikkerhetsaspekter omfatter progresjon til AML og risikofaktorer forbundet med slik progresjon. Inklusjon i studien skal foretas parallelt med første forskrivning av lenalidomid mot MDS. Diskusjon mellom Celgene og Legemiddelverket pågår omkring nasjonal implementering av denne studien Graviditetsforebyggende program Lenalidomid er strukturelt beslektet med thalidomid, et virkestoff som er kjent teratogent hos mennesker. En embryoføtal utviklingsstudie hos dyr indikerte at lenalidomid forårsaket misdannelser (korte lemmer, bøyde fingre, tær, håndledd og/eller hale, overtallige eller fraværende fingre eller tær) hos avkom av hunnaper som fikk legemidlet under graviditet. Thalidomid forårsaket tilsvarende typer av misdannelser i samme studie. Disse resultatene viser at lenalidomid er teratogent hos dyr, på tilsvarende måte som thalidomid, og dermed forventes å være teratogent hos mennesker. Lenalidomid skal derfor ikke brukes under graviditet. Det skal ikke brukes hos fertile kvinner, med mindre alle betingelser i det graviditetsforebyggende programmet er oppfylt.

2 Vi vil gjøre deg spesielt oppmerksom på betingelsene i det graviditetsforebyggingsprogrammet som må følges hos denne spesifikke pasientpopulasjonen. Alle fertile kvinner må: o Få rettledning vedrørende lenalidomids forventede teratogenitet og nødvendigheten av å unngå graviditet. o Bruke en effektiv prevensjonsmetode i 4 uker før behandlingen startes, under behandlingen, i perioder med avbrutt dosering og i 4 uker etter at behandlingen med lenalidomid er avsluttet, med mindre kvinnen forplikter seg til absolutt og kontinuerlig avholdenhet som bekreftes på månedlig basis. o Ta en graviditetstest hos legen etter at hun har brukt effektiv prevensjon i minst 4 uker, hver 4. uke under behandlingen og 4 uker etter endt behandling. Dette kravet inkluderer også fertile kvinner som praktiserer absolutt og kontinuerlig avholdenhet. o Følgende kan anses å være eksempler på egnede prevensjonsmetoder: o Implantat o Livmorinnlegg som avgir levonorgestrel o Medroksyprogesteronacetat-depot o Eggledersterilisering o Seksuelt samleie kun med vasektomert mannlig partner; vasektomi må være bekreftet ved to negative sædanalyser o P-piller med kun ovulasjonshemmende progesteron (dvs. desogestrel). På grunn av den økte risikoen for venøs tromboemboli hos pasienter med myelomatose som tar lenalidomid og deksametason, anbefales ikke kombinasjons-p-piller. Ideelt sett skal graviditetstest, utstedelsen av en resept og utlevering skje på samme dag. Utleveringen av lenalidomid skal skje innen 7 dager etter forskrivningen. Punkt 4.4 i vedlagte preparatomtale gir ytterligere veiledning i definisjonen av en fertil kvinne, rettledning, effektiv prevensjon og graviditetstester. Det graviditetsforebyggende programmet inkluderer: Celgene AS har informasjonsmateriell for helsepersonell som behandler pasienter med Revlimid. Informasjonsmateriell kan bestilles fra Celgene AS (Adresse og telefonnummer, se under) og inneholder: Informasjon til helsepersonell Preparatomtale Pasientbrosjyrer Pasientkort Kontrolliste ved behandling av fertile kvinner med Revlimid Kontrolliste ved behandling av infertile kvinner med Revlimid Kontrolliste ved behandling av menn med Revlimid Skjema for graviditetsrapportering Skjema for bivirkningsrapportering Algoritme for implementering av det graviditetsforebyggende programmet Dersom graviditet oppstår hos pasienten din mens hun tar lenalidomid, må behandlingen stoppes og pasienten henvises til en lege som er spesialisert i eller med erfaring i teratologi, for evaluering og rådgivning. Du bes også informere Celgene Nordic Drug Safety om eventuell graviditet som oppstår. Celgene kommer til å følge ytterligere opp etter at rapporten er mottatt. Hvis det skulle oppstå bivirkninger hos mor eller barn, rapporteres disse til RELIS i din helseregion.

3 Menn Lenalidomid utskilles i sæd. Mannlige pasienter skal derfor bruke kondom (selv om mannen har gjennomgått vasektomi) i hele behandlingsperioden, i perioder med avbrutt dosering og i én uke etter at behandlingen er avsluttet, hvis partneren er gravid eller fertil og ikke bruker effektiv prevensjon. Dersom graviditet oppstår hos en partneren til en mannlig pasient som tar lenalidomid, bør den hun henvises til en lege som er spesialisert i eller med erfaring i teratologi for evaluering og rådgivning. Du bes også informere Celgene Nordic Drug Safety om eventuell graviditet som oppstår. Celgene AB kommer til å følge ytterligere opp etter at rapporten er mottatt. Hvis det skulle oppstå bivirkninger, rapporteres disse til RELIS i din helseregion. Alle pasienter Pasienter må få beskjed om aldri å gi lenalidomid til andre personer, og om å returnere alle ubrukte kapsler til apoteket. Pasienter må ikke gi blod under behandlingen og i én uke etter seponering av lenalidomid. Myelosuppresjon De viktigste dosebegrensende bivirkningene av lenalidomid er nøytropeni og trombocytopeni. En komplett blodcelletelling, herunder telling av hvite blodceller og differensialtelling, blodplatetelling, hemoglobin- og hematokrittnivå skal utføres ved baseline, hver uke i de første 8 ukene av behandlingen og deretter hver måned. Veiledning for dosereduksjon gis i punkt 4.2 i vedlagte preparatomtale. Ved nøytropeni bør legen vurdere å bruke vekstfaktorer. Samtidig administrasjon av lenalidomid og andre myelosuppressive midler skal utføres med varsomhet. Hos pasienter med myelomatose I de pivotale fase III-studiene forekom grad 4 nøytropeni hos 5,1 % av pasientene i lenalidomid/deksametasongruppen sammenlignet med 0,6 % i placebo/deksametasongruppen. Det ble imidlertid observert få episoder med febril nøytropeni grad 4 (0,6 % i lenalidomid/deksametasongruppen sammenlignet med 0,0 % i placebo/deksametasongruppen). Grad 3 og grad 4 trombocytopeni forekom hos 9,9 % og 1,4 % av pasientene behandlet med lenalidomid/deksametason sammenlignet med 2,3 % og 0,0 % av pasientene behandlet med placebo/deksametason. Hos pasienter med myelodysplastisk syndrom I en klinisk fase III-studie med pasienter med MDS var lenalidomid forbundet med en høyere forekomst av grad 3 eller 4 nøytropeni sammenlignet med placebo (74,6 % hos pasienter behandlet med lenalidomid sammenlignet med 14,9 % hos pasienter på placebo). Det ble observert episoder med febril nøytropeni grad 3 eller 4 hos 2,2 % av pasienter behandlet med lenalidomid sammenlignet med 0,0 % av pasienter på placebo. Lenalidomid er forbundet med en høyere forekomst av grad 3 eller 4 trombocytopeni (37 % hos pasienter behandlet med lenalidomid sammenlignet med 1,5 % hos pasienter på placebo).

4 Venøse og arterielle tromboemboliske komplikasjoner Hos pasienter med myelomatose er kombinasjonen av lenalidomid og deksametason assosiert med en økt risiko for venøs og arteriell tromboemboli (hovedsakelig dyp venetrombose, lungeemboli, hjerteinfarkt og cerebrovaskulær sykdom). En gjennomgang av arterielle tromboemboliske komplikasjoner (ATEEs) i Celgenes legemiddelovervåkningsdatabase per 26. desember 2009, viste totalt 493 medisinsk bekreftede ATEErapporter. Total rapporteringsgrad for ATEEs var 0,5 % hvor de fleste ATEEs var hjertekomplikasjoner (65,7 %, hovedsakelig hjerteinfarkt med 319 rapporter). En årsakssammenheng mellom lenalidomid og ATEEs kan derfor ikke utelukkes. Imidlertid er mulige forklaringer og disponerende faktorer fortsatt ikke klarlagt, da mekanismene involvert i patofysiologien ved hjerteinfarkt fortsatt er ukjente. Hos de fleste pasienter med ATEEs (>60 %) og venøse TEEs (>80 %) var bruk av tromboseprofylakse ikke dokumentert, mens risikofaktorer var påvist hos de fleste pasienter med en medisinsk bekreftet tromboemboli. Hos pasienter med myelodysplatisk syndrom er behandling med lenalidomid monoterapi også forbundet med en risiko for venøs tromboemboli (hovedsakelig dyp venetrombose og lungeemboli), men i mindre grad enn hos pasienter med myelomatose. Det anbefales å bruke forebyggende antitrombotisk behandling, særlig hos pasienter med andre risikofaktorer for trombose i tillegg. Hvis pasienten får en tromboemboli skal behandlingen seponeres og standard antikoagulasjonsbehandling startes. Når pasienten er stabilisert på antikoagulasjonsbehandling og eventuelle følger av tromboembolien er håndtert, kan lenalidomidbehandling startes igjen med opprinnelig dose etter en nytte-risikoanalyse. Pasienten bør fortsette med antikoagulasjonsbehandling under lenalidomidbehandlingen. Punkt 4.4 i vedlagte preparatomtale gir ytterligere informasjon om spesifikk risiko med lenalidomid. Startdosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon Lenalidomid elimineres hovedsakelig ved renal utskillelse. Startdosen bør reduseres hos pasienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Veiledning for startdosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon gis i punkt 4.2 i vedlagte preparatomtale. Hypotyreose Det er rapportert tilfeller av hypotyreose, og det bør vurderes å overvåke skjoldbruskkjertelens funksjon. Perifer nevropati Lenalidomid er strukturelt beslektet med thalidomid, som er kjent for å indusere perifer nevropati. På dette tidspunktet kan man ikke utelukke nevrotoksisitet ved bruk over lang tid. Tumorlysesyndrom Ettersom lenalidomid har en antineoplastisk aktivitet kan det oppstå tumorlysesyndrom. Det er pasienter med en stor tumorbelastning forut for behandlingen som kan risikere å få tumorlysesyndrom. Disse pasientene må overvåkes nøye, og det skal tas passende forholdsregler. Allergiske reaksjoner Tilfeller av allergisk reaksjon/overfølsomhetsreaksjoner er rapportert. Pasienter som tidligere har fått allergiske reaksjoner ved thalidomidbehandling, må overvåkes nøye, da en mulig kryssreaksjon mellom lenalidomid og thalidomid er rapportert i litteraturen.

5 Alvorlige hudreaksjoner Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er rapportert. Lenalidomid skal seponeres ved eksfoliativt eller bulløst utslett, eller ved mistanke om SJS eller TEN, og skal ikke gjenopptas etter seponering ved slike reaksjoner. Avhengig av alvorlighetsgrad bør lenalidomidavbrudd eller seponering vurderes ved andre former for hudreaksjoner. Pasienter med en anamnese med alvorlig utslett i forbindelse med thalidomidbehandling bør ikke få lenalidomid. Leversykdom Leversvikt, inkludert fatale tilfeller, er rapportert hos pasienter behandlet med lenalidomid i kombinasjon med deksametason: akutt leversvikt og kolestase, cytolytisk hepatitt, blandet cytolytisk/kolestatisk hepatitt og toksisk hepatitt. Mekanismene for alvorlig legemiddelindusert levertoksisitet forblir ukjent, selv om eksisterende virussykdom i leveren, forhøyede leverenzymer ved baseline og mulig behandling med antibiotika i enkelte tilfeller kan være risikofaktorer. Unormale leverfunksjonsprøver ble rapportert som vanlige bivirkninger, som vanligvis var asymptomatiske og reversible ved doseavbrudd. Etter at parametrene har returnert til baseline, kan behandling med en lavere dose vurderes. Lenalidomid utskilles via nyrene. Det er viktig å justere dosen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon for å unngå plasmanivåer som kan øke risikoen for hematologiske bivirkninger eller levertoksisitet. Overvåkning av leverfunksjonen er anbefalt, spesielt ved tidligere eller samtidig virusinfeksjon i leveren eller dersom lenalidomid kombineres med legemidler som er forbundet med leverdysfunksjon. Ny primær malignitet En økning av ny primær malignitet (Second Primary Malignancies SPM) er observert i kliniske undersøkelser av tidligere behandlede myelomatosepasienter som får lenalidomid/deksametason (3,98 pr. 100 pasientår) sammenlignet med kontroller (1,38 pr. 100 pasientår). Ikke-invasiv SPM består av basalcelle- eller plateepitelkreft. De fleste tilfeller av invasiv SPM var maligne solide tumores. I kliniske undersøkelser av ny-diagnostisert myelomatose er det observert en firedoblet økning av invasiv SPM hos pasienter som fikk Revlimid (7,0 %) sammenlignet med kontroller (1,8 %). Blant invasive SPMer ble det observert tilfeller av AML, MDS og solide tumorer hos pasienter som fikk Revlimid i kombinasjon med melfalan eller rett etter høy dose med melfalan og autolog stamcelletransplantasjon (ASCT). Tilfeller av B-cellemaligniteter (inkludert Hodgkins lymfom) ble observert i de kliniske undersøkelsene der pasienter fikk Revlimid etter ASCT. Risikoen for SPM må tas i betraktning før behandling med Revlimid initieres. Leger må evaluere pasientene nøye før og under behandlingen ved å bruke standard kreftscreening for forekomst av SPM og innsette adekvat behandling. Bloddonasjon Pasienter må ikke gi blod under behandlingen og i én uke etter at behandlingen med Revlimid er avsluttet avsluttet.

6 Rapporteringskrav Bivirkninger forbundet med bruk av Revlimid skal rapporteres til RELIS i din helseregion. Meldeskjema finnes på eller Bivirkninger kan i tillegg rapporteres til Celgene Nordic på telefon , faks eller e-post drugsafety-nordic@celgene.com. Firmaets kontaktpunkt Hvis du har ytterligere spørsmål eller behov for ytterligere informasjon, kontakt din lokale Celgenerepresentant Celgene AS Telefon: c/o Regus Faks: Nydalsveien 33 E-post: medinfo.no@celgene.com 0408 Oslo Vennlig hilsen, Bengt Gustavsson, Dr Med Sci, MSc Pharm Medical Director Celgene AS Vedlegg: Preparatomtale for Revlimid (lenalidomid) med markerte endringer