Handlingsprogram for Kronisk Lymfatisk Leukemi (KLL) Revidert 2005

Transkript

1 Handlingsprogram for Kronisk Lymfatisk Leukemi (KLL) Revidert 2005 Geir E. Tjønnfjord, Rikshospitalet-Radiumhospitalet Universitetsklinikk Viggo Jønsson, Aker universitetssykehus Bernt E. Ly, Aker Universitetssykehus Jens Hammerstrøm, St. Olavs Hospital Peter Ernst, Haukeland Universitetssykehus Formål med revidert handlingsprogram: Legge fram en oppdatert og rasjonell tilnærming til diagnostikk og behandling av pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) 1

2 Innholdsfortegnelse 1. Epidemilogi 2. Diagnostikk og prognostisk vurdering 2.1. Diagnose 2.2. Prognostisk vurdering 3. Behandling 3.1 Indikasjon for behandling 3.2. Evaluering av behandlingsrespons 3.3. Behandlingsstrategi ved KLL 3.4. Førstelinjebehandling Alkylerende cytostatika Purinanaloger Kombinasjonsregimer Steroider Monoklonale antistoffer Anbefalinger for initial behandling 3.5. Andrelinjebehandling og seinere behandling Alkylerende cytostatika; alene eller i kombinasjon Purinanaloger Høydose steroider Monoklonale antistoffer Strålebehandling Splenektomi Anbefalinger for andrelinjebehandling og seinere behandling 4. Komplikasjoner 4.1. Infeksjoner 4.2. Autoimmune cytopenier 4.3. Transformasjon til høymalignt lymfom 5. Appendix 6. Referanser 2

3 1. Epidemiologi Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er den hyppigste formen for leukemi i den vestlige verden, og utgjør nær halvparten av alle tilfeller av leukemi hos pasienter over 65 år. Det er nye tilfeller av KLL i Norge hvert år. Median alder ved diagnosetidspunktet er 72 år. Om lag 15% av pasientene er under 60 år og like mange over 80 år ved diagnosetidspunktet, og det er omtrent dobbelt så mange menn som kvinner (Ly et al, 1998). Det er ingen holdepunkter for at eksposisjon for kjemikalier og stråling, kosthold, røyking, virusinfeksjoner eller autoimmune sykdommer disponerer for KLL. Familiær disposisjon er den eneste veldokumenterte risikofaktoren for å få KLL. Det er økt forekomst av lymfoide maligniteter inkludert KLL og en subklinisk monoklonal B-celle-ekspansjon; CLUS (Clonal Lymphocytosis of Uncertain Significance) hos førstegradsslektninger (Marti et al, 2005). Antisipasjon, som innebærer at sykdommen presenterer seg tidligere og ofte i en mer alvorlig form i suksessive generasjoner, er ikke uvanlig i familier med KLL. 2. Diagnostikk og prognostisk vurdering Pasientene kan presentere seg med lymfeknutesvulst, allmennsymptomer eller symptomer pga. anemi eller infeksjon, men diagnosen blir stillet tilfeldig ved rutinemessig blodprøvetaking hos 70-80% av pasientene. Bare 20-25% av pasientene er behandlingstrengende ved diagnosetidspunktet (Ly et al, 1998). Anamnesen må avklare om det er dreier seg om asymptomatisk eller symptomatisk KLL. Det må beskrives om det foreligger B-symptomer, særlig hyperkatabolisme, anemisymptomer, bulk-symptomer, hypersplenisme, og hvor lenge pasienten har hatt symptomer må også dokumenteres. Det bør gjøres en grundig infeksjons- og familieanamnese og spørres om mulige autoimmune manifestasjoner. Man bør etterlyse tidligere blodprøver med tanke på å bestemme lymfocytt-doblingstid. 2.1 Diagnose Sikker diagnose krever som et minimum lymfocytose, karakteristisk morfologi ved lysmikroskopisk undersøkelse av blodutstryk og karakteristisk immunfenotype. Lymfocytose. Gjeldende diagnostiske kriterier krever vedvarende (dvs.> 6 måneder) lymfocytose >5 x 10 9 /l (Cheson et al, 1996). Pasienter med en klonal B-celle-lymfocytose mellom 3 og 5 x 10 9 /l og morfologi forenlig med KLL kan utvikle klinisk KLL. Dette kliniske bilde har fått betegnelsen CLUS (eller MBL; monoklonal B-celle lymfocytose) som en parallell til MGUS. Lymfocyttmorfologi. Ved typisk KLL er >90% av cellene små eller mellomstore lymfocytter med kondensert kjernekromatin (furubark-preg), ubetydelig eller fraværende nukleolus og svært sparsomt cytoplasma (høy kjerne/cytoplasma ratio). Hos 15% av pasientene er morfologien atypisk pga. høyt antall prolymfocytter (>10%, men<55%) eller lav kjerne/cytoplasma ratio. Immunfenotyping. Immunfenotyping av lymfocytter i blod (eller benmarg) bør gjøres hos alle pasienter (knf. diagnostiske kriterier), og iallfall hos alle som trenger behandling. Det 3

4 kan dessuten være grunn til å få gjort immunfenotyping hos pasienter med beskjeden lymfocytose for å sikre diagnosen og hos pasienter med atypisk morfologi for å utelukke leukemisert form av andre kroniske lymfoproliferative sykdommer. Som et minimum bør følgende parametre benyttes: CD5, CD19, CD20, CD23, CD22/CD79β, FMC-7, kappa og lambda. Med tanke på differensialdiagnoser, hvor særlig CD5 + mantelcelle lymfom i leukemisk form er viktig å utelukke, anbefales det å etablere en KLL-skår for den enkelte pasienten (Matutes et al.1994, Moreau et al, 1997). Tabell 1. Immunfenotypisk KLL skår Markør Typisk KLL (skår) Andre B-celle leukemier/lymfomer (skår) Membran Ig (kappa/lambda) Svak (1) Moderat/sterk (0) CD5 Positiv (1) Negativ (0) CD23 Positiv (1) Negativ (0) CD79β eller CD22 Svak/negativ (1) Moderat/sterk (0) FMC7 Negativ (1) Positiv (0) Skår vil være 4-5 i ca. 90% av tilfellene med KLL og 0-1 i en tilsvarende andel andre primære B-celle leukemier/lymfomer. Henholdsvis 6% og 2% av pasientene med KLL har skår 3 og 1-2. Benmargsundersøkelse (benmargsaspirat og biopsi). Diagnosen er bekreftet ved påvisning av en monoklonal populasjon av B-celler med karakteristisk immunfenotype og morfologi i blod. Undersøkelse av benmarg kreves ikke for å stille diagnosen, men anses å være nødvendig før behandling, dels fordi benmargsundersøkelsen bidrar til å avklare bakgrunnen for eventuelle cytopenier og dels fordi benmargsundersøkelsen er nødvendig for å kunne evaluere respons på behandling. Benmargsundersøkelsen kan dessuten bidra med diagnostisk informasjon ved atypisk lymfocyttmorfologi eller lav KLL-skår. Direkte antiglobulin test (DAT). DAT bør gjøres hos alle pasienter med anemi og før start av behandling. Retikulocytter. Bestemmelse av retikulocytter bør gjøres hos alle pasienter med anemi og før behandlingsstart. Biokjemiske nyre- og leverparametre. Bestemmelse av disse parametrene (inkludert urat) bør gjøres ved diagnose og ved behandlingsstart som et minimum. Immunglobuliner (Ig). Ig bør bestemmes ved diagnosetidspunktet. Gjentakelse av undersøkelsen er først og fremst aktuelt dersom det ved diagnosetidspunktet ikke var tegn til hypogammaglobulinemi, og det seinere er tegn til sykdomsprogresjon og/eller infeksjonskomplikasjoner. Røntgen thorax. Denne undersøkelsen bør gjøres ved diagnose. Lymfeknutebiopsi. Lymfeknutebiopsi er ikke nødvendig for å diagnostisere KLL, men kan være nyttig dersom det fortsatt er usikkerhet omkring diagnosen. Dessuten er 4

5 lymfeknutebiopsi indisert hos pasienter som har utviklet bulky lymfeknutesvulst (særlig viss den er lokalisert) eller andre symptomer og tegn som kan indikere transformasjon til et diffust storcellet B-celle lymfom. Cytogenetiske undersøkelser/fish undersøkelser. Cytogenetiske undersøkelser er ikke nødvendig for å etablere diagnosen. Slike undersøkelser er, i tillegg til å bidra med prognostisk informasjon, først og fremst nyttig ved usikkerhet omkring diagnosen. Det gjelder særlig overfor differensialdiagnosen leukemisert mantelcellelymfom som er karakterisert ved t(11;14)(q13;q32). Ytterligere billeddiagnostikk. CT- og/eller ultralydundersøkelser er indisert dersom påvisning av intrathorakal eller bulky intraabdominal tumor har betydning for hvorvidt det foreligger behandlingsindikasjon eller ikke, og dersom påvisning av bulky tumor har betydning for valg av behandling. Før behandling er slike undersøkelser nyttige for å kunne bedømme behandlingsrespons. 2.2 Prognostisk vurdering Median overlevelse fra diagnosetidspunktet er ca 10 år ved KLL, men det er betydelig individuell variasjon. Median overlevelse er uavhengig av alder ved diagnose (Montserrat et al, 1991; Moreau et al, 1997; Mauro et al, 1999). Kvinner responderer bedre på behandling og lever lengre enn menn (Catovsky et al, 1989). Den primære utredningen innbefatte en vurdering av den enkelte pasientens prognose. Klinisk stadieinndeling. To systemer for klinisk stadieinndeling er utviklet (Binet el al, 1981; Rai et al, 1975). Binets stadieinndeling benyttes i Europa (tabell 2). Immunmediert anemi og/eller trombocytopeni må utelukkes før en pasient klassifiseres til Binet stadium C. Tabell 2. Stadieinndeling av KLL etter Binet Stadium A B C Antall involverte Lymfeknuteregioner Hemoglobin (g/dl) >10 >10 <10 og/eller Trombocytter (10 9 /L) >100 >100 <100 Overlevelse (år) >10 5 2,6 5 definerte lymfeknuteregioner: hals, aksiller, lysker, milt og lever. Lymfeknutesvulst i en region gis vekttall 1 uavhengig av om affeksjonen er ensidig eller dobbeltsidig. Milt- og leverstørrelse bedømmes palpatorisk. Lymfocytt-doblingstid har individuell prognostisk utsagnskraft og bør bestemmes. Det kan naturligvis by på problemer i de tilfellene hvor det umiddelbart foreligger behandlingsindikasjon. I slike tilfeller kan pasienten ha tatt blodprøver tidligere hos fastlege e.l. som kan være til hjelp for å bestemme lymfocytt-doblingstid (over/under 12 måneder er vanlig brukt cut-off). Serum markører. En rekke serum markører (β 2 -mikroglobulin, laktat dehydrogenase, thymidin kinase og løselig CD23) er vist å predikere progresjon og overlevelse hos 5

6 pasienter i Binet stadium A (Knauf et al, 1997; Hallek et al, 1999; Di Raimondo et al, 2001; Schwarzmeier et al, 2002). Problemet med disse markørene er mangelen på standardiserte assay er og validering i prospektive studier. Immunfenotyping. Høy ekspresjon (høyt antall celler og/eller høy intensitet) av CD38 er en dårlig prognostisk faktor (Damle et al, 1999; Del Poeta et al, 2001; Ibrahim et al, 2001; Durig et al, 2002; Hamblin et al, 2002; Ghia et al, 2003). Optimalt cut-off nivå er uavklart. Dessuten kan CD38-ekspresjonen endre seg under forløpet av KLL (Hamblin et al, 2002). Ekspresjon av ZAP-70 er også forbundet med dårlig prognose (Crespo et al, 2003; Wiestner et al, 2003; Orchard et al, 2004; Kipps et al, 2004). Heller ikke for ZAP-70 er optimalt cut-off definert og assayet er dårlig standardisert og reproduserbarhet mellom ulike laboratorier har vært lav. Ekspresjon av CD38 og i noe større grad ZAP-70 er korrelert med IgV H -genets mutasjonsstatus, men de er ikke fullgode surrogatmarkører. Molekylærgenetisk undersøkelse av IgV H -genets mutasjonsstatus. Det er signifikante forskjeller i overlevelse mellom pasienter med eller uten somatisk hypermutert IgV H -gen (Damle et al, 1999, Hamblin et al, 1999); pasienter med mutert IgV H -gen hadde en median overlevelse på 25 år sammenlignet med 8 år hos pasienter med umutert IgV H -gen. Nyere data indikerer at det spesifikke IgV H -gensegment som benyttes også har prognostisk betydning. Bruk av VH 3-21 synes å være assosiert med dårlig prognose uavhengig av VH-genets mutasjonsstatus (Tobin et al, 2002). Cytogenetisk undersøkelse med FISH. Trisomi 12 eller delesjoner som involverer 17p, 11q, og 13q ses hos ca 80% av pasientene. Kromosomavvik korrelerer med klinisk forløp (Döhner et al, 1995, 1997, 2000). Pasienter med isolert 13q-, trisomi 12, 11q- og 17p- har en median overlevelse på henholdsvis 133, 114, 79 og 32 måneder. Pasienter med 11qog 17p- synes å ha dårligere prognose enn pasienter med umutert VH-gen uten samtidig 11q- eller 17p- (Döhner et al, 2002). Den foreløpig største kliniske nytten av en prognostisk avklaring basert på VH-genets mutasjonsstatus og cytogentiske avvik er hos pasienter i Binet stadium A. Pasienter med god prognose kan påregne tilnærmet normale leveutsikter og trenger ofte ikke behandling. Mange tror at intensiv behandling (kjemoterapi, immunterapi, HMAS og/eller allogen stamcelletransplantasjon) kan bedre prognosen ved høyrisiko KLL (Flinn & Byrd, Educational Book, ASH 2004; ; X th iwcll, 2003). Per i dag foreligger ingen kliniske studier som underbygger en slik oppfatning, men pågående studier vil forhåpentligvis bidra til å avklare dette. 3. Behandling av KLL Det er per i dag ikke indisert å behandle asymptomatiske pasienter i Binet stadium A. Anbefalingen baserer seg på en meta-analyse av flere randomiserte behandlingsstudier med alkylerende kjemoterapi (klorambucil) Indikasjon for behandling. The National Cancer Institute (NCI) utarbeidet i 1996 en anbefaling for behandlingsindikasjoner ved KLL (Cheson et al, 1996). De aller fleste pasientene i Binet 6

7 stadium B og C og pasienter i Binet stadium A med progressiv sykdom er behandlingstrengende etter NCI-kriteriene. Tabell 3. Indikasjoner for behandling Progressiv benmargssvikt Utvikling av eller forverrelse av anemi Utvikling av eller forverrelse av trombocytopeni Massiv (>10 cm) eller progressiv lymfeknutesvulst Massiv (>6 cm) eller progressiv splenomegali Progressiv lymfocytose >50% økning i løpet av 2 måneder Lymfocytt-doblingstid <6 måneder Allmenn symptomer Vekttap (>10%) i løpet av siste 6 måneder Feber >38 C i mer enn 2 uker Uttalt slapphet Nattesvette Autoimmune cytopenier resistente for steroidbehandling 3.2. Evaluering av behandlingsrespons Vi anbefaler at NCI-kriteriene blir benyttet (Cheson et al, 1996). Pasienter som oppfyller kriteriene for komplett respons, men fortsatt har nodulære infiltrater i benmargsbiopsien klassifiseres som nodulær partiell respons. Tabell 4. Responsekriterier Kriterium Komplett respons Partiell respons Progressiv sykdom Symptomer Ingen Ingen Lymfeknuter Ingen >50% reduksjon >50% økning eller nye manifestasjoner Lever/milt Ikke palpabel >50% reduksjon >50% økning eller nye manifestasjoner Hemoglobin >11 g/dl >11 g/dl eller 50% bedring Granulocytter >1.5 x 10 9 /l >1.5 x 10 9 /l eller 50% bedring Lymfocytter <4 x 10 9 /l >50% reduksjon >50% økning Trombocytter >100 x 10 9 /l >100 x 10 9 /l eller 50% bedring BM-aspirat <30% lymfocytter BM-biopsi Ingen infiltrater Nodulære infiltrater 3.3. Behandlingsstrategi ved KLL Før behandlingsstart bør det utarbeides en behandlingsplan som inkluderer en plan for responsevaluering. En slik plan må ta hensyn til pasientønsker, alder, funksjonsstatus, komorbiditet og komplikasjonsrisiko. Deler av utredning og behandling kan være ressurskrevende både for pasient og helsevesen, og hensyn til dette må vektlegges. 7

8 Det foregår prospektive randomiserte behandlingsstudier både for ubehandlede og tidligere behandlede pasienter i Norge, og behandlingsansvarlig lege oppfordres til å kontakte respektive regionsykehus med tanke på inklusjon i disse studiene Førstelinje behandling Alkylerende cytostatika. Lavdose klorambucil har vært standard førstelinjebehandling ved KLL. Responsratene (komplett og partiell remisjon) som har vært rapportert har variert mellom 45-86%. Tillegg av prednisolon til klorambucil gir ingen behandlingsgevinst og anbefales ikkes (Han et al, 1973). Kontinuerlig og intermitterende administrasjon av klorambucil er likeverdige behandlingsalternativer (Sawitsky et al, 1979). Pasienter som ikke tolererer klorambucil kan behandles med lavdose cyklofosfamid. Høydose klorambucil (15 mg/daglig til komplett remisjon, grad 3 toksisitet eller maksimum 6 måneder) resulterte i høyere responsrate og lengre median overlevelse enn lavdose klorambucil (Jaksic & Brugiatelli, 1988; Jaksic et al, 1997). Kombinasjonsbehandling (COP, CHOP) har ingen behandlingsmessige fordeler sammenlignet med klorambucil. Tid til respons er riktignok kortere, men kombinasjonsbehandling gir ingen overlevelsesgevinst sammenlignet med klorambucil. Intermitterende peroral behandling anbefales: 15 mg/m 2 i 4 dager hver 28. dag til maksimalrespons. Kontinuerlig behandling: 3 mg/m 2 eller 15 mg daglig til grad 3 toksisitet eller maksimal respons brukes noen steder. Det er viktig at det gis tilstrekkelig høy dose med klorambucil og at dosen justeres etter den toksiske effekten på benmargen. Reduser dosen med 25% ved granulocytopeni/trombocytopeni (granulocytter < 1,0 x 10 9 /L og/eller 50 x 10 9 /L) ved nadir. Øk dosen med 25% viss det ikke kommer fall i granulocytter/trombocytter ved nadir Purinanaloger. Fludarabin monoterapi (25 mg/m 2 i.v. i 5 dager hver 28. dag) resulterer i responsrater på 70-80%, hvorav snaut halvparten er komplette remisjoner. Peroral fludarabin (40 mg/m 2 i 5 dager hver 28. dag) synes å føre til sammenlignbare remisjonsrater som intravenøs behandling (Boogarts et al, 2001), men randomiserte sammenlignende studier foreligger ikke. Randomiserte sammenligninger av fludarabin og regimer med alkylerende cytostatika har vist at fludarabin resulterte i høyere responsrater, høyere andel komplette remisjoner og lengre responsvarighet (Johnson et al, 1996; Rai et al, 2001; Leporrier et al, 2001). Men fludarabin førte til flere infeksjonskomplikasjoner og resulterte ikke i noen overlevelsesgevinst. Det er rapportert sammenlignbare responsrater og responsvarighet når fludarabin ble sammenlignet med høydose klorambucil (Zittoun et al, 1999). Behandlingsresultatene ved cladribin synes å være sammenlignbare med resultatene ved fludarabin (Saven et al, 1995; Juliusson et al, 1996; Robak et al, 2000), men erfaringsgrunnlaget er sparsommere for cladribin enn for fludarabin. Cladribin er per i dag ikke tilgjengelig i per oral formulering. Fludarabin monoterapi: 40 mg/m 2 daglig p.o. i 5 dager hver 28. dag eller 25 mg/m 2 i.v. daglig i 5 dager hver 28. dag. Dosen justeres etter følgende retningslinjer: Dersom pasienten på dag 1 av enhver kur (unntatt kur 1) har granulocytter < 1,0 x10 9 /L og/eller trombocytter <75 x 10 9 /L utsettes 8

9 kuren i opptil 2 uker og gis med 25% dosereduksjon. Dersom lignende beinmargstoksistet oppstår til tross for 25% dosereduksjon anbefales dosereduksjon til 50% av utgangsdosen. Fludarabin utskilles for en stor del gjennom nyrene. Dersom kreatinin-clearance er redusert til ml/min anbefales en halvering av dosen. Hos pasienter med kreatininclearance < 30 ml/min bør alternativ behandling vurderes. Behandlingen kontinueres til maksimal respons. Mer enn 6 kurer er sjelden nødvendig for å nå dette behandlingsmålet. Ved behov for transfusjoner anbefales at det gis bestrålte blodprodukter for å unngå transfusjonsassosiert GvHD. Det anbefales ikke rutinemessig infeksjonsprofylakse med trimetoprim-sulfametoksazol eller aciklovir ved fludarabin monoterapi Kombinasjonsbehandling. FC: Fludarabin 30 mg/m 2 iv dag 1-3 og Cyklofosfamid 250 mg/m 2 iv dag 1-3, gjentatt hver 28. dag, er i randomisert sammenlikning vist å gi høyere reponsrater, lengre progresjonsfri og behandlingsfri overlevelse, men ikke lengre totaloverlevelse hos tidligere ubehandlete pasienter enn fludarabin monoterapi (25 mg/m 2 iv. dag 1-5) med sammenlignbar toksisitet (Eichhorst et al, 2005) Steroider. Steroider bidrar ikke til å forbedre behandlingsresultatene verken i kombinasjon med alkylerende cytostatika eller purinanaloger. Steroider i kombinasjonen med fludarabin har gitt økning av listeriainfeksjoner. Steroider har heller ingen dokumentert plass som monoterapi som initial behandling. Mange eksperter anbefaler å gi pasienter med benmargssvikt en kort kur med steroider før start av annen behandling, men det finnes ikke belegg i studier for en slik anbefaling Monoklonale antistoffer. Alemtuzumab resulterer i høye responsrater hos pasienter med tidligere ubehandlet KLL, men oppfølgingen etter slik behandling er kort og randomisert sammenligning med konvensjonell behandling mangler (Lundin et al, 2002). Monoterapi med rituximab resulterer i kortvarige partielle responser hos tidligere ubehandlede pasienter. Monoterapi med rituximab har ingen plass som initial behandling av KLL. Rituximab i kombinasjon med fludarabin eller fludarabin og cyklofosfamid gir høye reponsrater og forlenget overlevelse hos tidligere ubehandlete pasienter sammenliknet med matchede historiske kontroller (Byrd et al, 2003 og 2005), men må sammenliknes randomisert med etablert behandling Anbefalinger for initial behandling Medikamentell behandling: Klorambucil, fludarabin og fludarabin/cyklofosfamid (FC) anbefales som gode førstelinje alternativer for ubehandlete pasienter som ikke deltar i studier. For eldre pasienter vil ofte klorambucil være førstevalg (anbefaling grad C). For yngre pasienter i god allmenntilstand bør FC vurderes (anbefaling grad A) Det er ingen indikasjon for å inkludere antracykliner eller steroider i den initiale behandlingen av KLL (anbefaling grad A) Monoterapi med monoklonale antistoffer anbefales ikke som førstelinje behandling av KLL (Anbefaling grad C). 9

10 Monoklonale antistoffer i kombinasjon med fludarabin med eller uten cyklofosfamid anbefales foreløpig ikke som førstelinje behandling. Regimene må evalueres nærmere i randomiserte studier før en kan ta stilling til deres plass i den initiale behandlingen av KLL. Det er per i dag ikke grunnlag for å gi en generell anbefaling om differensiert behandling basert på prognostiske faktorer. Den Nordisk-nederlandske behandlingsstudien som åpner for inklusjon annet halvår 2005 kan bidra med å avklare dette ved å randomisere behandlingstrengende høyrisikopasienter <75 år til behandling med fludarabin og cyklofosfamid med eller uten tillegg av lavdose alemtuzumab; Allogen stamcelletransplantasjon og HMAS: Yngre pasienter (<65 år) med høyrisiko KLL kan være kandidater for allogen stamcelletransplantasjon etter doseredusert kondisjonering tidlig i sykdomsforløpet, og det anbefales at det tas kontakt med transplantasjonssenteret på et tidlig tidspunkt for å avklare denne problemstillingen og hvilken initial behandling som anbefales før en eventuell allotransplantasjon. Hvilken plass allogen stamcelletransplantasjon bør ha i behandlingen av KLL er på ingen måte avklart, og allogen stamcelletransplantasjon ved KLL bør bare gjennomføres innenfor rammen av kliniske studier som tar sikte på å avklare behandlingens plass. HMAS har også vært benyttet i ganske stort omfang som behandlingsalternativ ved KLL, men HMAS plass i behandlingen av KLL er fortsatt uavklart Andrelinjebehandling og seinere behandling Ved tilbakefall er responsratene høyest hos de pasientene som har fått lite behandling og hos de pasienter som responderte på siste behandling. Viss sist brukte regime ga repons, er utsiktene til ny repons bedre. Det gjelder enten man gjentar samme regime, eller skifter regime. Gjentatte behandlingsrunder med samme regime fører etter hvert til resistens. Mange følger en behandlingstrategi hvor man bruker ett regime inntil det ikke lenger gir repons, før man skifter regime. Indikasjonene for behandling er de samme som for initial behandling. Noen pasienter med tidlig residiv eller resistens overfor førstelinjebehandling kan være aktuelle kandidater for allogen stamcelletransplantasjon Alkylerende cytostatika; alene eller i kombinasjon Pasienter som tidligere har respondert på klorambucil, kan som oftest behandles med det samme medikamentet igjen med respons. COP er ikke bedre enn klorambucil og steroider hos pasienter som har residiv etter initial behandling med klorambucil (Montserrat et al, 1985). Fludarabinresistente pasienter responderer sjelden (7%) på klorambucil (Rai et al, 2000). Kombinasjonsregimer som CAP og CHOP har effekt hos 1/3 av pasientene hvor behandling med fludarabin har sviktet (Leporrier et al, 2001) Purinanaloger 10

11 Pasienter med tidligere respons på klorambucil oppnår med fludarabin responsrater på 60-68%, mens responsratene faller til 20-49% hos pasienter som er refraktære overfor alkylerende cytostika.( O Brien et al, 1993; Montserrat et al, 1996; Keating et al, 2000) Cladribin har vært undersøkt i mindre grad enn fludarabin, men responsratene er sammenlignbare med fludarabin (Piro et al, 1988; Saven et al, 1991; Juliusson & Liliemark, 1993, 1994, 1996). Flere fase II studier med fludarabin i kombinasjon med andre kjemoterapeutika (først og fremst cyklofosfamid) synes å resultere i høyere responsrater enn fludarabin monoterapi (Rummel et al, 1999; O Brien et al, 2001; Hallek et al, 2001; Bosch et al, 2002; Montillo et al, 2003). Tidligere fludarabinresistente pasienter reponderer sjelden på cladribin Høydose steroider Det foreligger svært liten dokumentasjon av effekten ved høydose steroider ved KLL. Metylprednisolon 1 g/m 2 /d (HDMP) i 5 dager i.v. eller peroralt med 4 ukers intervall førte til respons hos 77% av pasienter med dårlig prognose med en median varighet på 12 måneder (Thornton et al, 2003). Det er ikke uvanlig at pasientene responderer på rebehandling med HDMP Monoklonale antistoffer Alemtuzumab. Alemtuzumab ga en reponsrate på 39% ved fludarabinrefraktær KLL (Østerborg et al, 1997; Kennedy et al, 2001; Rai et al, 2001; Keating et al, 2002). Alemtuzumab kan synes å være et behandlingsalternativ hos pasienter med p53 mutasjoner (del17p) som vanligvis er resistente overfor alkylerende cytostatika og fludarabin (Stilgenbauer &Döhner, 2002). Alemtuzumab i kombinasjon med fludarabin kan være nyttig hos pasienter som er resistente for begge medikamentene gitt som monoterapi (Kennedy et al, 2002). Behandlingen med alemtuzumab gir betydelig immundefekt (T-og B-celler) som forsterkes ved kombinasjonsbehandling. Økt risiko for opportunistiske infeksjoner (PCP, CMV og sopp) må man være oppmerksom på. Rituximab. Rituximab monoterapi hos tidligere behandlede pasienter gir lave responsrater (20%) og kort responsvarighet og anbefales ikke. Rituximab synes derimot å ha god effekt i kombinasjon med kjemoterapeutika; først og fremst fludarabin og cyklofosfamid. Fase II studier viser response hos 73-77% (CR hos 20-30%) tidligere behandlede pasienter under forutsetning av at de ikke er fludarabinresistente (Garcia-Manero et al, 2001; Wierda et al, 2003) Strålebehandling KLL er en systemisk sykdom, og cytotoksisk kjemoterapi den viktigste behandlingsmodaliteten. Lymfoproliferative sykdommer er imidlertid svært følsomme for strålebehandling. Miltbestråling tolereres vanligvis godt, og behandlingen gir god symptomatisk effekt hos 50-90% av pasientene (Catovsky et al, 1991). 11

12 Strålebehandling gir også oftest effektiv palliasjon hos pasienter med plagsomme bulky lymfeknutemasser, og det kan være tilstrekkelig med lavere doser enn hva som konvensjonelt gis for å kontrollere lokale tumor masser (Girinsky et al, 2001) Splenektomi Splenektomi har aldri vært sammenlignet randomisert med annen behandling ved KLL. Dersom indikasjonen er anemi eller trombocytopeni kan en forvente effekt hos henholdsvis 50-77% og 61-88% av pasientene (Seymour et al, 1997). De aksepterte indikasjonene for splenektomi er symtomgivende massiv splenomegali og refraktære cytopenier Anbefalinger for andrelinjebehandling og seinere behandling Det er ikke gjennomført prospektive randomiserte studier for å avklare hva som er optimal andrelinjebehandling ved KLL. Pasienter som er aktuelle for andrelinjebehandling bør vurderes for inklusjon i pågående studier; se Hos pasienter som residiverer etter initialt å ha respondert på klorambucil er det nærliggende å gjenta behandlingen med klorambucil (anbefaling grad B). Hos pasienter som initialt var refraktære eller som er blitt resistente overfor klorambucil er det nærliggende å behandle med fludarabinbaserte regimer (fludarabin monoterapi, fludarabin og cyklofosfamid eller fludarabin, cyklofosfamid og rituximab) (anbefaling grad B). Dersom det foreligger kontraindikasjoner mot fludarabin kan kombinasjonsbehandling som CHOP være et alternativ (anbefaling grad B). Hos pasienter som utvikler behandlingstrengende residiv etter initial fludarabinbehandling og som responderete på fludarabin er det nærliggende å gjenta behandlingen med fludarabinbaserte regimer (anbefaling grad B). Pasienter som utvikler behandlingstrengende residiv før det er gått 12 måneder etter initial behandling med fludarabin, vil vi anbefale blir behandlet med fludarabinbaserte kombinasjonsregimer (anbefaling grad C). Pasienter som har fludarabin resistent KLL har dårlig prognose og representerer en betydelig terapeutisk utfordring. Høydose methylprednisolon (HDMP) kan være et behandlingsalternativ hos pasienter med bulky lymfeknutesvulst og/eller defekt p53-signalvei (anbefaling grad B). HDMP an også være et alternativ ved beinmargssvikt som kontraindiserer eller vanskeliggjør myelosuppressiv cytostatikabehandling (anbefaling grad C). Alemtuzumab er godkjent for fludarabin resistent KLL og anbefales hos pasienter som ikke har bulky lymfeknutesvulst (anbefaling grad B). Rituximab som monoterapi er ikke beinmargstoksisk og brukes av og til ved beinmargssvikt og ved cytopenier, spesielt trombopeni, hvor man mistenker autoimmun komponent. Behandlingen har lav reponsrate og -varighet., 12

13 Rituximab prøves ut i kombinasjon med fludarabin og cyklofosfamid også ved fludarabinresistent sykdom. Det er rapportert lovende resultater i ikke kontrollerte studier Administrering av medikamenter Fludarabin. Fludarabin monoterapi kan gis i.v. eller peroralt; henholdsvis 25 mg/m 2 (i 100 ml NaCL 0,9% over 30 minutter) og 40 mg/m 2 dag 1-5. For dosejustering se Fludarabin og cyklofosfamid. Medikamentene gis i.v. eller peroralt i følgende dosering; fludarabin 25 mg/m 2 evt. 30 mg/m 2 (i 100 ml NaCl 0,9% over 30 minutter) eller 40 mg/m 2 p.o. dag 1-3 og cyklofosfamid 250 mg/m 2 (i 100 ml 5% Glucose over 30 minutter eller p.o.) dag 1-3 som gjentas hver 28. dag. For dosejustering se og Det er teoretiske grunner til å gi fludarabin først, for å hemme reparasjon av cyklofosfamidinduserte DNA-skader i tumorceller. Fludarabin, cyklofosfamid, og rituximab. Fludarabin og cyklofosfamid gis som anført ovenfor, og rituximab gis på dag 1. Rituximab gis i dose 375 mg/m 2 (evt. 500 mg/m 2 ), og det er vanlig at rituximab gis før fludarabin og cyklofosfamid på dag 1 (ved første kur anbefaler noen å gi rituximab på dag 0). Rituximab blandes i 5% Glucose eller 0,9% NaCl til konsentrasjon 1-4 mg/ml. For infusjonshastighet og premedikasjon se Behandlingen gjentas hver 28. dag. Ved cytopenier anbefales justering av cyklofosfamid og fludarabindosene som anført i og Det er ikke nødvendig å justere rituximabdosen ved cytopenier. Dersom en mistenker at en alvorlig cytopeni er en idiosynkratisk reaksjon på rituximab bør medikamentet seponeres. Alemtuzumab. Alemtuzumab kan gis i.v. eller s.c. Det kan synes som om de infusjonsrelaterte bivirkningene reduseres betraktelig ved s.c.- administrasjon. Erfaringene med i.v.-administrasjon er langt mer omfattende enn s.c. administrasjon. Alemtuzumab blandes i 100ml 5% Glucose eller 0,9% NaCl for i.v.-infusjon. Medikamentet infunderes over 2 timer. Det er vanlig å anbefale en opptrapping av dosen fra 3 mg via 10 mg til 30 mg som er anbefalt standard dose. Når 30 mg er nådd gis denne dosen vanligvis 3 ganger/uke til maksimal respons, intolerable bivirkninger eller i opptil 12 uker. For premedikasjon se For infeksjonsovervåking og infeksjonsprofylakse se 4.1 Det er gode holdepunkter for at infusjonsrelaterte bivirkninger ikke er doserelaterte, og en gradvis opptrapping som skissert skulle derfor være unødvendig (Lundin et al; abstrakt iwcll, New York, 2005). 4. Komplikasjoner 4.1. Infeksjoner Infeksjonsbehandling. Infeksjoner er den dominerende komplikasjonen ved KLL og den hyppigste KLL-relaterte dødsårsaken. Høy infeksjonsrisiko er relatert til nøytropeni som ledd i benmargssvikt, hyogammaglobulinemi og defekt T-cellefunksjon. Konsekvent empirisk antibiotikapolitikk er avgjørende for prognosen ved bakterielle infeksjoner, og man bør starte intravenøs synergistisk bakteriecid behandling (1. 13

14 linjebehandling: betalaktam + aminoglycosid; 2. linjebehandling: karbapenem) hos enhver høyfebril/medtatt pasient uansett om patogenet er påvist eller ikke. Med økende bruk av purinanaloger, høydosert methylprednisolon og alemtuzumab bør man også ta høyde for at opportunistiske infeksjoner kan foreligge. Hypogammaglobulinemi sees hos et stort flertall av pasientene (opptil 70% i uselekterte materialer), i alle fall etter noen tids sykdom. Profylaktisk antibiotika behandling ved residiverende bakterielle infeksjoner anbefales av noen eksperter, men effekten av slik behandling er ikke undersøkt i kliniske studier. IVIG-behandling. Ved residiverende bakterielle infeksjoner kan substitusjonsbehandling med IVIG være aktuelt hvis antibiotikaprofylakse eller vaksinasjon (pneumokokkvaksine) ikke har ført frem. IVIG 0,4g/kg hver 3. uke er vist å ha effekt (Griffiths et al, 1989; Chapel et al, 1991). Dosen bør justeres på bakgrunn av Ig-kvantitering etter at substitusjonsbehandlingen er iverksatt. Lavere IVIG-dose 10 g/3.uke er rapportert å være effektivt (Jurlander et al, 1994). Vaksinasjon. Det er vist at pasienter med KLL oppviser en suboptimal respons etter vaksinasjon mot difteri, tyfus, parotitt, influenza, pneumokokker og haemophilus influenza (Gribabis et, 1994). Det er likevel vanlig å anbefale pasienter med KLL influenzavaksinasjon og vaksinasjon mot pneumokokker ved gjentatte pneumonier. Nytten av en slik anbefaling hos pasienter med KLL er dårlig dokumentert (Sinisalo et al, 2203). Systematisk vaksinering av pasienter med KLL hvor infeksjoner ikke er eller har vært noe klinisk problem anbefales ikke. Infeksjonsprofylakse. T-celledefekten som skyldes behandling med alemtuzumab gjør at profylaktisk behandling mot Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) med Trimetoprim sulfametoxazol 1tbl x 2 3 dager/uke (eller 6-8 tabletter/uke fordelt på annen måte) anbefales under og to måneder etter slik behandling (anbefaling grad C). PCP-profylakse anbefales også under og to måneder etter residivbehandling med fludarabinbaserte kombinasjonsregimer. Ved behandling med fludarabin og alemtuzumab må en også være oppmerksom på muligheten for infeksjoner med virus innenfor herpes-gruppen og for sopp-infeksjoner. Profylaktisk behandling med oralt herpesmiddel, for eksempel valacyclovir 250 mg x2 til 2 måneder etter avsluttet behandling anbefales for pasienter som behandles med alemtuzumab (anbefaling grad C) Ved alemtuzumabbehandling er det betydelig risiko for CMV-reaktivering. Regelmessig overvåking med ukentlig PCR undersøkelse og preemptiv behandling av økende CMV viremi med gancyklovir anbefales (anbefaling grad C) Profylakse mot soppinfeksjoner anbefales pga. risikoen for resistensutvikling Autoimmune cytopenier Autoimmune cytopenier forekommer langt hyppigere hos pasienter med KLL enn i en aldersjustert normalbefolkning. Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA), immunmediert trombocytopeni (ITP) og erytroaplasi forkommer med en insidens på henholdsvis 4-40%, 1-2% og <1% (Hamblin, 2001). Omtrent dobbelt så mange pasienter har en positiv DAT under sykdomsforløpet enn de som utvikler AIHA. AIHA kan forekomme ved ubehandlet KLL, men det er velkjent at insidensen øker etter behandling. Catovsky og medarbeidere 14

15 har dokumentert dette i en stor studie; 1) AIHA ses hyppigere etter behandling med klorambucil enn etter behandling med fludarabin med eller uten cyklofosfamid, 2) AIHA etter behandling kan oppstå uavhengig av DAT status før behandling, men ses hyppigere hos DAT + pasienter og 3) insidensen av AIHA er signifikant lavere hos pasienter etter behandling med fludarabin i kombinasjon med cyklofosfamid (Catovsky et al, 2004). Behandling: Prednisolon 50 mg x 2 (eventuelt 1 mg/kg/d) i en uke, 25 mg x 3 i en uke og deretter avtrappende dosering alt etter effekt. Når hemolysen er under kontroll trappes prednisolon langsomt ned over et par måneder. Ved manglende repons eller residiv av hemolysen under nedtrapping av prednisolon er det aktuelt å starte antileukemisk behandling. Ved hemolyse som inntreffer under behandling seponeres behandlingen omgående og det gis prednisolon som anført over. Dersom steroider ikke er tilstrekkelig for å kontrollere hemolysen kan kombinasjon med ciklosporin prøves, men i en slik situasjon vil det som regel være aktuelt å starte alternativ antileukemisk behandling. Autoimmune cytopenier som opptrer etter behandling med fludarabin kan ofte være svært alvorlig og ende fatalt (Myint et al, 1995; Weiss et al, 1998). De aller fleste pasienter som har utviklet AIHA etter fludarabin får på nytt hemolyse ved reeksposisjon for fludarabin. Rebehandling med fludarabin hos pasienter som har hatt AIHA etter fludarabinbehandling frarådes. Små studier indikerer at rituximab og rituximab i kombinasjon med cyklofosfamid kan være svært effektivt ved AIHA, erytropaplasi og andre immunmedierte komplikasjoner (Ghazal et al, 2002, Gupta et al, 2002, Hedge et al, 2002) Transformasjon til høymalignt lymfom Andre lymfoproliferative sykdommer forekommer hos 5-10% av pasientene med KLL. Hos noen få pasienter kan en allerede ved diagnosetidspunktet påvise et høymalignt lymfom, men vanligvis oppstår dette under sykdomsforløpet. Som oftest dreier et seg om transformasjon til aggressivt, diffust storcellet B-celle lymfom (Ricthers transformasjon). Endret sykdomsbilde i form av rasktvoksende lymfenutesvulst, kraftig økning av LD, B- symptomer, abdominal symptomer og/eller ekstranodulale manifestasjoner bør gi mistanke om transformasjon. Prolymfocytt-transformasjon karakteriseres av økende lymfocytose med karakteristisk morfologi og immunfenotype, splenomegali og beinmargssvikt. Diagnosen må verifiseres ved biopsi, immunfenotyping og eventuelt også cytogenetikk. Det anbefales at pasientene behandles etter de samme retningslinjene som gjelder for diffust storcellet B-celle lymfom uten assosiasjon til KLL. Prognosen er dårlig, og rent palliativ behandling kan være aktuelt. 15

16 Appendix: Gradering av anbefalinger: Grad A: Basert på minst en god randomisert studie Grad B: Basert på gode studier, men ingen randomiserte studier Grad C: Ekspertkonsensus uten at det foreligger relevante studier Anslåtte medikamentkostnader ved 6 mndr behandling av pasient med 2m 2 overflate: Behandling Medikamentkostnad X sml. med Klorambucil Klorambucil Kr Fludarabin iv Kr x Fludarabin/cyklofosfamid iv Kr x Fludarabin po Kr x Fludarbin/cyklofosfamid po Kr x Alemtuzumab (12 uker) Kr x Rituximab-Flu/Cy (R-FC) Kr x Kostnader ved infeksjonsovervåking, infeksjonsprofylakse og evt infeksjonsbehandling er ikke inkludert. Kostnader forbundet med iv.-behandling (utstyr, sykepleiertid etc.) er heller ikke inkludert. 16

17 Referanser State of the art referanser: British Society for Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2004;125: Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2005;352(8): Montillo M, Hamblin T, Hallek M et al. Chronic lymphocytic leukemia: novel prognostic factors and relevance to risk-adapted therapeutic strategies. Haematologica/ Hematol J 2005;90(3): Øvrige referanser: Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. The French-American-British (FAB) proposal for the classification of chrnic (mature) B and T lymphoid leukaemias. J Clin Pathol 1989;42: Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukaemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48: Boogarts MA, Van Hoof A, Catovsky D et al. Actitvity of oral fludarabine phosphate in previously treated chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Oncol 2001;19: Bosch F, Ferrrer a, Lopez-Guillermo A et al. Fludarabine, cyclophosphmaide and mitoxanthrone i the treatment of resistent or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002;119: Boyd JC, Smith L, Hackbarth ML et al. Interphase cytogenetic abnormalities in chronic lymphocytic leukemia may predict response to rituximab. Cancer Res 2003; 63: Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 2003;101(1):6-14. Byrd JC, Rai K, Peterson BL et al. Addition of Rituximab to fludarabine may prolong progression-free survival and overall survival in pateients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB Blood 2005; 105: Catovsky D, Fooks J, Richards S. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: importance of age, sex and response to treatment in survival. Br J Haematol 1989;72: Catovsky D, Richards S, Fooks J, Hamblin T. CLL trials in the United Kingdom. The medical Research Council CLL Trials 1,2,3. Leuk Lymph 1991;(Suppl): Cazin BF, Maloum K, Créteil MD et al for the French Cooperative Groupe for CLL. Oral Fludarabine Phosphate and cyclophosphamide in previously untreated CLL: Final response and follow-up in 75 patients. Blood 2003;102:438a (ASH 2003) Chabner BA, Longo D (Eds): Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice 2 nd Ed. Lippincott-Raven, Philadelphia 1996, pp Chapel H, Dicato M, Gamm H et al. Immunoglobulin replacement in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a comparison of two dose regimes. Br J Haematol 1994;88: Cheson BD, Bennett JM, Grever M et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996;15(12):

18 Crespo M, Bosch F, Villamor N et al. ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobulin-variable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2003;348(18): Damle RN, Wasil T Fais F et al. IgV gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94: Degan M, Bomben R, Bo MD et al. Analysis of IgVH gene mutations in Bcell chronic lymphocytic leukaemia according to antigen-driven selection identifies subgroups with different prognosis and usage of canonical somatic hypermutation machinery. Br J Haematol 2004;126:29-42 Del Poeta, Maurillo L, Vendetti et al. Clinical significance of CD38 expression in chronic lymphocytic leukaemia. Blod 2001;98: Del Poeta, del Principe MI, Maurillo L et al. Fludarabine witjh sequential Rituximab therapy in untreated B- CLL patients. Hematol J 2003;4 suppl 2: 137 (Abstracts for the 8 th annual congress of the European Hematology Association) Di Raimnondo F, Giustolisi R, Lerner S et al. Retrospective study of the prognostic role of serum thymidine kinase level in CLL patients with active disease treated with fludarabine. Annals Oncol 2001;12: Dighiero G, Maloum K, Desablens B, Cazin B et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Co-operative Group on Chronic Lymphocytic Leukaemia. N Engl J Med 1998;338: Durig J Nascher M, Schmucker U et al. CD38 expression is an important prognostic marker in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia 2002;16:30-35 Döhner H, Fischer K, Bentz M et al. p53 gene deletion predicts for poor survival and non-response to therapy with purine analogs in chronic B-cell leukaemias. Blood 1995;85: Döhner H, Stilgenbauer S, James MR et al. 11q deletions identify a new subset of B-cell chronic lymphocytic leukaemia characterised by extensive nodal involvement and inferior prognosis. Blood 1997;89: Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343: Eichorst BF, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide (FC) induces higher remission rates and and longer progression-free survival in first line therapy of advanced CLL: Results of a phase-iii study (CLL4 Protocol) of the German CLL Study Group. Blood 2003;102:72a (ASH 2003) Eichhorst BF, Busch R, Obwander T et al. Fudarabine (F) versus fludarabine plus cyclophosphamide in younger patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia treated within a multicentre phase III study (CLL4 Protocol) of the German CLL Study Group (GCLLSG): evaluation of health-related quality of life. Leuk Lymph 2005;46(suppl 1): 87 (abstract at XI iwcll) Elter T, Borchmann P, Jensen M et al: Development of a new four-weekly schedule (Flu-Cam) with concomitant application of Alemtuzumab-1H and fludarabine in patients with relapsed/refractory CLL. ASH 2002, abs Friedberg JW, Dong DA, Li s et al. Oral fludarabine has significant activity in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia and leads to increased STAT1 levels in vivo. Leuk Res 2004;28(2): Garcia-Manero G, O Brien S Cortes J et al. Update of results of the combination of fludarabine, cyclophosphamide and rituximab for reviously treated patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Blood 2001;(Suppl.1):633a Ghazal H. Successful treatment of pure red cell aplasia with rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;99:

19 Ghia P, Guida G, Stella S et al. The pattern of CD38 expression defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients at rsik of disease progression. Blood 2003;101: Girinisky T, Guillot-Vals D, Koscielny S et al. A high and sustained response rate in refractory or relapsing low-grade lymphoma masses after low-dose radiation: analysis of predictive parameters of response to treatment. Int J Rad Oncol 2001;51: Gribabis DA, Panayiotidis P, Boussiotis VA et al. Influenza virus vaccine in B-cell chronic lymphocytic leukaemia patients. Acta Haematol 1994;91: Griffiths H, Brennan V, Lea J et al. Crossover study of immunoglobulin replacements therapy in patients with low-grade B-cell tumors. Blood 1989;73: Gupta NK, Kavuru S, Patel D et al. Rituximab-based chemotherapy for steroid-refractory autoimmune hemolytic anemia of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2002;10: Hallek M, Langenmayer I, Nerl C et al. Elevated serum thmidine kinase levels identify a subgroup at high risk of disase progression in early, nonsmoldering chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;93: Hallek M, Schmitt B, Wilhelm M et al. Fludarabine plus cyclophosphamide is an efficient treatment for advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL): results of a phase II study of the German CLL Study Group. Br J Haematol 2001;114: Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A et al. Unmutated Ig VH genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94: Hamblin TJ, Orchard JA, Gardiner A et al. Immunoglobulin V genes and CD38 expression in CLL. Blood 2000;95: Hamblin TJ, Orchard JA, Ibbotson RE et al. CD38 expression and immunoglobuline variable region mutations are independent prognostic variables in chronic lymphocytic leukaemia, but CD38 expression may vary during the course of disease. Blood 2002;99: Hamblin TJ. CLL, how many diseases? Hematol J 2003;4 suppl 3: 183 (Educational Book of the 8 th annual congress of the European Hematology Association) iwcll, X International Workshop on CLL, October Leuk Lympho 2003; 44, Suppl 2: Han T, Ezdinli EZ, Shmaoka K, Desai DV. Chlorambucil vs. combined chlorambucil-corticosteroid therapy in chronic lymphocytic leukaemia. Cancer 1973;31: Hedge UP, Wyndham HW, White T, Cheson BD. Rituximab treatment of refractory fludarabine-associated immune thrombocytopenia in chronic lymphocytic leukaemia. Blood 2002;100: Ibrahim S, Keating M, Do KA et al. CD38 expression as an important prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Blood 2001;98: Jaksic B, Brugiatelli M. High dose continuous chlorambucil vs intermittent chlorambucil plus prednisone for treatment of B-CLL-IGCI CLL-01 trial. Nouv Rev F Hematol 1988;30: Jaksic B, Brugiatelli M, Krc I et al. High dose chlorambucil versus Binet s modified cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone regimen in the treatment of patients with advanced B-cell chronic lymphocytic leukemia. Results of an international mullticenter randomized trial. International Society of Chemo-immunotherapy, Vienna. Cancer 1997;79:

20 Johnson S, Smith AG Loffler H et al. Multintre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin and prednisolone (CAP) for the treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 1996;347: Juliusson G, Liliemark J. High complete remission rate from 2-chloro-2 -deoxyadenosine in previously treated patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia: response predicted by rapid decrease of blood lymphocyte count. J Clin Oncol 1993;11: Juliusson G, Liliemark J. Retreatment of chronic lymphocytic leukaemia with 2-chlorodeoxyadenosine (CdA) at relapse following CdA-induced remission: no acquired resistance. Leuk Lymph Juliusson G, Liliemark J. Long-term survival following cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) therapy inpreviously treated patients with chronic lymphocytic leukaemia. Annals Oncol 1996;7: Keating M, Smith TL Lerner S et al. Prediction of prognosis following fludarabine used as secondary therapy for chronic lymphocytic leukaemia. Leuk Lymph 2000;37:71-85 Keating M, Manshouri T, O Brien SM et al. A high proportion of molecular remission can be obtained with a fludarabine, cyclophosphamide, rituximab combination in chronic lymphocytic leukaemia. Blood 2002; 100: 205a. Keating M, Coutre S, Rai K et al. Management guidelines for use of alemtuzumab in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Clin Lymphoma 2004; 4: Kennedy B, Rawstron A, Carter C et al. Campath-1H and fludarabine in combination are highly active in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Blood 2002;99: Knauf WU, Ehlers B, Mohr B et al. Prognostic impact of the serum levesl of soluble CD23 in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1997:89: Krober A, Seiler T, Benner A et al. VH mutational status, CD38 expression level, genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100: Lammana N, Weiss MA, Maslak P et al. Sequential therapy with Fludarabine, high-dose cyclophosphamide and Rituximab inducs a high incidence of complete remission in patients with CLL. Blood 2003;102:440a (ASH 2003) Leporrier M, Chevret S, Cazin B et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98: Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW et al. Alemtuzumab is an Effective Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia with p53 Mutations and Deletions. Blood Jan 15 [Epub ahead of print Lundin J, Kimby E, Björkholm M et al. Phase II trial of subcutaneous anti-cd52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100: Lundin J, Porwit-MacDonald A, Rossmann ED, Karlsson C, Edman P, Rezvany MR, Kimby E, Osterborg A, Mellstedt H. Cellular immune reconstitution after subcutaneous alemtuzumab (anti-cd52 monoclonal antibody, CAMPATH-1H) treatment as first-line therapy for B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia Ly B, Hammerstrøm J, Bergheim J, et al. Kronisk lymfatisk leukemi. En populasjonsbasert undersøkelse av symptomer, funn, komplikasjoner og behandlingsvalg. Tidsskr Nor Lægefor 1998;118: Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol 2005;130: