Eksamen i 3. semester, Kull H04, høstsemesteret Odontologi- ernæringsfysiologi- og medisinstudiet, Universitetet i Oslo

Transkript

1 Eksamen i 3. semester, Kull H04, høstsemesteret 2005 Odontologi- ernæringsfysiologi- og medisinstudiet, Universitetet i Oslo Tirsdag 10. januar 2006, kl Oppgavesettet er på 3 sider (uten sensorveiledning) Oppgave 1 Ved ulike typer betennelse i neseslimhinnen (rhinitt), utløst av virusinfeksjoner, allergi og andre årsaker, utvikles det hevelse som gir plager i form av tetthet og irritasjon. To av de celletypene som er involvert i betennelsen i neseslimhinnen, i varierende grad avhengig av utløsende årsak, er mastceller og eosinofile celler. a) Forklar kort mastcellenes og de eosinofile cellenes egenskaper og deres rolle i betennelsesreaksjoner. Nevn eksempler på betennelsesmediatorer som frigis fra disse cellene. b) Ved visse typer rhinitt brukes medikamenter som blokkerer virkningene av histamin (antihistaminer) for å redusere symptomene. (Studentene trenger ikke å vite hvilke disse stoffene er.) Hva tror du er hensikten med slik behandling? c) En vanlig symptomatisk behandling av nesetetthet er lokal bruk av dråper eller spray som inneholder en alfa-adrenerg agonist (virker hovedsakelig på alfa1- reseptorer). Hva er virkningsmekanismen for den slimhinneavsvellende effekten av slik behandling? d) Det er en vanlig erfaring at etter noen dagers bruk reduseres effekten av slik alfa-adrenerg behandling. Hva kalles dette fenomenet? Kan du kort skissere de molekylære mekanismene som ligger til grunn for det? e) Ved visse typer kroniske rhinitter, spesielt de som er allergisk utløst, benyttes glukokortikoider, lokalt tilført eller noen ganger som kortvarig generell tilførsel. Nevn kort noen av glukokortikoidenes effekter som utnyttes ved slik behandling. Oppgave 2 Knapt 5 minutter etter start på en transfusjon med røde blodlegemer får pasienten varmefølelse langs med venen, smerter i lumbalregionen og sammensnørende smerter i brystet, frysninger og følelse av uro. Transfusjonen avbrytes etter at 150 ml er gitt. Blodprøve viser rødt plasma, og direkte antiglobulinprøve er positiv på en liten fraksjon røde blodlegemer (positiv partiell agglutinasjon). Direkte forlikelighetsprøve mellom pasientens plasma og blodlegemer fra blodposen er positiv. Urinprøve viser hemoglobinuri. side 1 av 8

2 a) Hva slags transfusjonsreaksjon mistenker du? b) Hvilke blodtype-antistoffer forårsaker oftest en slik reaksjon, og hvilken klasse av immunglobuliner spiller størst rolle? Forklar hvorfor. c) Hva forstår du med ikke komplementbetinget hemolyse (ekstravasal hemolyttisk transfusjonsreaksjon)? d) Nevn blodtype-antistoffer som forårsaker slik reaksjon. e) Hva er de viktigste forskjellene mellom reaksjonen pasienten hadde og ekstravasale hemolyttiske transfusjonsreaksjoner? Oppgave 3 En pasient møter på ditt tannlegekontor med sterke smerter og betydelig hevelse i overkjeven på venstre side. Venstre øye er delvis lukket. I noen måneder har han hatt vekslende ubehag og smerter, men i natt utviklet det seg og ble mye verre, og han har fått litt feber. Du finner et stort kariesangrep i venstre hjørnetann i overkjeven. Røntgenundersøkelse viser kariesangrep ned til tannpulpa ( nerven ) og noe benresorpsjon rundt tannspissen. Infeksjonen har spredt seg ut i det omkringliggende vevet. Du forskriver antibiotisk og smertestillende medisin og avtaler tid for kontroll og senere rotbehandling. a) Beskriv det mikroskopiske bildet ved en akutt betennelsestilstand utløst av infeksjon. b) I abscesser er det ofte innslag av anaerobe bakterier. Gi ett eksempel på en anaerob stavbakterie med kort omtale. Eksempelet kan, men behøver ikke, være relatert til munnhulen. c) I hvilke bakterier finnes lipopolysakkarider (LPS)? Hva er hovedtrekkene i den kjemiske strukturen til LPS? Hvordan interagerer LPS med forskjellige komponenter i immunforsvaret? d) Hvorfra og hvordan kan kroppen raskt mobilisere et stort antall nøytrofile granulocytter? Hvordan tror du at granulocytt-bildet i pasientens blod ville ha sett ut hvis du hadde undersøkt dette? Begrunn svaret. e) Ved en infeksjon av dette omfanget vil kroppen starte produksjon av antistoffer mot de ansvarlige bakteriene. Beskriv hvordan noen av pasientens modne B-celler utvikler seg til plasmaceller som produserer og frigjør slike antistoffer. f) Hvordan bidrar antistoffer til forsvaret mot bakterielle infeksjoner? side 2 av 8

3 Oppgave 4 En 70 år gammel kvinne utvikler kombinert høyre og venstre hjertesvikt noen år etter et infarkt i fremre vegg av venstre ventrikkel. De første symptomene er økt trettbarhet og tungpustenhet ved fysiske anstrengelser. Hennes fysiske yteevne blir gradvis mindre, og til slutt er symptomer på hjertesvikt tilstede i hvile. a) Gjør rede for Frank-Starling-mekanismen i et normalt hjerte, og i et hjerte på ulike stadier i utviklingen av kronisk hjertesvikt. b) Forklar kort hvilke faktorer som påvirker væsketransport over kapillærveggen under normale forhold, og hvilke endringer av disse faktorene som oppstår hos pasienter med hjertesvikt. c) Hva venter du å finne ved klinisk undersøkelse av lungene, abdomen og huden hos denne pasienten? d) Hvilke mekanismer kan forklare at pasienter med hjertesvikt får væskeretensjon? e) Ved behandling av hjertesvikt brukes i dag fortrinnsvis ACE-hemmere, diuretika, beta-adrenerge antagonister og eventuelt digitalis. Hvilke virkningsmekanismer for disse medikamentene ligger til grunn for den terapeutiske effekten ved hjertesvikt? Eksaminatorer: Arild Njå, Thoralf Christoffersen, Karl Schenck, Bjarte Solheim side 3 av 8

4 Sensorveiledning, ordinær eksamen i 3. semester, Kull H04, Oppgave 1 a) Mastceller og eosinofile celler er viktige i inflammatoriske reaksjoner i luftveiene, som rhinitt og astma. Mastcellene er sentrale spesielt i tidlige faser av prosessen og aktiveres i løpet av minutter, typisk ved allergener som binder seg til IgE-molekyler på overflaten av mastceller (som har høyaffinitets Fc-reseptorer), men kan også stimuleres ved non-immunologisk påvirkning. Aktiveringen av cellene fører til frigjøring av en rekke betennelsesmediatorer, spesielt histamin, arakidonsyreprodukter som leukotriener (særlig LTC 4 ), prostaglandiner (særlig PGD 2 ) og plateaktiverende faktor, og flere interleukiner og andre cytokiner. Dette har både akutte effekter på bl.a. blodkar og mer langsiktige virkninger gjennom rekruttering og aktivering av andre betennelsesceller. De eosinofile spiller sin rolle særlig i sene og kroniske faser av betennelsen, og spesielt i allergiske reaksjoner. Også eosinofile celler aktiveres via IgE (men disse cellene uttrykker primært lavaffinitets Fc-reseptorer). De frigjør bl.a. leukotriener, flere cytotoksiske proteiner, og en rekke cytokiner. b) Poenget er at histamin spiller en rolle i hurtige betennelsesreaksjoner, bl.a. i neseslimhinnen, ved å utløse vasodilatasjon og økt karpermeabilitet. Dette fører til økt blodgjennomstrømningen og ødem. Histamin framkaller også lokal kløe og smerte. Hensikten med bruk av antihistaminer er å redusere disse symptomene ved å blokkere effekten av histamin på virkningsstedet. c) Aktivering av alfa1-adrenerge reseptorer gir karkonstriksjon, ved å utløse kontraksjon av arteriolenes glatte muskelceller, og dette fører til redusert blodgjennomstrømning og sekundært nedsatt ødem. Den molekylære mekanismen går over disse trinnene: alfa1-adrenerg reseptor koplingsproteinet Gq stimulering av fosfolipase C (PLCβ) dannelse av InsP 3 frigjøring til cytosol av Ca 2+ fra intracellulære lagre kontraksjon. (Alfa-adrenerge medikamenter kan også ha en virkningskomponent via alfa2-reseptorer. Dette trekker i samme retning, dvs fremmer vasokonstriksjon, gjennom hemming av adenylyl cyklase og dermed redusert dannelse av camp, som virker vasodilaterende.) d) Dette kalles desensitivisering eller tachyfylaksi og gir toleranseutvikling for agonisten. Fenomenet gjelder for en rekke biologiske prosesser og er meget uttalt for aktivitet mediert av G-protein-koplede reseptorer, som for eksempel de adrenerge reseptorene. I dette tilfellet er det den alfa-adrenerge agonisten selv som framkaller desensitivisering for sin egen effekt, og det kalles derfor homolog desensitivisering. Den molekylære mekanismen går over flere trinn. Først en fosforylering av reseptor ved spesielle proteinkinaser som virker selektivt på de reseptorene som har bundet agonist; dette leder til redusert binding av agonisten og avkopling fra nedstrøms signalveier. Så internalisering av fosforylert reseptor til endocytiske vesikler. Deretter vil noen av reseptorene sorteres til degradering. De første trinnene er hurtig reversible, ved defosforylering og recyklering av reseptor tilbake til plasmamembranen. Men ved langvarig agoniststimulering vil en stor del av reseptorene degraderes, og prosessen reverseres langsomt fordi det kreves syntese av nye reseptorer. e) Glukokortikoidene har meget kraftige antiinflammatoriske effekter. De reduserer antallet av og hemmer funksjonene til en rekke betennelsesceller. Eosinofile celler er av de som er mest følsomme for glukokortikoidene (sammen med bl.a. T-lymfocytter og makrofager). Mange av de antiinflammatoriske effektene kan forklares ved at glukokortikoidene hemmer syntesen av diverse betennelsesmediatorer. Det gjelder et stort antall cytokiner, fra en rekke celler, og glukokortikoidene regulerer her transkripsjonen. Det gjelder også betennelsesmedierende produkter fra arakidonsyre, som prostaglandiner og leukotriener, og her skjer virkningen gjennom (indirekte) hemming av fosfolipase A og nedregulering av cyklooksygenase-2 (COX-2). (Frigjøringen av histamin affiseres ikke nevneverdig av glukokortikoider.) I tillegg til effekten på betennelsesmediatorer, regulerer glukokortikoider også flere andre molekyler som er komponenter i pro-inflammatoriske mekanismer, bl.a. diverse reseptorer. Oppgave 2 a. En intravasal hemolyttisk transfusjonsreaksjon. Erytrocyttene reagerer umiddelbart med antistoffer i pasientens sirkulasjon som fører til komplementaktivering og dannelse av TCC side 4 av 8

5 (det terminale komplementkompleks). TCC gir irreversibel erytrocyttmembranskade som fører til hemolyse. En septisk transfusjonsreaksjon kan gi de samme subjektive symptomene, men vil ikke gi rødt plasma, hemoglobinuri eller positiv direkte antiglobulinreaksjon samt positiv enkel forlikelighetsprøve. b. Anti-A og anti-b er de vanligste antistoffene som utløser intravasal hemolyse. Sjeldnere kan anti-kidd a og anti-kell også gi intravasal hemolyse. Anti-A og anti-b antistoffer domineres av klasse IgM. For å aktivere komplement må C1 binde seg til Fc-delen på 2 IgM subenheter eller Fc-delen på 2 IgG molekyler som har reagert med antigen på erytrocyttmembranen (forutsetter at det er mange/tettsittende antigener på erytrocyttoverflaten (for eksempel >1million A-antigener)). Ett IgM molekyl kan derfor under optimale forhold hemolysere en erytrocytt, mens det trengs adskillig flere IgG molekyler før to av dem ligger nær nok hverandre til å aktivere komplement. c. En ekstravasal hemolyttisk transfusjonsreaksjon utløser ikke komplementbetinget hemolyse, men fører derimot til ekstravasal destruksjon ved at de antistoffdekkede erytrocyttene bindes av Fc-reseptorer på retikuloendoteliale celler. Deretter fagocyterer de retikuloendoteliale cellene erytrocyttene. d. Anti-RhD er det vanligste antistoff, så følger andre Rh-antistoffer, anti-fy a og anti-kell. For øvrig vil de fleste andre blodtypeantistoffer kunne gi mer eller mindre uttalt ekstravasal hemolyse. e. De viktigste forskjellene er at symptomene ved ekstravasal transfusjonsreaksjon kommer langsommere og er langt mindre uttalte. Videre påvises bare spor av hemoglobin i blod eller urin. Det retikuloendoteliale system har dessuten begrenset fagocytosekapasitet. Ved transfusjon av store mengder uforlikelig blod (>5 enheter til en voksen) kan det ta flere døgn å eliminere alle de uforlikelige blodlegemene. Tilførsel av høydose intravenøst IgG kan forsinke destruksjonen ytterligere. Oppgave 3 a) Ved akutt betennelse dominerer åreforandringene og årelekkasjen. Man ser mange utvidede blodfylte kapillærer som tegn på hyperemi. Videre lekker årene slik at et eksudat kommer ut i vevet og det blir ødematøst. Dette ser vi ved at det blir stor avstand mellom de kollagene fibrene og et relativt lyst bilde. I tillegg lekker det ut celler som ved hjelp av kjemotaksi beveger seg mot det mest skadete området. I tidlige faser domineres bildet av nøytrofile granulocytter, mens det i senere faser (resolusjonen) domineres av makrofager. En del røde blodlegemer vil også lekke ut av årene og kan finnes i vevet. Dette kalles diapedeseblødning. b) Medlemmer av genus Actinomyces og genus Bacteriodes er klinisk viktige anaerobe stavbakterier, f. eks.: Actinomyces israelii. Grampositiv stavbakterie, anaerob. Forårsaker aktinomykose, en kronisk suppurativ og granulomatøs sykdom oftest lokalisert til cervikofacialregionen. Gir svært fast (trehard) og ofte rød/lilla hevelse. A. israelii åpner tilgang til bløtvev gjennom nekrotisk tannpulpa eller sår i tonsillene. Det oppstår multiple abscesser i et karakteristisk mønster med multiple sinuser. Fra disse kan det tømme seg såkalte svovelkorn som representerer kolonier av aktinomyceter (strålesopp). Partiklene inneholder bakterietråder i en polysakkarid-proteinsubstans. I mikroskopet sees disse som Gram-positive tråder som stråler ut radiært fra et sentrum. Vanligvis brukes penicillin som behandling, ofte langvarig (måneder) på grunn av sykdommens kroniske natur. Bacteroides fragilis. Gramnegativ stavbakterie, anaerob. Den er oftest beta-laktamaseprodusent. Derfor kan betalaktamantibiotika ikke brukes. Naturlig habitat er tarmen. Viktige virulensfaktorer er lipopolysakkarid og en polysakkaridkapsel. Bakterien gir sårinfeksjoner når den får etablere seg i vev med svært lav O2 tensjon. Når bakterieinfeksjonen er etablert kan bakterier komme over i blodbane og gi blodforgiftning (sepsis). Det kan skje ved samtidig infeksjon med aerobe eller fakultative bakterier eller i vev som har fått redusert blodforsyning etter operasjon (sårinfeksjoner). Diagnosen stilles ved dyrkning av bakterien på blodagar under anaerobe forhold. side 5 av 8

6 c) LPS (også kallet endotoksin) er en del av celleveggen hos gram-negative bakterier. Består bl. a. av en lipid-del som er forankret i celleveggen og en polysakkarid-kjede av varierende lengde. Viktige interaksjoner med immunsystemet: alternativ aktivering av komplementsystemet; virker antigent (T celle-uavhengig) og gir opphav til dannelse av antistoffer (i sær IgM); binder til Toll-like reseptorer på mange hvite blod- og stromale celler med proinflammatoriske signaler som resultat; - øker bakteriedrepende virkning hos makrofager - sekresjon av pro-inflammatoriske cytokiner som IL-1 - øker uttrykk av ko-stimulatoriske molekyler på antigen-presenterende celler d) Lagrene består av: (1) randstilte intravaskulære granulocytter (i lungene, leveren, milten og beinmargen) (2) lagre i benmargen. Frigjøring av IL-1 og TNF fra inflammasjonsfokus og aktiverte komplementfaktorer mobiliserer lagrene. Beinmargen har store lagre av modne (segmentkjernete) og nesten modne (stavformete) granulocytter som kan komme over i blodet ved behov i betennelsesreaksjoner. Overgangen ("granulocyttmobiliseringen") fører til såkalt "venstre-forskyvning", dvs. økt prosent stavformete celler blant granulocyttene. Dette vil man altså kunne forvente å finne hos denne pasienten. e) Bakterie-antigener blir gjennom lymfebanen fraktet til den regionale lymfeknuten, enten i fri form eller fagocyttert i antigen-presenterende celler (dendrittiske celler som i lymfebanen fremtrer som slørceller, eller makrofager). B celler i lymfeknutens follikler vil binde fritt antigen via sin B-celle reseptor (BcR; membranbundet IgD eller IgM). Hvis komplementfragmentet C3d samtidig har festet seg på antigenet forsterker dette B celleresponsen meget sterkt gjennom B cellens C3d-reseptor. B celler som kjenner igjen T celle-uavhengige antigener vil bli aktivert gjennom kryssbinding av BcR, proliferere og utvikle seg til IgM-produserende plasmaceller. B celler som kjenner igjen T celleavhengige antigener, vil prosessere antigen og presentere peptidene på MHCII, slik at de kan få nødvendig hjelp av T hjelper celler for videre utvikling. Viktige interaksjoner her er B7-CD28, CD40- CD40L og cytokin-sekresjon. Prolifererende B celler danner kimsentrer i folliklene. Under proliferasjonen gjennomgår cellene somatisk mutasjon av gener som koder for den variable delen av antistoffenes tung og lett kjede. Kloner med høyt avide BcR blir selektert for videre utvikling. Plasmablaster som forlater kimsentrene vil kunne gjennomgå klasse-switching, som blir indusert og styrt av T celler. Utvikling til plasmaceller skjer dels i lymfeknutens medulla, men mange plasmablaster forlater også lymfeknuten og migrerer til benmargen, hvor de blir til plasmaceller som skiller ut antistoffer i blodbanen (ved kronisk infeksjon, som f eks periodontitt, også migrasjon til det infiserte vevet, jfr immunologikurset). Antigen som havner i blodbanen vil kunne gi opphav til liknende reaksjoner i milten. f) - Opsonisering av bakterier: fagocytter har Fc reseptorer i sin membran som gjennom binding til antistoffer fremmer fagocytose. - Aktivering av komplementsystemet gjennom klassisk vei -> bakteriell lysis, videre forsterket opsonisering, kjemotaksi, indirekte effekter på blodkar gjennom induksjon av mastcelle degranulering. - Nøytralisering av bakterielle toksiner og enzymer. - Interferens med bakteriell adhesjon på epitel (i sær sekretorisk IgA - SIgA). Andre virkninger er antistoff-avhengig cytotoksisitet og mastcelle degranulering gjennom IgE men de har sannsynligvis ingen sentral plass i forsvar mot bakteriell infeksjon. Oppgave 4 a) Strekk av hjertemuskelfibre øker kraften i kontraksjonen, slik at økt endediastolisk volum fører til økt slagvolum. Dette sikrer at høyre og venstre hjerte pumper like mye blod over tid. Sympatisk påvirking flytter kurven i Frank-Starling- diagrammet oppover og gjør den brattere. side 6 av 8

7 Etter infarktet blir de friske muskelfibrene i venstre ventrikkel strukket mer, og utsettes i tillegg til økt sympatisk påvirkning. Økt kontraksjonskraft i friske områder av ventrikkelveggen kan helt eller delvis kompensere for områder som er skadet, men ofte blir funksjonen til de gjenværende intakte fibrene redusert på lengre sikt, kanskje på grunn av overbelastning. Slagvolumet i hvile kan fremdeles opprettholdes en tid ved at fibrene strekkes enda mer. Frank-Starling-kurven vil flytte seg nedover i diagrammet og bli flatere. Ejeksjonfraksjonen går ned. Til slutt blir slagvolumet redusert. LaPlaces lov får økende betydning i denne fasen (spenningen i veggen øker proporsjonalt med radien når trykket er konstant). Sympatisk påvirkning av et normalt hjerte Slagvolum Normal Hjertesvikt Endediastolisk volum b) Hydrostatisk trykkforskjell, kolloidosmotisk trykkforskjell og kapillærpermeabilitet. Forandringer i forbindelse med hjertesvikt: Sterkt økt hydrostatisk trykkforskjell (økt kapillærtrykk på grunn av økt trykk i venene) og lett redusert kolloidosmotisk trykkforskjell (redusert syntese av plasmaproteiner på grunn av leversvikt, fortynning av plasmaproteinene på grunn av økt blodvolum) gjør at filtrasjonen øker sterkt og overstiger lymfeårenes kapasitet. Resultatet blir ødem. c) Lungene: Hviledyspnoe, økt ventilasjonsfrekvens, patologisk dempning ved perkusjon og knatrelyder ved auskultasjon basalt over begge bakflater, hoste. Abdomen: Palpabel leverkant (leverstuvning), evt. stor abdomen (ascitesvæske). Huden: Blek, kald og fuktig hud, venestuvning på halsen, ødem på ankler og nedre del av leggene. d) Høy aldosteronkonsentrasjon og renal vasokonstriksjon gjør at nyrene skiller ut lite natrium og vann. Det ekstracellulære væskevolumet kan øke betydelig (opp til 30%). Økt impulsaktivitet i sympatiske nervefibre til nyrene (og økt konsentrasjon av sirkulerende katekolaminer) aktiverer reninangiotensin-aldosteron-systemet. Aldosteronkonsentrasjonen stiger også fordi leversvikt reduserer nedbrytningen av aldosteron. Atrialt natriuretisk peptid (ANP) motvirker vann- og saltretensjon, men mekanismene ovenfor dominerer hos pasienter med hjertesvikt. e) ACE-hemmere inhiberer reaksjonen angiotensin I angiotensin II. Effekten av dette er dels direkte, som følge av nedsatt angiotensin II, og dels indirekte, pga nedsatt aldosteron (fordi angiotensin II stimulerer aldosteron-syntesen). Virkninger som er gunstige ved hjertesvikt, er særlig senket blodtrykk (via nedsatt angiotensin II og aldosteron), kardilatasjon (angiotensin II gir karkonstriksjon) og redusert aktivitet i sympatikus (hvor angiotensin II stimulerer noradrenalinfrigjøring presynaptisk). ACE-hemmere kan også ha mer langsiktige virkninger på hjertet, bl.a. ved å motvirke angiotensin II-stimulert hypertrofi. Ulike diuretika med litt forskjellige virkningsmekanismer på nyrene, reduserer det ekstracellulære væskevolumet. (Det ventes ikke at studentene skal kjenne mekanismene for de ulike typene diuretika på dette tidspunkt i studiet). Selv om beta-adrenerg aktivering (gjennom beta1-reseptorer) øker hjertets kontraksjonskraft (inotrop effekt), og dette hemmes av beta-blokkere, har det likevel vist seg at den reduksjon i arbeidsbelastning som beta-blokade gir, med redusert kraft, frekvens og O 2 -forbruk, over lengre tid er gunstig for et sviktende hjerte. Andre effekter av beta-blokade, som senket blodtrykk, vil også bidra. Digitalis har både direkte effekt på hjertet og indirekte effekt via det autonome nervesystem. I den direkte effekten øker digitalis hjertets kontraktilitet ved å heve intracellulært kalsium. Mekanismen side 7 av 8

8 for dette er at digitalis hemmer natrium-kalium-atpasen, og derved reduseres natriumgradienten over cellemembranen. Kalsiumtransport ut av cellen skjer ved hjelp av et natrium-kalsiumbytte over cellemembranen (sekundær aktiv transport) og derfor blir denne transporten også redusert, slik at intracellulært kalsium øker. Den indirekte virkningen består først og fremst i en økt parasympatikus- (vagus-) effekt på hjertet. Dette fører til redusert hjertefrekvens og - spesielt ved tachykardi eller atrieflimmer - mer effektiv hjertefunksjon. side 8 av 8