Antibiotika en innføring

Transkript

1 AFA-kurset 2015 Antibiotika en innføring Dagfinn Skaare Mikrobiologisk avdeling Sykehuset i Vestfold HF November 2015

2 Agenda Historikk Definisjoner og begreper Antibakterielle midler Angrepspunkter Opprinnelse Farmakokinetikk Antibakterielt spekter

3 Kilder Presentasjon av Yngvar Tveten Walsh C. Antibiotics. Actions, origins, resistance ASM Press. ISBN Lingaas E. Antibakterielle og antimykotiske midler. I: Degré M, Hovig B, Rollag H (red). Medisinsk mikrobiologi, 3.utg Gyldendal Akademisk. ISBN NB! Noe upresis mht antibakterielt spekter. Bruk EUCAST brytningspunkter og Expert rules (intrinsic resistance, exeptional phenotypes)

4 Historikk 1907 Ehrlich tester arsenforbindelser 1911 Salvarsan tas i bruk mot syfilis (toksisk) 1932 Domagk: Museforsøk med sulfonamid 1935 Lansering av Prontosil 1939 Nobelpris Domagk 1928 Flemings observasjon 1940 Florey & Chain: Museforsøk 1941 Første pasient behandles 1944 Masseproduksjon av penicillin 1945 Nobelpris Fleming, Florey & Chain

5 Nye midler siden 2000 Fair & Tor PMC 2014

6 Definisjoner Antibiotika er kjemiske substanser som produseres naturlig av mikroorganismer og som i høy fortynning dreper eller hemmer vekst av andre mikroorganismer Kjemoterapeutika er syntetisk fremstilte midler med tilsvarende effekt Antiseptika betegner midler til lokal (topikal) behandling ved applikasjon på hud/slimhinner

7 Effekt Baktericid forårsaker bakteriedrap Bakteriostatisk stopper vekst og/eller formering Mikrobe- og konsentrasjonsavhengig Enkelte primært bakteriostatiske midler kan ha baktericid effekt hvis konsentrasjonen blir høy nok Et middel kan ha baktericid effekt på én mikrobe og bakteriostatisk på en annen

8 Angrepspunkter Proteinsyntese: Aminoglykosider Makrolider Linkosamider Streptograminer Tetracykliner Oxazolidinoner Steroidantibiotika Amfenikoler Cellevegg: Betalaktamer Glykopeptider Fosfomycin Cellemembran: Lipopeptider Folsyresyntese: Trimetoprim, sulfonamider RNA: Rifamyciner DNA: Kinoloner Nitrofuraner Nitroimidazoler Yttermembran: Polymyksiner

9 Celleveggen

10 Peptidoglykaner Nødvendig for normalt fungerende cellevegg Mer peptidoglykan i celleveggen hos Gram-positive bakterier ( lag) enn Gram-negative (1-2 lag) Består av polysakkaridkjeder med to sakkarider; NAG og NAM; bundet sammen med peptidkjeder Innkorporering av nye NAG-NAM-peptidkomplekser katalyseres av glykosyltransferase (Gt) Kryssbinding av peptider (NAM-NAM) katalyseres av transpeptidase (Tp) etter klargjøring av endopeptidase (Ep) og carboxypeptidase (Cp) Gt, Tp, Ep, Cp = penicillinbindende proteiner (PBP)

11 Celleveggsantibiotika Glykopeptider danner komplekser med sidekjedene i NAM-peptidet (substratet) og hemmer binding til peptidoglykanet Betalaktamer binder seg til PBP (enzymet) og hemmer kryssbinding

12 Glykopeptider og betalaktamer

13 Glykopeptider Produseres naturlig hos actinomycetes i jord Vankomycin: Amycolatopsis orientalis (1958) Teikoplanin: Actinoplanes teichomyceticus Store polare molekyler som stanses av Gram-negativ yttermembran kun virksomme mot Gram-positive I hovedsak baktericid, bakteriostatisk mot enterokokker God distribusjon (iv) Absorberes ikke fra mage-tarm (C.difficile enteritt) Obs nefrotoksisitet og ototoksisitet

14 Betalaktamer Felles struktur: Betalaktamringen - essensiell for effekt Strukturelle likheter med peptidkjeden i NAG-NAMpeptidkomplekset Binder seg til og hemmer PBP (Tp, Ep, Cp) Modifisert R-sidekjede gir ulik PBP-spesifisitet, antibakterielt spekter og farmakokinetikk Illustrasjon: Wikipedia

15 Penicillinbindende proteiner (PBP) Bakterier har flere PBP med ulik funksjon Nummereres etter molekylvekt (HMW og LMW) Hemming av de forskjellige PBP svekker celleveggen og gir ulike og forutsigbare morfologiske endringer Letalitet forårsakes av bakteriolyse (høyt intracellulært osmotisk trykk)

16 Betalaktamer Penicilliner Penicillium notatum og Penicillum chrysogenum (uten R-kjede) Naturlige (benzylpenicillin) og semisyntetiske (modifisert R-kjede) Ulike egenskaper (spekter, bla-følsomhet, syrestabilitet m.v.) Cefalosporiner Cephalosporium acremonium Semisyntetiske, penicillinasestabile Generasjon 1-4 (5?); ulikt spekter og cefalosporinase-følsomhet Monobaktamer Bakterielt opphav, Gram-negativt spekter Karbapenemer Streptomyces cattleya-derivat Betalaktam og betalaktamasehemmer i ett Bredt spekter, cefalosporinasestabile

17 Fosfomycin Streptomyces fradiae (1969) Interferer med peptidoglykansyntesen Hemmer MurA et enzym som katalyserer første trinn i syntesen av NAM-NAG-peptidkomplekser Bactericid effekt God penetrasjon til vev og væsker, spesielt urin Alternativ ved ukomplisert uvi med ESBL-produserende Enterobacteriaceae

18 Lipopeptidantibiotika Streptomyces roseosporus, Norge: Daptomycin (2006) Depolarisering av cellemembranen (endring av membranpotensialet) gir hemming av både DNA-, RNAog proteinsyntesen med rask baktericid effekt Konsentrasjonsavhengig, langvarig postantibiotisk effekt Spekter: Gram-positive aerobe og anaerobe bakterier Alternativ ved kompliserte bløtdelsinfeksjoner og resistens mot betalaktamer, vankomycin og linezolid Steenbergen et al. J. Antimicrob. Chemother. (March 2005) 55 (3): doi: /jac/ dkh546

19 Polymyksiner Bacillus polymyxa Binder til yttermembranen hos Gram-negative bakterier og forårsaker økt permeabilitet Synergi med hydrofile midler (betalaktamer, kinoloner m.fl) som trenger hjelp til å komme inn i cellen Toksiske lite egnet for systemisk bruk Norge: Polymyksin E (colistin) og B

20 Folsyresyntesen Folsyre er en viktig kofaktor i DNA- og RNA-syntesen Bidrar i dannelse av forstadier til nukleinsyrebasene pyrimidin og purin Sulfonamid og trimetoprim hemmer enzymer på ulike stadier i folsyresyntesen Synergistisk effekt bakteriostatisk hver for seg, baktericid i kombinasjon

21 Folsyresyntesen

22 Sulfonamider Konkurrerer med para-aminobenzoat (PABA) om enzymet dihydropteroatsyntetase (DHP) Kjemoterapeutika med bakteriostatisk effekt Fordeles godt til vev og kroppsvæsker Relativt bredt antibakterielt spekter Kun effekt på mikrober som må produsere egen folsyre Enterokokker er naturlig resistente I Norge: Kun registrert sulfamethoxazol (i kombinasjon med trimetoprim) i gruppe J01 J04: Sulfonamidderivat; Dapson (lepra, malaria, toksoplasmose, Pneumocystis jirovecii)

23 Trimetoprim Syntetisk fremstilt Hemmer enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR) Bakteriostatisk effekt, bredt antibakterielt spekter Høye konsentrasjoner i urin (70% første døgn, totalt >90% ila 4-5 døgn) Kombinert med sulfa også god vevsdistribusjon og baktericid effekt Trimetoprim: Ukomplisert cystitt Trimetoprim-sulfametoksazol: Øvre og kompliserte UVI, andre parenkyminfeksjoner

24 DNA og RNA DNA Replikasjon DNA Transkripsjon RNA Translasjon Protein Nitrofuraner Nitroimidazoler

25 Topoisomeraser Enzymer som håndterer DNA supercoiling Nødvendige for at DNA skal få plass i bakterien og for replikasjon og transkripsjon uten floker F.eks E.coli er 1-2 µm og inneholder 1100 µm DNA Fire ulike topoisomeraser med ulik funksjon (DNA gyrase = topoisomerase II) h"p:// i1.gif

26 Kinoloner Syntetisk fremstilt (kjemoterapeutika) Inndeles i generasjoner (1-4) 1.gen: Nalidiksinsyre, 2.gen: Ciprofloxacin, ofloxacin Generasjon 2-4: Fluorokinoloner Hemmer DNA-replikasjon via hemming av topoisomeraser Gram-negative: DNA-gyrase (topoisomerase II) Gram-positive: Hovedsakelig topoisomerase IV Bactericid effekt (forutsatt intakt RNA- og proteinsyntese) God distribusjon og bredt antibakterielt spekter

27 Rifamyciner Produseres naturlig av Nocardia mediterranei Rifampicin: Syntetisk derivat av rifamycin B Binder seg til og hemmer RNA polymerase Registrert som tuberkulosemiddel, men har også effekt på mange Gram-positive og Gram-negative bakterier Bactericid effekt Virker intra- og ekstracellulært og på bakterier i lag-fase Benyttes i kombinasjon med andre midler ved fremmedlegemeinfeksjoner

28 Nitrofuraner Nitrofurantoin lansert 1953 Nedbrytningsprodukter som skader DNA Kjemoterapeutikum med bakteriostatisk effekt Bredt antibakterielt spekter Proteus og Pseudomonas naturlig resistente Høy konsentrasjon i urin (ikke ved nyresvikt) Kun indisert ved ukomplisert cystitt

29 Nitroimidazoler Naturlig hos Streptomyces (azomycin) 1960 Metronidazol: Syntetisk derivat Aktiveres i mikroben ved reduksjon til ustabilt intermediat som destruerer DNA og hemmer DNA-syntesen Aktivt mot anaerobe og mikroaerofile bakterier i tillegg til parasitter

30 Proteinsyntesen DNA Transkripsjon RNA Translasjon Protein Amfenikoler Steroidantibiotika

31 Proteinsyntesen Foregår i ribosomer (membranbundne og i cytoplasma) Ribosomene består av to subenheter 50S subenheten: 30 proteiner + 23S rrna + 5S rrna 30S subenheten: 20 proteiner + 16S rrna mrna koder for aminosyresekvensen til proteinet trna transporterer aminosyrer til ribosomet

32 Proteinsyntesen

33 Proteinsyntesen Forlengelse Translokasjon (A P)

34 Proteinsyntesen

35 Proteinsyntesehemmere De fleste proteinsyntesehemmer er bakteriostatiske unntatt aminoglykosider Selv om humane ribosomer er annerledes enn bakterielle er det en viss kryssreaktivitet toksisitet Spesielt problematisk for aminoglykosider (oto- og nefrotoksisitet) og oxazolidinoner (benmargshemning)

36 Aminoglykosider Både naturlig forekommende og syntetiske substanser Streptomyces spp: -mycin / Micromonospora spp: -micin Hemmes av lav ph og av surfactant Bactericid effekt mot Gram-negative aerobe stavbakterier (inkl Pseudomonas) og stafylokokker Synergi med celleveggsantibiotika

37 Tetracykliner Naturlig hos Streptomyces spp. Omfatter tetracycliner og glycylcycliner (tigecyclin) Bakteriostatisk effekt Bredt antibakterielt spekter, inkl mykoplasmer, klamydier, rickettsier og spiroketer Danner chelater med metallioner (Ca, Mg, Al, Fe) Tigecyclin: Økt spekter, mindre resistensutsatt

38 Makrolider Naturlig hos Streptomyces-arter (erytromycin), semisyntetiske derivater (klaritromycin, telithromycin) og rene kjemoterapeutika (azitromycin) Konkurrerende binding med linkosamider og amfenikoler (anergi) Stor gruppe med varierende farmakokinetikk I hovedsak bakteriostatisk effekt Relativt bredt virkningsspekter (inkl atypiske bakterier) Enterobakterier naturlig resistente (permeabilitetsbarriere)

39 Lincosamider Naturlig hos Streptomyces lincolnensis Norge: Klindamycin (halvsyntetisk) Hemmer også produksjon av bakterielle toksiner Konkurrerende binding med makrolider og amfenikoler (anergi) Bakteriostatisk effekt God vevsdistribusjon Virksomt mot Gram-positive aerobe kokker (ekskl enterokokker) og anaerobe bakterier

40 Amfenikoler Kloramfenikol: Naturlig hos Streptomyces venezuelae Første helsyntetiske antibiotikum Konkurrerer med makrolider og linkosamider om ribosombinding (anergi) Bredt antibakterielt spekter Bakteriostatisk (kan være baktericid ved høy konsentrasjon) God vevsdistribusjon Benmargsdepresjon, hemmet erytropoiese, gray baby

41 Steroidantibiotika Fusidinsyre: Isolert fra soppen Fusidium coccineum Bactericid effekt Virksomt mot stafylokokker og Gram-positive staver Benyttes mest til lokal bruk God vevsdistribusjon ved systemisk administrasjon

42 Oxazolidinoner Linezolid og tedizolid I hovedsak bakteriostatisk effekt Hovedsakelig Gram-positivt spekter (inkl anaerober) God distribusjon til vev og kroppsvæsker Alternativ mot MRSA, VRE, PNSP

43 Angrepspunkter Proteinsyntese: Aminoglykosider Makrolider Linkosamider Streptograminer Tetracykliner Oxazolidinoner Steroidantibiotika Amfenikoler Cellevegg: Betalaktamer Glykopeptider Fosfomycin Cellemembran: Lipopeptider Folsyresyntese: Trimetoprim, sulfonamider RNA: Rifamyciner DNA: Kinoloner Nitrofuraner Nitroimidazoler Yttermembran: Polymyksiner