Antibiotika en innføring. Dagfinn Skaare AFA-kurset November 2013

Transkript

1 Antibiotika en innføring Dagfinn Skaare AFA-kurset November 2013

2 Agenda Historikk Definisjoner og begreper Antibakterielle midler Angrepspunkter Opprinnelse Farmakokinetikk Antibakterielt spekter

3 Kilder Presentasjon av Yngvar Tveten Walsh C. Antibiotics. Actions, origins, resistance ASM Press. ISBN Lingaas E. Antibakterielle og antimykotiske midler. I: Degré M, Hovig B, Rollag H (red). Medisinsk mikrobiologi, 3.utg Gyldendal Akademisk. ISBN NB! Noe upresis mht antibakterielt spekter. Bruk EUCAST brytningspunkter og Expert rules (intrinsic resistance, exeptional phenotypes)

4 Historikk 1907 Ehrlich tester arsenforbindelser 1911 Salvarsan tas i bruk mot syfilis (toksisk) 1932 Domagh: Museforsøk med sulfonamid 1935 Lansering av Prontosil 1928 Flemings observasjon 1940 Florey & Chain: Museforsøk 1941 Første pasient behandles 1944 Masseproduksjon 1945 Nobelpris Fleming, Florey & Chain

5 Definisjoner Antibiotika er kjemiske substanser som produseres naturlig av mikroorganismer og som i høy fortynning dreper eller hemmer vekst av andre mikroorganismer Kjemoterapeutika er syntetisk fremstilte midler med tilsvarende effekt Antiseptika betegner midler til lokal (topikal) behandling ved applikasjon på hud/slimhinner

6 Effekt - 1 Baktericid forårsaker bakteriedrap Bakteriostatisk stopper vekst og/eller formering Mikrobe- og konsentrasjonsavhengig Enkelte primært bakteriostatiske midler kan ha baktericid effekt hvis konsentrasjonen blir høy nok Et middel kan ha baktericid effekt på én mikrobe og bakteriostatisk på en annen

7 Effekt - 2 Hva har størst betydning for terapeutisk effekt? Tid Varigheten av eksponering for konsentrasjoner over MIC (t>mic) Konsentasjon Total eksponering for konsentrasjoner over MIC (AUC>MIC) Maksimal konsentrasjon over MIC (Cmax>MIC)

8 Angrepspunkter Proteinsyntese: Aminoglykosider Makrolider Linkosamider Streptograminer Tetracykliner Oxazolidinoner Steroidantibiotika Amfenikoler Cellevegg: Betalaktamer Glykopeptider Cellemembran: Lipopeptider Folsyresyntese: Trimetoprim, sulfonamider RNA: Rifamyciner DNA: Kinoloner Nitrofuraner Nitroimidazoler Yttermembran: Polymyksiner

9 Celleveggen

10 Peptidoglykaner Nødvendig for normalt fungerende cellevegg Mer peptidoglykan i celleveggen hos Gram-positive bakterier ( lag) enn Gram-negative (1-2 lag) Består av polysakkaridkjeder med to sakkarider; NAG og NAM; bundet sammen med peptidkjeder Innkorporering av nye NAG-NAM-peptidkomplekser katalyseres av enzymet transglykosylase Kryssbinding av peptider (NAM-NAM) katalyseres av transpeptidaser = penicillinbindende proteiner (PBP) 10

11 Celleveggsantibiotika Glykopeptider og betalaktamer hemmer ulike trinn i peptidoglykansyntesen: Glykopeptider danner komplekser med sidekjedene i NAM-peptidet og hemmer binding til peptidoglykanet Betalaktamer binder seg til PBP og hemmer kryssbinding

12 Glykopeptider Produseres naturlig hos actinomycetes i jord Vankomycin: Amycolatopsis orientalis (1958) Teikoplanin: Actinoplanes teichomyceticus Store polare molekyler som stanses av Gram-negativ yttermembran kun virksomme mot Gram-positive I hovedsak baktericid, bakteriostatisk mot enterokokker God distribusjon (iv) Absorberes ikke fra mage-tarm (C.difficile enteritt) Obs nefrotoksisitet og ototoksisitet

13 Betalaktamer Felles struktur: Betalaktamringen - essensiell for effekt Strukturelle likheter med peptidkjeden i NAG-NAMpeptidkomplekset Binder seg til og hemmer PBP Modifisert R-sidekjede gir ulik PBP-spesifisitet, antibakterielt spekter og farmakokinetikk Illustrasjon: Wikipedia

14 Penicillinbindende proteiner (PBP) Bakterier har flere PBP med ulik funksjon Nummereres etter molekylvekt Gram-negative: Hemming av de forskjellige PBP gir ulike og forutsigbare morfologiske endringer PBP 1A/B, 2 og 3 er essensielle og hemming av disse er letale for bakterien, i motsetning til PBP 4, 5 og 6 Letalitet forårsakes av bakteriolyse (høyt intracellulært osmotisk trykk)

15 Betalaktamer Penicilliner Penicillium notatum og Penicillum chrysogenum (uten R-kjede) Naturlige (benzylpenicillin) og semisyntetiske (modifisert R-kjede) Ulike egenskaper (spekter, bla-følsomhet, syrestabilitet m.v.) Cefalosporiner Cephalosporium acremonium Semisyntetiske, penicillinasestabile Generasjon 1-4 (5?); ulikt spekter og cefalosporinase-følsomhet Monobaktamer Bakterielt opphav, Gram-negativt spekter Karbapenemer Bredt spekter, cefalosporinasestabile

16 Folsyresyntesen Folsyre er en viktig kofaktor i DNA- og RNA-syntesen Bidrar i dannelse av forstadier til nukleinsyrebasene pyrimidin og purin Sulfonamid og trimetoprim hemmer enzymer på ulike stadier i folsyresyntesen Synergistisk effekt bakteriostatisk hver for seg, baktericid i kombinasjon

17 Folsyresyntesen

18 Sulfonamider Konkurrerer med para-aminobenzoat (PABA) om enzymet dihydropteroatsyntetase (DHP) Kjemoterapeutika med bakteriostatisk effekt Fordeles godt til vev og kroppsvæsker Relativt bredt antibakterielt spekter Kun effekt på mikrober som må produsere egen folsyre Enterokokker er naturlig resistente I Norge: Kun registrert sulfamethoxazol (i kombinasjon med trimetoprim) i gruppe J01 J04: Sulfonamidderivat; Dapson (lepra, malaria, toksoplasmose, Pneumocystis jirovecii)

19 Trimetoprim Syntetisk fremstilt Hemmer enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR) Bakteriostatisk effekt, bredt antibakterielt spekter Høye konsentrasjoner i urin (70% første døgn, totalt >90% ila 4-5 døgn) Kombinert med sulfa også god vevsdistribusjon og baktericid effekt Trimetoprim: Ukomplisert cystitt Trimetoprim-sulfametoksazol: Øvre og kompliserte UVI, andre parenkyminfeksjoner

20 DNA og RNA DNA Replikasjon DNA Transkripsjon RNA Translasjon Protein Nitrofuraner Nitroimidazoler

21 Topoisomeraser Enzymer som håndterer DNA supercoiling Nødvendige for at DNA skal få plass i bakterien og for replikasjon og transkripsjon uten floker F.eks E.coli er 1-2 µm og inneholder 1100 µm DNA Fire ulike topoisomeraser med ulik funksjon (DNA gyrase = topoisomerase II) h"p:// i1.gif

22 Kinoloner Syntetisk fremstilt (kjemoterapeutika) Inndeles i generasjoner (1-4) 1.gen: Nalidiksinsyre, 2.gen: Ciprofloxacin, ofloxacin Generasjon 2-4: Fluorokinoloner Hemmer DNA-replikasjon via hemming av topoisomeraser Gram-negative: DNA-gyrase (topoisomerase II) Gram-positive: Hovedsakelig topoisomerase IV Bactericid effekt (forutsatt intakt RNA- og proteinsyntese) God distribusjon og bredt antibakterielt spekter

23

24 Nitrofuraner Nitrofurantoin lansert 1953 Nedbrytningsprodukter som skader DNA Kjemoterapeutikum med bakteriostatisk effekt Bredt antibakterielt spekter Proteus og Pseudomonas naturlig resistente Høy konsentrasjon i urin (ikke ved nyresvikt) Kun indisert ved ukomplisert cystitt

25 Nitroimidazoler Naturlig hos Streptomyces (azomycin) 1960 Metronidazol: Syntetisk derivat Aktiveres i mikroben ved reduksjon til ustabilt intermediat som destruerer DNA og hemmer DNA-syntesen Aktivt mot anaerobe og mikroaerofile bakterier i tillegg til parasitter

26 Proteinsyntesen DNA Transkripsjon RNA Translasjon Protein Amfenikoler Steroidantibiotika

27 Proteinsyntesen Foregår i ribosomer (membranbundne og i cytoplasma) Ribosomene består av to subenheter 50S subenheten: 30 proteiner + 23S rrna + 5S rrna 30S subenheten: 20 proteiner + 16S rrna mrna koder for aminosyresekvensen til proteinet trna transporterer aminosyrer til ribosomet

28 Proteinsyntesehemmere De fleste proteinsyntesehemmer er bakteriostatiske unntatt aminoglykosider Selv om humane ribosomer er annerledes enn bakterielle er det en viss kryssreaktivitet toksisitet Spesielt problematisk for aminoglykosider (oto- og nefrotoksisitet) og oxazolidinoner (benmargshemning)

29 Aminoglykosider Både naturlig forekommende og syntetiske substanser Streptomyces spp: -mycin / Micromonospora spp: -micin Hemmes av lav ph og av surfactant Bactericid effekt mot Gram-negative aerobe stavbakterier (inkl Pseudomonas) og stafylokokker Synergi med celleveggsantibiotika

30 Tetracykliner Naturlig hos Streptomyces spp. Omfatter tetracycliner og glycylcycliner (tigecyclin) Bakteriostatisk effekt Bredt antibakterielt spekter, inkl mykoplasmer, klamydier, rickettsier og spiroketer Danner chelater med metallioner (Ca, Mg, Al, Fe) Tigecyclin (FDA 2005): Økt spekter, mindre resistensutsatt

31 Makrolider Naturlig hos Streptomyces-arter (erytromycin), semisyntetiske derivater (klaritromycin) og rene kjemoterapeutika (azitromycin) Konkurrerende binding med linkosamider og amfenikoler (anergi) Stor gruppe med varierende farmakokinetikk I hovedsak bakteriostatisk effekt Relativt bredt virkningsspekter (inkl atypiske bakterier) Enterobakterier naturlig resistente (permeabilitetsbarriere) H. influenzae naturlig resistent (effluks)

32 Lincosamider Naturlig hos Streptomyces lincolnensis Norge: Klindamycin (halvsyntetisk) Hemmer også produksjon av bakterielle toksiner Konkurrerende binding med makrolider og amfenikoler (anergi) Bakteriostatisk effekt God vevsdistribusjon Virksomt mot Gram-positive aerobe kokker (ekskl enterokokker) og anaerobe bakterier

33 Amfenikoler Kloramfenikol: Naturlig hos Streptomyces venezuelae Første helsyntetiske antibiotikum Konkurrerer med makrolider og linkosamider om ribosombinding (anergi) Bredt antibakterielt spekter Bakteriostatisk (kan være baktericid ved høy konsentrasjon) God vevsdistribusjon Benmargsdepresjon, hemmet erytropoiese, gray baby

34 Steroidantibiotika Fusidinsyre: Isolert fra soppen Fusidium coccineum Bactericid effekt Virksomt mot stafylokokker og Gram-positive staver Benyttes mest til lokal bruk God vevsdistribusjon ved systemisk administrasjon

35 Oxazolidinoner Linezolid (Norge 2005) I hovedsak bakteriostatisk effekt Hovedsakelig Gram-positivt spekter (inkl anaerober) God distribusjon til vev og kroppsvæsker Alternativ mot MRSA, VRE, PNSP

36 Angrepspunkter Proteinsyntese: Aminoglykosider Makrolider Linkosamider Streptograminer Tetracykliner Oxazolidinoner Steroidantibiotika Amfenikoler Cellevegg: Betalaktamer Glykopeptider Cellemembran: Lipopeptider Folsyresyntese: Trimetoprim, sulfonamider RNA: Rifamyciner DNA: Kinoloner Nitrofuraner Nitroimidazoler Yttermembran: Polymyksiner