Opioider- terminologi

Transkript

1 LAR-pasienten et farmakologisk perspektiv Overlege Trond Oskar Aamo Avd. for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital HF/ Lade behandlingssenter RELIS Fagseminar for farmasøyter Trondheim 29. januar Opioider- terminologi Bør bruke begrepet opioider for å unngå unødvendig forvirring! X Westin og medarbeidere,

2 Opioider- avhengighet Det er antatt at ca kinesiske menn var avhengig av opium tidlig på 1900tallet tallet i Norge Hiv-infeksjon i Norge meldt etter diagnoseår og risikoutsatte grupper. 4 2

3 LAR- bakgrunn Dole (endokrinolog) & Nyswander (psykiater) startet behandling av opiatavhengige på 1960tallet i New York. De definerte opioidavhengighet som en metabolsk sykdom (1) Så mindre ruspreget atferd hos pasienter som fikk metadon (2) Etter prosjektet Metadonbehandling av HIV-positive stoffmisbrukere med langtkommet immunsvikt (3) og Metadonprosjektet i Oslo (MiO) (4) ble metadonbehandling gjort landsdekkende fra Dole VP, Nyswander ME. Heroin addiction a metabolicdisease. Arch Intern Med 1967;120(1): Dole VP, Nyswander ME. A medical treatment for diacetylmorphine (heroin) addiction. a clinical trial with methadone hydrochloride. JAMA 1965;23(8): Skretting A. Etablering, inntak av pasienter og forholdet til øvrige behandlingstiltak. Oslo: Statens institutt for alkohol- og narkotikaforskning; Evaluering av metadonprosjektet i Oslo del 1. SIFA rapport 4/ Waal H, Clausen T, Håseth A, Lillevold PH. LAR i Norge: statusrapport Oslo: Senter for rus- og avhengighetsforskning; SERAF Rapport 1/ Antall, alder og kjønn i behandling i LAR i Norge pr Seraf-rapport nr. 3/2018, statusrapport LAR 20 år 6 3

4 Antall narkotikautløste dødsfall i perioden Seraf-rapport nr. 3/2018, statusrapport LAR 20 år 7 Dødsfall fordelt på substansgrupper Seraf-rapport nr. 3/2018, statusrapport LAR 20 år 8 4

5 Opioider- dødsfall 9 Opioider- toksisitetens onde sirkel Slapp tunge Hostedemping Luftveisobstruksjon OPIOID Respirasjon Alkohol Benzodiazepiner Andre dempende substanser O 2 Histaminfrisetting Aspirasjon Lungeødem Eliminasjon Nedsatt cerebral oksygenering CO 2 Kompromittert sirkulasjon BT Renal og hepatisk gjennomblødning T. Hilberg 10 5

6 Bodø 1997/98 Mats Storevik ble dømt til 2 års fengsel for medvirkning til selvmord + benzodiazepin + anti-histamin Hvor lang tid tok det fra hun tok medikamentene til hun sluttet å puste? 11 Opioider- dødsfall En morfinkonsentrasjon fra en toksikologisk analyse kan ikke brukes alene Morfinoverdose Drap der offeret hadde brukt morfin 705 individer 26 individer Ingen forskjell i morfinkonsentrasjon i blod mellom gruppene Drake,

7 Opioider- blandingsmisbruk ved forgiftninger Substans Forekomst i prosent Benzodiazepiner 50% Alkohol 34% Cannabis 25% Amfetamin 17% Ecstasy 2% Kokain 2% Antidepressiva 8% Vindenes, OUS Stoff og alkoholbruk siste fire uker fordelt på kjønn Seraf-rapport nr. 3/2018, statusrapport LAR 20 år 14 7

8 Opioider- dødsfall Konsentrasjoner i seg selv er svært vanskelig å fortolke Dødsårsak/dødsmåte må fastsettes ved å sammenholde: Ytre omstendigheter Obduksjonsfunn Resultater fra toksikologiske analyser 15 Opioider- virkningsmekanisme Opioid 16 8

9 Opioider- reseptorer Tre hovedgrupper µ = my = MOR Κ =kappa = KOR δ = delta = DOR Subgrupper/molekylære varianter er påvist med uklar klinisk relevans. Virkninger Smertestillende Respirasjonshemning Hostedempende Sløvende, dempende Kvalme og brekninger Forstoppelse Svetting Konstriksjon av pupillene Depresjon av immunsystemet Seksuell dysfunksjon Vektøkning QTc-forlengelse 17 Opioider- toleranse Er tidsavhengig med både hurtig og langsomt isettende effekter Kan motvirkes ved å øke dosen Er reversibel Hastigheten varierer fra organsystem til organsystem Liten eller ingen: miose, obstipasjon Moderat: kvalme, smertestillende effekter, sedasjon Hurtig: euforiserende egenskaper Krysstoleranse mellom ulike opioider er ikke komplett > opioidrotasjon i klinikken 18 9

10 Opioider- toleranse 19 Medikamentell behandling i aldersgruppene Seraf-rapport nr. 3/2018, statusrapport LAR 20 år 20 10

11 LAR-legemidler- farmakologi Effekt % 100 Fullagonist Partiell agonist Antagonist Dose Buprenorfin Metadon/ morfin/ heroin Naltrekson 21 Legemidler i behandling av vedlikeholdsbehandling opioidavhengighet Heroin Naltrekson injeksjon Legemiddel Administrasjon/ Tmax (t) Metadon Burprenorfin Morfinpentasulfat Biotilgjengelighet Rasemisk (R- og S- metadon 50/50) Peroral/ 2-4 R-metadon Peroral/ 2-4 Uten naltrekson Sublingval/ 0,5-3 Med naltrekson Sublingval/ 0, % % % % 5-40 % (naltrekson) Aktiv metabolitt Nei Nei Norbuprenorfin Med naltrekson Peroral/ 2-7, % 5-40 % (naltrekson) Nor-buprenorfin 6-betanaltreksol? Mofin-6- glukuronid 6-betanaltreksol? Intravenøs injeksjon Naltrekson Intramuskulær injeksjon/ % 100 % 6-MAM Morfin-6- glukuronid 6-betanaltreksol Metabolisme (enzymer) CYP3A4 (CYP2B6, CYP2D6, andre CYPenzymer) CYP3A4 (CYP2B6, CYP2D6, andre CYPenzymer) (CYP3A4) T1/2 (t) (CYP3A4) Dihydrodioldehydrogenase? Dihydrodioldehydrogenase? Karboksylesterase Dihydrodioldehydrogenase? Referanseområde (nmol/l) Legemiddelinteraksjoner Ikke angitt Ikke angitt > 5-6 nmoli? Legemiddelsok.no/legemiddelhandboka.no 11

12 Heroinassistert behandling (HAT) I bruk blant annet i Sveits, Nederland og Tyskland. Under utprøving i andre land. Kontrollert bruk av farmasøytisk fremstilt heroin Injiseres eller røykes Overvåket inntak av totalt 500 mg fordel på 2-3 doser daglig Pas. får ikke med heroin til egenadministrasjon Bruker metadon på natt Behandling har samlet sett gitt noe resultater sammenlignet med metadon monoterapi Ressurskrevende Gjelder trolig for et lite antall pasienter 23 Metadon og QTc Klinisk viktige faktorer: Arvelige faktorer-noen i nær familie som har dødd plutselig og uventet i ung alder Elektrolyttnivå Magnesium Kalium Samtidig bruk av andre legemidler som forlenger QT-tid EKG? Genotyping??? 24 12

13 Enantiomersellektiv metabolisme av metadon Moody et al Årsak til QTc-forlengelse 25 Skyldes i all hovedsak IKr-blokade Lang QTc-tid Torsade de pointes (TdP) Ventrikkelflimmer Normalverdier: QTc (korrigert) < msek 26 13

14 Metadon og interaksjoner Høiseth, Opioiderfullagonist (metadon/morfin/heroin) Legemiddelkonsentrasjon Toksistet Rusopplevelse, sedasjon, følelsesmessig avflating Konsentrasjonsområde med lav(ere) grad av opplevelse av sug, rus, sedasjon og følelsesmessig påvirkning Økt sug etter rusmiddel, følelsesmessig aktivering 28 14

15 Legemidler i behandling av vedlikeholdsbehandling opioidavhengighet Heroin Naltrekson injeksjon Legemiddel Administrasjon/ Tmax (t) Metadon Burprenorfin Morfinpentasulfat Biotilgjengelighet Rasemisk (R- og S- metadon 50/50) Peroral/ 2-4 R-metadon Peroral/ 2-4 Uten naltrekson Sublingval/ 0,5-3 Med naltrekson Sublingval/ 0, % % % % 5-40 % (naltrekson) Aktiv metabolitt Nei Nei Norbuprenorfin Med naltrekson Peroral/ 2-7, % 5-40 % (naltrekson) Nor-buprenorfin 6-betanaltreksol? Mofin-6- glukuronid 6-betanaltreksol? Intravenøs injeksjon Naltrekson Intramuskulær injeksjon/ % 100 % 6-MAM Morfin-6- glukuronid 6-betanaltreksol Metabolisme (enzymer) CYP3A4 (CYP2B6, CYP2D6, andre CYPenzymer) CYP3A4 (CYP2B6, CYP2D6, andre CYPenzymer) (CYP3A4) T1/2 (t) (CYP3A4) Dihydrodioldehydrogenase? Dihydrodioldehydrogenase? Karboksylesterase Dihydrodioldehydrogenase? Referanseområde (nmol/l) Legemiddelinteraksjoner Ikke angitt Ikke angitt > 5-6 nmoli? Legemiddelsok.no/legemiddelhandboka.no Opioider- affinitet til MOP Bachs, OUS 30 15

16 Estimated Percentages of Mu-Opioid Receptor Availability at Different Times Following Daily Sublingual Tablet Buprenorphine (BUP) Maintenance Doses in Heroin Dependent Volunteers (Greenwald et al., 2014) Study Details 1-mg 2-mg 4-mg 8-mg 12-mg 16-mg 24-mg 32-mg Comer et al. (2005); n=7 heroin vs. n=8 controls; maintenance for 14 days at each dose, with tests at 15-hr post-bup/nal 21 31% 11 22% 6 12% Greenwald et al. (2003); n=5; maintenance for 12 days at each dose, with tests at 4-hr post-bup Greenwald et al. (2007); n=10; maintenance for 14 days minimum, with tests at: 4-hr post-bup 28-hr post-bup 52-hr post-bup 76-hr post-bup (71 85%) 53 72% (36 55%) (20 35%) (13 24%) 9 20% (4 15%) 2 12% 27 31% 54 61% 65 75% 77 94% 31 Perfect Fit - Maximum Opioid Effect Empty Receptor No Withdrawal Pain Courtesy of NAABT, Inc. (naabt.org) Euphoric Opioid Effect 32 16

17 Opioid Buprenorphine Empty Receptor Opioid Receptor in the brain Courtesy of NAABT, Inc. (naabt.org) Withdrawal Pain 33 Imperfect Fit Limited Euphoric Opioid Effect Courtesy of NAABT, Inc. (naabt.org) 34 17

18 Opioider- abstinens 35 Buprenorphine maintenance and mu-opioid receptor availability in the treatment of opioid use disorder: implications for clinical use and policy Withdrawal suppression appears to require 50% μor availability, associated with BUP trough plasma concentrations 1 ng/ml; for most patients, this may require single daily BUP doses of 4 mg to defend against trough levels, or lower divided doses. Blockade of the reinforcing and subjective effects of typical doses of abused opioids require <20% μor availability, associated with BUP trough plasma concentrations 6 nmol/l; for most individuals, this may require single daily BUP doses >16-mg, or lower divided doses. For individuals attempting to surmount this blockade with higher-than-usual doses of abused opioids, even larger BUP doses and <10% μor availability would be required. (Greenwald et al., 2014) 36 18

19 Opioider- metadon Legemiddelkonsentrasjon Toksistet Rusopplevelse, sedasjon, følelsesmessig avflating Konsentrasjonsområde med lav(ere) grad av opplevelse av sug, rus, sedasjon og følelsesmessig påvirkning Økt sug etter rusmiddel, følelsesmessig aktivering 37 LAR-legemidler- farmakologi Effekt % 100 Fullagonist Partiell agonist Antagonist Dose Buprenorfin Metadon/ morfin/ heroin Naltrekson 38 19

20 Naltrekson plasmakonsentrasjon i nmol/l Subjektiv respons på heroin Opioider- affinitet til MOP Antagonist Bachs, OUS 39 Naltrekson og heroin Naltrekson plasmakonsentrasjon Heroinrespons Timer etter inntak av 100 mg naltrekson peroralt 40 20

21 Naltrekson intramuskulær injeksjon 41 Legemidler i behandling av vedlikeholdsbehandling opioidavhengighet Heroin Naltrekson injeksjon Legemiddel Administrasjon/ Tmax (t) Metadon Burprenorfin Morfinpentasulfat Biotilgjengelighet Rasemisk (R- og S- metadon 50/50) Peroral/ 2-4 R-metadon Peroral/ 2-4 Uten naltrekson Sublingval/ 0,5-3 Med naltrekson Sublingval/ 0, % % % % 5-40 % (naltrekson) Aktiv metabolitt Nei Nei Norbuprenorfin Med naltrekson Peroral/ 2-7, % 5-40 % (naltrekson) Nor-buprenorfin 6-betanaltreksol? Mofin-6- glukuronid 6-betanaltreksol? Intravenøs injeksjon Naltrekson Intramuskulær injeksjon/ % 100 % 6-MAM Morfin-6- glukuronid 6-betanaltreksol Metabolisme (enzymer) CYP3A4 (CYP2B6, CYP2D6, andre CYPenzymer) CYP3A4 (CYP2B6, CYP2D6, andre CYPenzymer) (CYP3A4) T1/2 (t) (CYP3A4) Dihydrodioldehydrogenase? Dihydrodioldehydrogenase? Karboksylesterase Dihydrodioldehydrogenase? Referanseområde (nmol/l) Legemiddelinteraksjoner Ikke angitt Ikke angitt > 5-6 nmoli? Legemiddelsok.no/legemiddelhandboka.no 21

22 Naltrekson Opioidreseptorantagonist > blokkerer virkningen av andre opiater som morfin, heroin og metadon. Høy affinitet til reseptor > selv ved lave konsentrasjoner vil naltrekson fortrenge høyere konsentrasjoner av agonister (f.eks morfin og metadon) Ingen misbruksfare Kan skape utfordringer ved behov for smertestillende Overdosefare > tar svært høy dose eller mer potent opioid som fentanyl og fentanylderivater 43 orto-fluorfentanyl 44 22

23 Naltrekson Legemiddelkonsentrasjon Smertebehandling/overdose med opioidagonist Kvalme, oppkast, redusert matlyst, tretthet, nedsatt energi, hodepine, svimmelhet og angst Konsentrasjonsområde med lav(ere) grad av opplevelse av sug og følelsesmessig påvirkning Økt sug etter rusmiddel, følelsesmessig aktivering 45 23