Legemidler ved langvarige smerter? Aslak Johansen Avdelingsoverlege Smerteavdelingen UNN PMU oktober 2018

Transkript

1 Legemidler ved langvarige smerter? Aslak Johansen Avdelingsoverlege Smerteavdelingen UNN PMU oktober 2018

2 Legemidler ved langvarige smerter? Om smerter, akutt og langvarig (kronisk) Om legemidler Hvorfor så dårlig effekt av legemidler? Overveielser før valg av legemidler Overveielser under pågående legemiddelbehandling Oppsummering/konklusjon

3 Hovedbudskap Legg en plan! o Primær eller sekundær smerte? o Akutt eller langvarig smerte? I beste fall evidens for beskjeden/moderat effekt av medikamenter ved langvarig smerte o Dårlig effekt på gruppenivå (NNT) o Men: Mangel på bevis for effekt bevis for mangelfull effekt Gjør planmessig utprøving av medikamenter o Evaluer effekt o Evaluer smerte og funksjon o Seponer uvirksom behandling

4 Gode kilder Finnerup et al. Lancet Neurol 2015: 14(2):

5 Legemidler ved langvarige smerter? Om smerter, akutt og langvarig (kronisk) Om legemidler o Hovedvekt på opioider Hvorfor så dårlig effekt av legemidler? Overveielser før valg av legemidler Overveielser under pågående legemiddelbehandling Oppsummering/konklusjon

6 Hva er smerte? Definisjon Pain An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage. «En ubehagelig sensorisk og følelsesmessig opplevelse assosiert med faktisk eller potensiell vevsskade, eller beskrevet som dette.» ( )

7 Hva er smerte? Smerten er et signal om potensiell fare. Distraksjon Smerten skal distrahere deg Smerten skal ikke tillate deg å ta oppmerksomheten vekk Læring Smerten skal ikke tillate deg å glemme det du erfarte

8 Smertedimensjoner 1. Sensorisk (sensorisk-diskriminativ) Sensorisk funksjon 2. Emosjonell (motivasjonell-affektiv) Følelser 3. Kognitiv (kognitiv-evaluerende) Tanker, tolkning, minner, forventning 4. Adferdsmessig «Smerteadferd» Melzack R, Katz J. Pain assessment in adult patients. I: Wall and Melzacks s Textbook of Pain, 5. utgave. Elsevier Churchill Livingstone London 2006

9 Smerte er en opplevelse

10 Nocisepsjon og smerte Nociseptor: Reseptor (nerveende) som aktiveres av stimuli som gir vevsødeleggelse, eller vil gi vevsødeleggelse hvis stimuli fortsetter (mekanisk, termisk, kjemisk)[1, 2] Nocisepsjon: Omdanning av (potensielt) skadelig stimulus til nervesignal og ledning av dette signalet til sentralnervesystemet der det kan oppfattes som smerte [1, 3] Latin: Nocere = å ødelegge Nociseptiv, med evne til å oppfatte, registrere og overføre informasjon om skadelig påvirkning av kroppen. Store norske medisinske leksikon Nociseptiv smerte: Smerte som skyldes stimulering av nociseptorer [1, 4] [1] ( ) [2] Brodal 2013, s [3] Flor & Turk, s. 16. [4] ( )

11 Nocisepsjon og smerte Cerebralt: Oppmerksomhet Erfaringer, minner Emosjoner Fortolkning/kontekst Forventning Kontroll Spinalt: Smertemodulering

12 Endret smertefølsomhet: sensitisering Hyperalgesi Allodyni Perifer sensitisering Forsterkning av nocisepsjon på perifert nervenivå Skade, infeksjon, inflammasjon, ømhet

13 Endret smertefølsomhet: sensitisering Hyperalgesi Allodyni Sentral sensitisering Forsterkning av nocisepsjon på sentralt (ryggmargs-)nivå

14 Smerte er mer enn nocisepsjon

15 Smerteklassifikasjon Nociseptiv smerte «Normal» smerte Forholdsmessighet mellom nociceptiv stimulering og smerteopplevelse

16 Smerteklassifikasjon Nevropatisk smerte Skade eller sykdom i det somatosensoriske nervesystemet o sentralt o perifert

17 Smerteklassifikasjon Visceral smerte Smerte fra indre organer Upresis lokalisasjon Referert smerte Sykdomsfølelse

18 Smerteklassifikasjon Inflammatorisk smerte Skade, traume, revmatologisk, betennelser Inflammatoriske substanser vesentlig for o utløsning o vedlikehold o forsterkning

19 Smerteklassifikasjon Kreftrelatert smerte «Malign smerte» Smerte som følge av kreftsykdom Nevropatisk, visceral eller inflammatorisk Kan raskt endre karakter, utbredelse og intensitet Ofte alvorlig smerte Oftere behov for potente og kompliserte tiltak Viktig: Psykologiske, sosiale, eksistensielle forhold

20 Smerteklassifikasjon Idiopatisk smerte Smerte uten kjent årsak Kanskje største delen av non-malign langvarig smerte ( )

21 Smerteklassifikasjon: Akutt og langvarig (kronisk) Varighet Akutt o Nylig oppstått o < 3 6 måneder Langvarig o > 3 6 måneder o Ut over vanlig tilhelingstid Ikke bare forskjell i varighet! Funksjon meningsinnhold - respons på behandling

22 Smertens funksjon Hensiktsmessig (funksjonell) smerte Uhensiktsmessig (dysfunksjonell) smerte Signal om fare Ingen fare Symptom på sykdom, skade Ingen sykdom eller skade Ledetråd for diagnose Ingen åpenbar funksjon

23 Mening Meningsløs! August 2014

24 Idiopatisk smerte Typisk for langvarig non-malign smerte: Lite samsvar mellom smerte, smerterelatert funksjonstap og påviselig somatisk patologi [1] o Relativt lavere betydning av nocicepsjon? o Relativt større betydning av ikke-nociceptive mekanismer? Nocicepsjon (sensorisk) Læring, emosjoner, forventning (emosjonell, kognitiv, adferdsmessig) Kronifisering [1] Flor H, Turk DC. Assessment of physical pathology and physical functioning. In: Chronic pain. An integrated biobehavioral approach. IASP Press Seattle s

25 Forskjellige former for smerte 1. Akutt 2. Langvarig (kronisk) Langvarig smerte: ICD Primær 2. Kreft 3. Postoperativ og posttraumatisk 4. Nevropatisk 5. Hodepine og orofacial 6. Visceral 7. Muskel-skjelett

26 Forskjellige former for smerte Overlappende kategorier Postoperativ, visceral og kreft: o Kan være nevropatisk og nociseptiv o Blandingstilstander. Sikker kategorisering ikke alltid mulig i klinisk praksis Hypotese om årsak og mekanisme bør drive behandlingen Langvarig: ICD-11: 1. Primær 2. Kreft 3. Postoperativ og posttraumatisk 4. Nevropatisk 5. Hodepine og orofacial 6. Visceral 7. Muskel-skjelett

27 Smerte er en opplevelse Smerte er mer enn nocisepsjon Akutt og langvarig smerte er vesentlig forskjellige fenomener - og må behandles forskjellig

29 Paracetamol Virkningsmekanisme ukjent o o o Holdepunkter for sentral effekt (CNS) Mulig en viss hemming av COX-2 Mulig effekt på prostaglandinsyntese og på serotoninergt og endocannabinoid system (Graham 2013) Ingen kjente, egne reseptorer Signifikant effekt mot postoperativ smerte (NNT 3,5 4,6), men ingen sikker dose-respons (Moore 2011) Opioid-sparende effekt postoperativt, men svakere enn for NSAID og COX-2- hemmere Migrene: I kombinasjon med metoklopramid omtrent like effektivt som sumatriptan (Derry 2013) Kombinasjon med paracetamol gir 30 % redusert opioidbehov postoperativt (Jebarai 2013) Hepatotoksiske effekter av normale doser (< 4 g/24 h) er ekstremt sjeldent Paracetamol over 2 g over 3-4 dgr øker INR ved warfarinbehandling

30 NSAIDs, ASA og cox-2-hemmere Virker - i hvert fall delvis - via inhibisjon av prostaglandinsyntese i perifert vev, perifere nerver og CNS: o mucosafunksjon, bronkodilatasjon, renal tubulær funksjon og intrarenal vasodilatasjon, generell vasodilatasjon og blodplateadhesjon Vevsskade -> COX-produksjon -> perifer og sentral sensitisering spinalt (Schug 2015) Effektivt som adjuvans i behandling av akutt postoperativ smerte (Cochrane: ca 350 RCT er, N = 45,000) Effektivt i kombinasjon med paracetamol Dokumentert effekt mot kronisk ryggsmerte, dysmenorre, migrene, gallekolikk, ankelforstuvninger (Schug 2015)

31 Antiepileptika Gabapentin (Neurontin ) og pregabalin (Lyrica ) Blokkerer kalsium-kanaler i perifert og sentral nervesystem o Modifiserer frisetting av nevrotransmittere og reduserer eksitabiliteten til nerveceller: Antiepileptisk, sedativ og analgetisk effekt o Mulig dempende på sentral sensitisering Perioperativ bruk: o Dokumentert mindre akutt postoperativ smerte, men økt forekomst av bivirkninger o Forebyggende effekt m.h.t. langvarig postoperativ smerte ikke dokumentert (kontroversielt) Martinez 2017

32 Gabapentin (Neurontin )og pregabalin (Lyrica ) Begge har dokumentasjon på smertereduksjon ved akutt HSV-relatert smerte (Berry Jensen-Dahm 2011.) Pregabalin har dokumentert effekt ved fibromyalgi («proven but limited») (Uceyler 2013) o Smertereduksjon: NNT 12 (95% CI 9 to 21) o Generell subjektiv forbedring: NNT 9 (95% CI 7 to 15) Misbruk er rapportert (Quintero 2017). o Økende rapportering, spesielt hos personer med tidligere opioidmisbruk (Evoy 2017).

33 Gabapentin Cochrane-review 2017, langvarig nevropatisk smerte: Gabapentin (> 1200 mg/dag) : o 3-4 av 10 oppnådde 50 % reduksjon av smerteintensitet (NNT 6.7) Placebo: 1-2 av 10. o Bedringen assosiert med meningsfylt forbedring av søvn, utmattelse, depresjon, livskvalitet, funksjon og arbeid o > 50 % oppnådde ikke bedring o Bivirkninger Wiffen 2017

34 Nevropatisk smerte Finnerup et al. 2015: Systematisk review, farmakoterapi mot nevropatisk smerte N = 229 studier og rapporter. NNT for 50 % smertereduksjon: o Gabapentin 10,6 (7,4 19,0) o Pregabalin 7,2 (5,9 9,2) Konklusjon: 1.linjebehandling

35 Hva med akutt nevropatisk smerte? Anbefaleringer bygger på studier av langvarig smerte! Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine: Acute pain management, 4 th edition 2015: Based on the experience in chronic neuropathic pain states, it would seem reasonable to use alpha-2-delta ligands (gabapentin, pregabalin) in the management of acute neuropathic pain. (S. 127). Schug 2015

36 Antidepressiva Tricycliske antidepressiva Sannsynlig effekt via descenderende (nedadgående) dempende mekanismer spinalt (Mico 2006) Amitriptylin (Sarotex ): o Effekt (lav kvalitet på studier) ved smertefull diabetisk polynevropati, «mixed neuropathic pain» og fibromyalgi i Cochrane-review 2012 (Moore 2012) o Ny Cochrane-rapport 2015, bare nevropatisk smerte: o o o Ingen høy- eller moderat-kvalitet studier. Bare 2 av 7 lav-kvalitet studier viste bedre effekt enn placebo Over 50 % hadde bivirkninger o Konklusjon: «Amitriptyline should continue to be used as part of the treatment of neuropathic pain, but only a minority of people will achieve satisfactory pain relief.» (Moore 2015)

37 Antidepressiva Tricycliske antidepressiva Nortriptylin (Noritren ): o Ikke evidens (systematic review) for 50 % smertereduksjon ved nevropatiske smerte The results of this review do not support the use of nortriptyline as a first line treatment. Effective medicines with much greater supportive evidence are available, such as duloxetine and pregabalin. (Derry 2015) TCA generelt: o Mer effektivt enn SSRI eller placebo mot spenningshodepine, kronisk migrene og sammensatt hodepine, men også mer bivirkninger (systematisk review) (Jackson 2010).

38 Antidepressiva Noradrenalin-serotonin-reopptakshemmere (NSRI) Enkelte studier: effekt mot akutt postoperativ smerte. Cochrane-review 2014: o Duloksetin (Cymbalta ) mg har effekt ved smertefull diabetisk polynevropati (NNT = 5) og fibromyalgi (NNT = 8). o Bivirkninger vanlig, men alvorlige bivirkninger uvanlig (Lunn 2014)

39 Tricycliske antidepressiva Anbefalt som førstelinjebehandling ved nevropatisk smerte. o Beste NNT Forsiktig/unngå hos eldre. Effekt på søvn Vektøkning = vanlig bivirkning Finnerup 2015

40 Antidepressiva og akutt nevropatisk smerte Based on the experience in chronic neuropathic pain states, it would seem reasonable to use tricyclic antidepressants and serotonin noradrenalinereuptake inhibitors in the management of acute neuropathic pain (Schug 2015, s 125)

41 Nevropatisk smerte, anbefalinger Finnerup 2015

42 Opioider Virkningsmekanisme Mu-, delta- og kappa-reseptorer i perifert og sentralt nervesystem Hovedeffekt via mu-reseptorer i CNS: analgesi respirasjonsdemping eufori avhengighet Toleranseutvikling & opioid-indusert hyperalgesi (Eisenberg 2015) Legemiddelhåndboka. Kalso 2007.

43 Opioider - indikasjoner Akutt, nociseptiv smerte og sterke smerter ved forventet kort gjenværende levetid/kreftrelatert smerte: o Nødvendig og velegnet Langvarig, ikke-kreftrelatert smerte: o Manglende og sviktende dokumentasjon (Ballantyne 2012) o Overveldende dokumentasjon av alvorlige bivirkninger, avhengighet, misbruk og overdødelighet (Eks.: Grunkemeier Crofford Breivik Ray Ballantyne 2017)

44 Hva med «svake» opioider? Kodein (Paralgin Forte, Pinex Forte ) Tramadol (Tramadol, Nobligan, Tramagetic Retard, Tramagetic OD, Trampalgin ) Tapentadol (Palexia, Palexia Depot )

45

46 Kodein «Pro-drug»: oca 10 % av dosen metaboliseres til morfin (CYP2D6 cytochrome P450 isoenzym) o30 mg kodein (Tilsv. 1 Paralgin Forte) gir 5 mg morfin Ca 10 % av kaukasisk avstamning er «poor metabolizers» oikke analgetisk effekt ostore forskjeller mellom ulike etniske grupper OBS! Ikke til barn! Ikke til ammende mødre! ofare hvis barn er «ultra-rapid metabolizer» OBS! Husk paracetamolkomponenten (Vurder rent kodein)

47 Tramadol Kombinert mu-opioid, serotoninerg og noradrenerg effekt Dokumentert effekt mot nevropatisk smerte (Hollingshead 2006, Cochrane) «Pro-drug» (CYP2D6): Aktiv metabolitt mer potent enn tramadol o«poor metabolizers» har lite effekt av tramadol olite effekt av kodein = lite effekt av tramadol Lavere risiko for misbruk enn andre opioider (?) (Radbruch 2013) Risiko for serotoninerg overstimulering ved høye doser og/eller kombinasjon med antidepressiva Risiko for delir hos eldre Unngå ved økt kramperisiko!

48 Tapentadol Kombinert mu-agonist og noradrenalin reopptakshemmer Effekt på descenderende (smertemodulerende/-dempende) smertebaner Mulig fortrinn ved nevropatisk smerte Den kombinerte effekten kan forklare bedre effekt ved relativt lavere opioiddoser Bivirknings- og avhengighetsprofil sammenlignbar med tramadol (Schug 2015)

49 Oksykodon eller morfin? Ingen er med sikkerhet bedre enn den andre(kalso 2007). Noe raskere tilslag ved p.o. og i.v. administrasjon for oksykodon enn morfin o Fordel eller ulempe? Oksykodon bedre egnet ved nyresvikt Ulike meninger i Norge om morfin eller oksykodon bør være førstevalg til akutt smertebehandling på sykehus Oksykodon ett av de ledende opioidene m.h.t. misbruk og dødsfall i USA (Manchikanti 2012) o Farmakologisk effekt? Markedsføringseffekt? Aktiv transport av oksykodon over BB-barrieren: høyere CNS-konsentrasjon(Kalso 2007) Kraftigere dopamin-frigjøring av oksykodon enn morfin?(vander Weele 2014) OBS! Også depotformulering (OxyContin ) har hurtig innsettende effekt

50 Legemidler ved langvarige smerter? Om smerter, akutt og langvarig (kronisk) Om legemidler o Hovedvekt på opioider Hvorfor så dårlig effekt av legemidler? Overveielser før valg av legemidler Overveielser under pågående legemiddelbehandling Oppsummering/konklusjon

51 Hvorfor så dårlig effekt av legemidler? Nociseptiv og ikke-nociseptiv smerte Smerte som motsetning til belønning Vårt endogene opioidsystem: Ikke bare smertedemping. Nødvendig for sosial funksjon (Ballantyne 2017) Opioider gir glemsel, forbigående ro og sosial tilbaketrekking Langvarig smerte og avhengighet kan være nevrobiologisk beslektede fenomener (Elman 2016) Negativ seleksjon) «adverse selection» til opioidbehandling o Seponerer ikke o Øker doser o Uønskede hendelser, overdoser, død o Samsvarer med funn i Norge (Mellbye 2012)

52 «Trauma and repeated stress, particularly in childhood, increases vulnerability to endogenous opioid system dysfunction, opioid wanting and high risk og opioid abuse» Jane C Ballantyne, Univ of Washington, IASP World Congresson Pain, Boston Sept. 2018

54 Overveielser før valg av legemidler 1. Avklare forventninger 2. Identifisere og bearbeide angst 3. Realitetsorientering 4. Forsøke å oppnå felles forståelse 5. Definere realistiske mål og gjøre klare avtaler Vurder: o Årsak? o Hva slags smerte? o Forventet utvikling, antatt varighet? o Medikamentell behandling indisert? o Andre aktuelle tiltak? o Hva slags pasient? o Alder, komorbiditet, andre medikamenter, forventninger? o Hvor lenge skal pas. ta medisinen? o Hva om det ikke virker? o Plan B.

56 Overveielser under pågående legemiddelbehandling 1. Evaluere og dokumentere effekt: Smerte og funksjon! o o o o o o o o NRS og VAS: Nødvendig ved akutt smerte. Ofte begrenset effekt ved langvarig smerte. Er funksjonen bedret? Søvn, gangdistanse, sosiale aktiviteter, konsentrasjon Medikamenteffekt: Mindre smerte, eller lettere å holde ut med smerten? Beroligende effekt? (emosjonell smertekomponent)

57 Overveielser under pågående legemiddelbehandling 2. Gjenvinne og styrke tro på egen mestring o o o o o Vondt, men ikke farlig En læringsprosess Opioider og benzodiazepiner hemmer læring motvirker mestring 3. Avslutte virkningsløs behandling o Vis til målsetning og avtale før oppstart

58 Opioider - noen råd (1) Ikke la vanene styre! o (Morfin finnes både som tabl. og depottabletter (Dolcontin )) o (Kodein finnes også som tabletter uten paracetamol) Betrakt opioider som opioider, uansett type! 1. Enighet om målsetning, avtale om bruk og evaluering 2. Regelmessig oppfølging 3. Vedvarende smerter ikke tilstrekkelig argument alene for å øke dose eller lete etter annet opioid 4. Langtidsbruk: Fylles kriteriene for refusjon? Hvis nei: Sannsynligvis ikke indikasjon!

59 Opioider - noen råd (2) Unngå andre vanedannende medikamenter samtidig! ( o Norske langtidsbrukere av opioider: > 50 % får samtidig benzodiazepiner (Mellbye 2012) o Pasienter som får både benzodiazepiner og opioider bruker opioidene i høyere doser og i lengre perioder (Paulozzi 2014). o Samtidig bruk av benzodiazepiner og opioider øker risikoen for overdose betydelig (Babalonis 2015).

61 Oppsummering/konklusjon 1. Legemidler har begrenset effekt ved langvarige smerter o Opioider spesielt dårlig egnet ved de fleste former for langvarig smerte 2. For mye fokus legges på legemidlene o Tradisjon o Legemidlenes iboende egenskaper (opioider) 3. Viktigst: Realistiske målsetninger. Kontinuerlig evaluering og justering av behandling.

62 Pasienter skal forskjellsbehandles! Number needed to treat (NNT) gjelder grupper Prøving og feiling o Planmessig Dokumentere effekt! Dokumentere mangel på effekt! Virkningsløs behandling må avsluttes!

63

64