(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C01B 33/143 (06.01) A23K 1/17 (06.01) A23L 1/4 (06.01) A61K 33/00 (06.01) C01B 33/12 (06.01) C0D 9/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , WO, PCT/EP08/04643 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Jisbrey, S.A, Solano Antuna 2731 Office 2, Montevideo 11600, Uruguay Aquarius Investholding S.à.r.l., 6, Rue Henri M. Schnadt, 2nd Floor, 2 Luxembourg, Luxembourg (72) Oppfinner TOURGIS, Guillaume, 84, rue Jean Pierre Timbaud, F-7011 Paris, Frankrike SUVEE, Ivo, Av El Carmen 323,Dpto 402, Surco,LIMA, Peru (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse Suspensjon inneholdende hydroniumstabiliserte kolloidale kiselsyre-nanopartikler, formulering oppnådd fra den nevnte fortynnede suspensjon, pulver oppnådd fra den nevnte dehydratiserte suspensjon, sammensetninger oppnådd fra det nevnte pulver, fremstilling og anvendelse (6) Anførte publikasjoner EP-A US-A US-A US-A WO-A-03/19

2 1 Suspensjon inneholdende hydroniumstabiliserte kolloidale kiselsyre-nanopartikler, formulering oppnådd fra den nevnte fortynnede suspensjon, pulver oppnådd fra den nevnte dehydratiserte suspensjon, sammensetninger oppnådd fra det nevnte pulver, fremstilling og anvendelse 2 3 [0001] Den foreliggende oppfinnelse vedrører en stabil vandig suspensjon, inneholdende hydroniumstabiliserte kolloidale kiselsyre-nanopartikler som er i stand til å oppløses i vandige omgivelser, deres fremstilling og anvendelse. Den vedrører også den faste forbindelse av den nevnte suspensjon, i form av pulver, dens fremstilling og anvendelser. Den vedrører videre ulike sammensetninger inneholdende det nevnte pulver og dere anvendelser. Pulveret bevarer biotilgjengeligheten til den vandige suspensjon. [0002] Silikater er tallrike som silikater og aluminiumssilikater. De utgjør nesten hele jordskorpen. Mange organismer anvender silika som beskyttelses- eller forsterkingsmateriale mot rovdyr, infeksjon eller ekstreme miljømessige betingelser. Silika kan også delta i utvikling av metazoer og kan påvirke enzymatiske reaksjoner. [0003] Spesifikke bakterier, protozoer, oljer og planter danner visse silikastrukturer. De anvender silisium-anioner, silikatkomplekser eller monokiselsyre for å frembringe spesifikke silika (polymeriserte) strukturer, som normalt anvendes som beskyttende skjellag. Enkelte svamper danner spikkeler som tillater forankring. De utgjør derfor en differensiert celletype som produserer stillas-silikateinproteiner. Diatomer som er viktige i den biogene silisiumsyklus danner silikatfrustuler som beskyttelseslag mot rovdyr. [0004] Silisium finnes i planter ved konsentrasjoner i området fra 0,01 til % eller mer (tørrvektbasis). Dette er mye høyere enn de fleste makronæringsstoffer. Mange undersøkelser viste at rollen til silisium som et lindringsmiddel for biotisk og abiotisk stress indusert av andre organismer (bakterier, sopp, viruser, protozoer, insekter,...) og fysiske tilstander (saltpåkjenning, tørkepåkjenning, vannpåkjenning, varmepåkjenning, osmotisk påkjenning, kuldepåkjenning, etc....). Forskjellige deler av planten kan utvise store variasjoner i silisiumopptak. Silika fytolitter observeres i celleveggene eller lumina i planteceller. Det er også assosiasjoner synlige med cellevegg-komponenter (polysakkarider, pektiner, ligniner, proteiner, etc....). Ikkepolymerisert silika slik som mono- og dikiselsyre, forløperne til biogent silika, kan også spille en aktiv rolle i visse enzymatiske systemer involvert i oksidativ påkjenning og i biosyntesen og metabolismen til visse makromolekyler som er viktige i biokjemiske ruter (ref. 22, 23).

3 2 2 3 [000] Mennesker eksponeres kontinuerlig for forskjellige kilder for silisium slik som støv (silika, silikater) jordpartikler (silikater, silika), oppløst silika i vann, helseprodukter, inert silisiumdioksid i farmasøytiske midler og kosmetikk, organiske silisiumforbindelser i medisinske implantater og anordninger, kosttilsetningsmidler (inerte silikater), kostsupplementer (kolloidale geler, oppløselige organiske silisiumforbindelser), planteekstrakter (fytolytiske), kosmetikk og toalettartikler (uoppløselig silikater), detergenter, etc. Typisk er ingen av disse produktene svært biotilgjengelige. Kun oppløselig silika og mono- eller dikiselsyre i drikkevann og i næringsmiddel- eller kostsupplementer er biotilgjengelige og sikre for mennesker. De fleste silisiumforbindelser tas opp gjennom kost og drikkevann. Kostinntaket i en vestlig kost er omtrent -60 mg Si/døgn. Høyere konsumering av planter resulterer i et høyere inntak opp til 0 mg Si/døgn. Øl er også en interessant kilde for biotilgjengelig silisium. [0006] Gastrointestinal-absorpsjonen av silisium avhenger hovedsakelig av tilstedeværelsen av absorberbare typer av kiselsyre og silikater. Kun oppløselige silikater (eller silikatkomplekser) og mono- eller dikiselsyre fra oppløsning av silikaforbindelser blir lett absorbert og utskilt. [0007] Videre er silisium fortsatt en risikofaktor i humane sykdommer (ref. 24, 2, 26, 27, 28). Mer spesifikt er krystallinsk (sandtyper) eller amorft (naturlig eller syntetisk) silika aktivt igjennom makrofag aktivering og frigjøring av cytokiner, vekstfaktorer og oksidasjonsmidler (ROS). Enkelte bekymringer har blitt uttrykt med hensyn til en mulig assosiasjon mellom silika og øsufaguscancer. Det er derfor viktig å fremstille en silikasolforbindelse som er oppløselig, hydratisert og foretrukket hurtig oppløselig ved fortynning. Stabile og rensede syntetiske solpartikler kan være skadelige. Oppløselige silikaforbindelser er ikke i det hele tatt toksiske. Krystallinsk silika kan frigjøre frie radikaler i oppløsning (ROS) i kombinasjon med oppløselig jern og kan skade direkte epitelcellelaget. Det er viktig at stabiliseringsmiddelet er i stand til å rense ROSradikalene, som også induserer polymerisasjon. Det er derfor avgjørende å ikke anvende tørket eller fordampet silika som oppløses svært sakte. [0008] Silisium er ennå ikke anerkjent som et essensielt element selv om det er essensielt for spesifikke bakterier, sopp, diatomer og planter relatert til overlevelse og replikasjon. Silisium spiller også en viktig rolle i veksten og styrken til dyr og mennesker. Silisium er sterkt relatert til utviklingen av bindevev og aktiviteten til celler til stede i den ekstracellulære matriks og vil kunne spille en viktig terapeutisk rolle i opprettholdelse og forebygging eller behandling av ekstracellulær matriksrelaterte sykdommer slik som arteriosklerose, artritt, osteoartritt, osteoporose, hud-, hår- og neglesykdommer, redusert mineralisering av ben, redusert kollagensyntese,

4 3 2 3 redusert skjelettvekst, leddsykdommer, leging av frakturer, etc.... Det er også viktig i detoksifisering av aluminiumioner og andre toksiske metaller. Flere mulige publikasjoner viser viktigheten av silisium i benhelse og spesielt i syntesen av kollagen. Det er derfor viktig å ha tilgang til en akseptabel teknologi og en formulering av biotilgjengelig silisium for planter, dyr og mennesker. [0009] De følgende patenter: US , US , WO02/01748, US , US og US dreier seg om silikasoldannelse i tilsetningsmedium. Disse publikasjonene omhandler silikasoler stabilisert ved hjelp av ionisk overføring eller ved anvendelse av organiske kiselsyre-kompleksdannende forbindelser. [00] Mange kiselsyresammensetninger har blitt foreslått som silisiumsuppleringsprodukter for planter, dyr og mennesker, men det dreier seg om ikke-kolloidalt silisium eller om ikke-stabilisert monokiselsyre. [0011] US omhandler sure hydrosoler og prosess for belegning med disse. Metallsilikater eller vannholdig magnesiumsilikat og eventuelt en magnesiumforbindelse og en borforbindelse blandes i surt medium. De oppnådde soler er bestandige i minst til minutter. Denne oppfinnelsen beskriver blandinger av silikat (faststoffpulvere) som ikke i det hele tatt er oppløselig i surt medium. [0012] US beskriver et kompleks inneholdende biologisk assimilerbar ortokiselsyre, hvori ortokiselsyre er kompleksdannet med et polypeptid og i fast, stabil og konsentrert form. Alkohol anvendes under syntesen av den faste formen og ph er mellom 1, og 4 under fremstillingen. Ingen kiselsyrekolloider omhandles. [0013] EP beskriver fremstillingen av ortokiselsyretilsetning (monomer) stabilisert med en kvaternær ammoniumforbindelse ved oppløsning av en silisiumforbindelse i oppløsningen inneholdende stabiliseringsmiddelet. Molare konsentrasjoner av silisium høyere enn 1,4 oppnås ved verdier under ph 4. Intet kolloidalt silisium dannes. Stabiliseringsmiddelet må alltid være til stede og kan ikke utelates. [0014] US 06/ lærer en vandig oppløsning inneholdende borsyre og ikkekolloidal kiselsyre. Bor er til stede under hydrolyse av silisiumforbindelsen i en sur oppløsning. Borsyre absorberes til oligomerene. Uten tilstedeværelsen av et fuktighetsbevarende middel ved en høy konsentrasjon kan kun svært lave silika- (opptil 0,003 mol) og borkonsentrasjoner oppnås. Bor behøves for stabilisering av ikke-kolloidale oligomerer og for den mye høyere biologiske aktivitet. Uten bor og de fuktighetsbevarende midler tapes stabiliteten ved høyere molare silisiumkonsentrasjoner ved ph-verdier under 2. De små oligomerene holdes ikke tilbake på et MV.000 filter eller filtre med høyere avskjæring. Fuktighetsbevarende midler

5 4 2 3 inkluderer urea, dekstran, polysorbat, glykol, sorbitol, galaktose, cellulose, vegetabilsk gummi. De må anvendes ved konsentrasjoner høyere enn % (vekt/volum). Borfrie oppløsninger vil ikke kunne oppnås ved hjelp av denne formuleringen. [00] US 06/ beskriver en metode for fremstilling av kiselsyretilsetning omfattende ekstrudat, nevnte ekstrudat, dets anvendelse og en farmasøytisk sammensetning omfattende det nevnte ekstrudat. Et ekstrudat av stabilisert kiselsyre slik som monokiselsyre eller dens oligomerer er foreslått. Disse forbindelsene dannes i nærvær av kvaternære ammoniumforbindelser, aminosyrer eller en aminosyrekilde og blandes med en bærer. Denne blandingen ekstruderes og tørkes før bruk. Monokiselsyre og oligomerer opp til 40 enheter vil kunne være til stede ved maksimalt 1,2 mol Si. Pelleter er sluttresultatet. 29 Si NMR viser Q0 og Q1 topper, karakteristiske for mono- og dikiselsyre. [0016] EP beskriver en metode for fremstilling av orto- eller monokiselsyre ved å starte fra en syrehydrolyserbar forbindelse i nærvær av et løsningsmiddel for å hindre polymerisasjon til oligomerer og kolloidalt silika. Løsningsmidlene for stabilisering er glykoler, glyserol, DMSO, polysorbat 80 og polyglykoler. Monokiselsyre dannes in situ. Silisiumkonsentrasjonen er området 0,01 til 0 % (vekt/volum). Kiselsyre forblir i sin monomere form. Alle nevnte eksempler utføres med glyserol som løsningsmiddel. Løsningsmiddelet kan ikke fjernes lenger (høy koketemperatur). [0017] US tilveiebringer prosesser for fremstilling av kiselsyresoler i hvilke kiselsyre har en lav molekylvekt og ikke større enn silikatet anvendt under fremstilling. Oppløsningen tilsettes til en vandig sur oppløsning (ph 0,-4 eller ph 1-3) inneholdende uoppløselige kationbyttere. Etter tilsetning overstiger ph eventuelt ikke 4. Etter filtrering er ph omtrent 2-3. [0018] US vedrører fremstillingen av kiselsyredannende komplekser med lav molekylvekt med en organisk hydrogenbinder. Binderen ekstraheres ved hjelp av et løsningsmiddel. ph er mellom 1,6 og 3. [0019] US vedrører kiselsyresoler og en prosess for fremstilling av kiselsyre sammen med en organisk hydrogenbindingsdonor (eter). ph er variabel og slik at det tilsvarende metallsilikat ikke dannes. Den opprinnelige kiselsyresol har en ph på 2. [00] Det er fortsatt et behov for å fremstille og stabilisere, i lengre perioder, kiselsyrepartikler i vandige oppløsninger, som er i stand til og raskt oppløses til de biotilgjengelige former av silisium, mono- og dikiselsyrene, ved fortynning i et vandig miljø. Slike soler er også viktigere enn mono- eller dikiselsyre i detoksifiseringsreaksjon for tungmetaller. [0021] Silika er ubikvitær av natur. Dets forløpermolekyler (silikat-anion, mono- og dikiselsyre) er til stede i vann ved lave konsentrasjoner. Disse former tas opp av

6 2 3 planter og alle andre organismer. Silikapartikler dannet etter polymerisering under naturlige ph-betingelser er negativt ladede og interagerer med alle typer celler i omgivelsene. Svært langsom oppløsning av disse partiklene resulterer til sist i monokiselsyre som tas opp av plantecellene eller andre organismer. [0022] Det er generelt akseptert at polymerisering av monokiselsyre foregår ved phverdier under 7 gjennom dannelse av siloksanbindinger som resulterer i dimerer, trimerer, tetramerer og større oligomerer. Disse hovedsakelig sykliske oligomerer sammenstilles svært hurtig til store fibriler og danner et tredimensjonalt åpent nettverk som resulterer ved ytterligere assosiasjoner i geldannelse. Oligomerene utviser Ångstrom (Å) dimensjoner (ikke-kolloidal) og etterfølgende små soler eller nanopartikler som sammenstilles i nanometer- og mikrometer-fibriller eller partikler før geldannelse. Primære solpartikler dannes etter aktiv polymerisering av hundrevis av oligomerer (kolloidale). Så snart solpartikler er dannet er det vanskelig å hemme ytterligere assosiasjon og polymerisasjon av disse partiklene til større partikler og fibril assosiasjoner (mikrometersoler). [0023] Silikat-anionet utviser forskjellige strukturer: lineære, plane, sykliske og tredimensjonale. Nukleær magnetiske resonans (NMR) spektroskopi av silisium tilveiebringer en basismetode for karakterisering av silikatanionblandinger. Den benytter forholdet mellom silisiumatomet og dets naboer, ved telling av antallet av andre silisiumatomer til hvilket atom det er forbundet til gjennom et oksygenatom (Q0, Q1, Q2, Q3 og Q4). Q0: monomer (ingen forbindelser) er typisk for monosilikat og Q4 er typisk for alle atomer i det indre av polymert kolloidalt silika (ref. 29,, 31, 32, 33, 34, 3). [0024] Kolloidalt silika utviser ingen Q0 og Q1 topper, men heterogene og multiple Q3 og Q4 topper. Oligomere strukturer utviser distinkte homogene Q1, Q2 og Q3 topper. Forholdet mellom Q'ene er også forskjellige i oligomer og kolloidal kiselsyre. Monosyre (H 4 SiO 4 ) og dikiselsyre (H 6 Si 2 O 7 ) utviser de samme toppkarakteristikkene som monoog disilikationene. [002] Monokiselsyre er normalt nøytral og relativt inert overfor fysiske betingelser. Den kan enkelt krysse forskjellige membranstrukturer. Silikatkomplekser og silikatyper (negativt ladede) reagerer mer på de forskjellige mukøse lag i tarmene. [0026] Det er praktisk talt ingen omfattende undersøkelser vedrørende sol- og geldannelse fra monokiselsyre og oligomerer ved ph-verdier under 1, som starter fra oppløsninger av uorganiske eller organiske silisiumforbindelser. Det er mange undersøkelser som dreier seg om dannelsen av silikasol med den intensjon å lage forskjellige typer geler. Silikasol-gel-forsøk med forskjellige vann-, silisium- og protonkonsentrasjoner ble hovedsakelig forberedt for å undersøke effekten på

7 6 2 3 geldannelsestiden, porestørrelsen og egenskapene til gelen. (Ref. 1 til ). Det ble demonstrert at ved ph-verdier under punktet for null ladning (ph 2) og mer spesifikt ved ph-verdier lavere enn 1 at geldannelsestiden avtar og sol-geler dannes nokså hurtig (ref. 21). Søkerne fant overraskende at kun i dette lave ph-området blir nanopartikler av kiselsyre dannet og stabilisert, under spesifikke betingelser, i form av en kolloidal suspensjon som er stabil i flere døgn eller uker. Dessuten fant søkerne overraskende at kun denne suspensjonen kunne ytterligere stabilires med vandige stabiliseringsmidler i lange perioder, spesielt flere uker, måneder eller år, ved omgivelsestemperatur. [0027] Kolloidale silika-nanopartikler for industriell bruk stabiliseres normalt etter rensing mellom ph 2 og 9. Ved slutten av fremstillingen fremsettes stabiliserte, konsentrerte (over 0,7 mol Si) og avsaltede soler hovedsakelig. Situasjonen under ph 2 og mer presist under ph 0,9 er ikke fullstendig dokumentert. Det er foreslått at dimer kiselsyre hurtig danner siloksanbindinger som til sist resulterer i geldannelse under ph 0,9 fordi polymerisasjonstiden avtar (rate øker) svært hurtig under ph 2. Det er også kjent at tilsetningen av salter eller peroksider (H 2 O 2 -forløpere av reaktive oksygentyper) induserer polymerisering. [0028] Det første målet for den foreliggende oppfinnelse er å syntetisere de novo kiselsyre-nanopartikler, som er stabile og i stand til å oppløses hurtig til monokiselsyre og dikiselsyre (biotilgjengelig silisium) ved fortynning i vandige omgivelser. Det ble overraskende funnet at fremstillingen av slike stabiliserte suspensjoner under strenge endelige hydroniumion-, silisium-, vann- og saltkonsentrasjoner kun er mulig under ph 0,9 og molare silisiumkonsentrasjoner mellom 0,03 og 0,6. [0029] Søkerne har nøye undersøkt dannelsen av kiselsyre under sterke sure betingelser i vann ved å starte fra uorganiske eller vannhydrolyserbare organiske silisiumforbindelser. De fant således forekomsten av små kolloidale partikler som passerer gjennom et 0,1 mikron filter, som ikke er filtrerbare på et MV.000 filter og som er stabile uten tilsetning av noen stabiliserende forbindelse (flytende eller fast forbindelse). Forsøkene ble utført under strenge betingelser med hensyn til ph og silisiumkonsentrasjon. Stabiliseringen ble utført med hydroniumioner ved phbetingelser under 0,9 og molare silisiumkonsentrasjoner mellom 0,03 og 0,6. Temperaturen er foretrukket mellom 1 C og 2 C. Kolloidet dannes i løpet av de første timer og kan ytterligere stabiliseres i 12 timer ved lav temperatur. Det er stabilt i dager, uker eller måneder avhengig av silisiumkonsentrasjonen og temperaturen. Fritt vann- (ikke-hydronium, eller rent, solutfritt vann) konsentrasjon er minimum % (vekt/volum). En slik minimumskonsentrasjon på % vurderes som nødvendig for å unngå det eventuelle fenomen med polymerisasjon på grunn av fordampning

8 7 2 3 og/eller tiltrekning av vann ved de tilsatte forbindelser som nevnt nedenfor, spesielt fuktighetsbevarende midler eller vannbindingsprodukter, for eksempel salter. Den molare silisiumkonsentrasjon må aldri være høyere 0,6 til tross for fordampning av stabilitetsårsaker. [00] Suspensjonen i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan enkelt oppløses i et vandig miljø. Den standard oppløsningstesten ble utført med 0,3 molar konsentrasjon av silisium med en 0-ganger fortynning ved ph over 3 i vann. Hurtig oppløsning forekommer etter noen få timer ved ph 4 og C, etter minutter ved ph 4 og 37 C og ved ph 6, og C. Øyeblikkelig oppløsning inntreffer ved ph over 8. [0031] Svært små piltopper Q0 av monokisel- og/eller Q1 dikiselsyre ses i 29 Si NMR av den oppnådde oppløsning når det anvendes de høyeste Si-konsentrasjoner mens Q2, Q3 og Q4 topper gradvis forsvinner som funksjon av tid. Dessuten kan tilstedeværelsen av monokisel- og/eller dikiselsyre i den oppnådde oppløsning demonstreres med molybdenblått-metoden. Disse observasjoner viser godt at oppløsningen av den kolloidale suspensjon i henhold til den foreliggende oppfinnelse i et vandig miljø fører til frigjøringen av monokisel- og/eller dikiselsyre i den oppnådde oppløsningen. [0032] I samsvar med et første aspekt, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en stabil suspensjon av kolloidale kiselsyre-nanopartikler med en ph lavere enn 0,9, en molar silisiumkonsentrasjon mellom 0,03 og 0,6, en fri vannkonsentrasjon på minst % (vekt/volum) og et forhold mellom hydroniumion og Si molare konsentrasjoner høyere enn 2 og foretrukket lavere enn 4. [0033] Stabilisering av denne suspensjonen er minst 36 uker ved romtemperatur for en molar silisiumkonsentrasjon på 0,2 og 6-12 uker ved temperaturer under 6 C. Dette svarer til tidsperioden i løpet av hvilken en visuell observasjon av suspensjonen viser at den er klar (transparent). [0034] 29 Si NMR av suspensjonen viser et typisk kolloidalt silikaspektrum med: ingen Q0 og Q1 topper for monokiselsyre og dikiselsyre; separert lav Q2 topp, hovedsakelig mellom og % av totalt toppareal; heterogene toppdomener rundt Q3 og Q4. [003] Andre egenskaper ved suspensjonen i samsvar med oppfinnelsen er opplistet nedenfor: Et gult kompleks dannes med H 2 O 2 (ved konsentrasjon av H 2 O 2 over 0,02 %). Kilde for monokisel- og/eller dikiselsyre ved fortynning (tilstedeværelsen av hvilken kan demonstreres med molybdenblått-metoden) Svært biotilgjengelig ved fortynning for planter, dyr og mennesker.

9 8 2 3 Geldannelse etter tilsetning av visse fuktighetsbevarende midler som glyserol, mono- og disakkarider, polysakkarider, polysorbater, etc. i konsentrasjoner over % (vekt/volum) og inkubasjon ved romtemperatur. Geldannelse ved fordampning eller tørking med tap av mer enn % vann. Anvendbart som aluminium-nøytraliseringsmiddel. Kun høye konsentrasjoner (molare konsentrasjoner over 3) av monovalente alkalimetall-kationer destabiliserer den kolloidale suspensjon i motsetning til soldannelse ved høyere ph-verdier. [0036] I samsvar med et annet aspekt, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse videre en fremgangsmåte for fremstilling av en stabil suspensjon av kolloidale kiselsyre-nanopartikler, som har en endelig molar silisiumkonsentrasjon Y liggende mellom 0,03 og 0,6, idet fremgangsmåten omfatter trinnene med: å tilveiebringe en vandig uorganisk eller organisk silisiumoppløsning med et molart silisium på 2Y, å fortynne hurtig to ganger den nevnte vandige uorganiske eller organiske silisiumoppløsning ved å tilsette den i en vandig syreoppløsning i hvilken mengden syre er bestemt for å oppnå en surgjort Y-oppløsning med en ph lavere enn 0,9 og et forhold mellom hydroniumioner og molare Sikonsentrasjoner som er høyere enn 2; å omrøre, under eller etter tilsetningen, inntil det oppnås den stabile suspensjon av kolloidale kiselsyre-nanopartikler. [0037] Denne suspensjonen fremstilles etter titrering og beregning av den nødvendige stabiliserende hydroniumkonsentrasjon. Monokiselsyre og dens oligomerer polymeriserer til kiselsyre-nanopartikler inntil stabilisering ved hjelp av hydroniumioner og vokser ikke videre. De er raskt oppløselige ved fortynning. [0038] Den uorganiske silisiumoppløsning kan være en vandig uorganisk alkalisk oppløsning. I dette tilfellet, omfatter fremgangsmåten de følgende trinn: a) Å tilveiebringe en vandig uorganisk alkalisk oppløsning, b) Å bestemme den endelige molare silisiumkonsentrasjon Y, c) Å fortynne den alkaliske oppløsning, så mye som mulig i renset vann, hvilket resulterer i en molar silisiumkonsentrasjon på 2Y og foretrukket ved temperatur < C d) Å titrere mengden av syre nødvendig for å nøytralisere den fortynnede oppløsning til ph 7,0 e) Å beregne mengden av syre nødvendig for å ytterligere oppnå en ph lavere enn 0,9 og å nå forholdet på 2 mellom den molare konsentrasjon av hydroniumioner og silisium.

10 9 f) Å danne en passende surgjort vandig oppløsning og, 2 3 g) å blande hurtig den fortynnede oppløsning i den passende surgjorte oppløsning inntil det oppnås den nevnte stabile kolloidale suspensjon av kiselsyrenanopartikler. [0039] Den organiske silisiumoppløsning kan fremstilles ved å starte fra en organisk silisiumforbindelse. I dette tilfellet, omfatter fremgangsmåten de følgende trinn: a) Å tilveiebringe en organisk silisiumforbindelse, b) Å bestemme den endelige molare silisiumkonsentrasjon Y, c) Å ta et volum av forbindelsen som skal fortynnes i surgjort vann som resulterer i en silisiumkonsentrasjon på 2Y molar, d) Å tilsette sakte volumet av forbindelsen under omrøring og/eller lydbehandling i surgjort vann ved ph 0,9 og å fortsette inntil fullstendig hydrolyse, e) Å fortynne den oppnådde oppløsning to ganger under omrøring og/eller lydbehandling med surgjort vann inneholdende den supplerende syre for å nå forholdet mellom hydrogenioner og silisium molare konsentrasjoner, idet ph av denne oppløsningen forblir lavere 0,9, inntil det oppnås den nevnte stabile kolloidale suspensjon av kiselsyre-nanopartikler. [0040] Under surgjøringen anvendes sterke mineralsyrer slik som HCl, H 3 PO 4, H 2 SO 4, NHO 3. Mest foretrukket anvendes HCl og HNO 3. [0041] Fullstendig solubiliserte silikater eller silisiumsalter anvendes som uorganiske silisiumforbindelser. [0042] Anvendte organiske silisiumoppløsninger er vandige oppløsninger av hydrolyserbare organiske silisiumforbindelser, mest foretrukket alkoksysilaner eller alkylestere av monokiselsyre (Si(OR) 4 ), Si(OR) 3 OH, Si(OR) 2 (OH) 2, SiOR(OH) 3 hvori R er en lavere alkylforbindelse C 1 -C 4, foretrukket C 2 H. Hydrolysen av den organiske forbindelsen fører til dannelse av ROH. Titreringen av ROH tillater å følge utviklingen av hydrolysen. [0043] I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse blir den stabile suspensjon av kolloidale kiselsyre-nanopartikler ytterligere stabilisert i lengre tidsperioder, særlig lengre enn 4 uker, ved tilsetning til nevnte suspensjon av et primært stabiliseringsmiddel som er en organisk svovelforbindelse, for eksempel slik som MSM (metylsulfonylmetan) eller DMSO (dimetylsulfoksid), i konsentrasjoner som varierer fra 0,01 til 2 % (vekt/volum). [0044] Stabilisering av kolloidsuspensjonen i lengre perioder kan også oppnås ved tilsetning av et sekundært stabiliseringsmiddel som utviser de følgende egenskaper: god vannoppløselighet, sterk hydroniumtiltrekning, og nøytralisator eller ROS (reactive oxygen species) (reaktive oksygentyper) inkluderende polymerisasjon.

11 2 3 [004] Imidlertid er ikke de vanlige fuktighetsbevarende midler som mono- og polysakkarider (glyserol, laktose, maltose, dekstrose, sukkrose, sorbitol, xylitol, glukose, tekstran, cellulose, cellulosederivater, glukaner, stivelser, pektiner, alginater, proteiner eller hydrolysater, polysorbat) anvendbare som sekundært stabiliseringsmiddel for suspensjonen i samsvar med oppfinnelsen. Faktisk induserer de tvert i mot aggregasjon av de kolloidale partikler til geldannelse. [0046] Tilfellet i henhold til den foreliggende oppfinnelse er fullstendig forskjellig fra stabiliseringen av monomer kiselsyre og oligomerer tidligere beskrevet. Kolloidal kiselsyre danner nanopartikler mens monokiselsyre og oligomerer er av Ångstromstørrelse. Inhibering av dannelse av kolloidalt silisium i de sistnevnte fremstillingene kan derfor kun være vellykket når de fuktighetsbevarende midler allerede er til stede ved høye konsentrasjoner under fremstillingen og hydrolysen av forløperen, som resulterer i en kompleksdannelse med monomer kiselsyre og oligomerer. [0047] Stabilisering av kolloidal kiselsyre i samsvar med oppfinnelsen utføres gjennom tiltrekning av hydroniumionene som omgir kiselsyre-kveiler eller sfærer og inhiberer kondensasjon av nanopartiklene til større soler og geldannelse. Disse nylig beskrevne kolloider utviser ikke Q0 og Q1 topper i 29 Si NMR mens Q2 er til stede. Dette spektrumet ligner biogent silika men partiklene er mye mer oppløselige. Brede multiple topper ses i Q3 og Q4 området. Vanligvis utviser monokisel- og dikiselsyre alltid svært små topper Q0 og Q1 og deres oligomerer utviser distinkte smale Q1, Q2 og Q3 topper og kombinasjoner derav og en mindre Q4 topp. [0048] Oppløsning av den foreliggende kolloidale suspensjon foregår hurtig, sammenlignet med andre industrielle soler, etter fortynning og ved en ph lik eller over Si NMR av den oppløste oppløsningen viser klart en smal Q0 og Q1 topp, typisk for monokiselsyre og dikiselsyre, ved høye silisiumkonsentrasjoner, men molybdenblått-metoden er mer passende for deteksjon av disse to kiselsyrer. [0049] Dessuten stabiliseres den stabile suspensjonen av kolloidale kiselsyrenanopartikler ytterligere i lengre perioder (mer enn 1 år) ved tilsetningen av et sekundært stabiliseringsmiddel som, som angitt ovenfor, er en sterk hydroniumtiltrekkende substans, oppløselig i vann og foretrukket valgt fra den kjemiske gruppen glykol (propylenglykol, etc.) polyeterforbindelser (polyetylenglykoler)), sulfaterte polysakkarider, polymerer av karboksylsyre og hydroksylsyrer eller kombinasjoner derav. [000] Med slike sekundære stabiliseringsmidler oppnår den stabile suspensjonen motstand mot sterke polymerisasjonsinduserende midler slik som peroksider (H 2 O 2, pereddiksyre og monopersulfater, etc.) og høye mineralkonsentrasjoner (salter av kalsium, magnesium, strontium, jern, kobolt, bor, kobber, sink, etc.).

12 [001] Tilsetning av molybdat til denne stabile suspensjonen resulterer i en typisk marineblå farging for monokiselsyrekompleksdannelsen kun etter mer enn 1 år ved romtemperatur. [002] Det sekundære stabiliseringsmiddel er til stede i konsentrasjoner i området fra 0, % (vekt/volum) til 60 % (vekt/volum), mest foretrukket mellom og 0 % (vekt/volum). [003] Kombinasjonen av et primært og sekundære stabiliseringsmidler kan senke konsentrasjonen av det sekundære stabiliseringsmiddel. [004] Tilsetningen av slike hydroniumtiltrekkende midler resulterer i en økt stabilitet av den kolloidale suspensjon i mer enn 3 år ved 4 C og mer enn 2 år ved 37 C. [00] Denne suspensjonen var også stabil etter tilsetning av hydrogenperoksid som normalt induserer sol- og geldannelse. Opp til 2, % hydrogenperoksid vil kunne kombineres med 0,18 mol Si og resultere i en stabil suspensjon i 1 år ved 2 C. [006] Suspensjonen i henhold til den foreliggende oppfinnelse oppløses hurtig ved fortynning i vann eller en vandig oppløsning til monokisel- og dikiselsyre ved ph mellom 2, og 9, og danner vannuoppløselige presipiteringer eller gel ved reduksjon av vanninnholdet til et endelig fritt vanninnhold lavere enn % (vekt/volum). Denne suspensjonen er fullstendig filtrerbar på 0,1 mikron filter (mer enn 98 % filtrerbart Si) og ikke filtrerbart på et MV.000 filter (mindre enn % filtrerbart Si). [007] Den foreliggende oppfinnelse beskriver således for første gang en presipitering av biotilgjengelig kolloidal kiselsyre fremstilt ved ph lavere enn 0,9 og begrenset i silisiumkonsentrasjon. Denne kolloidale suspensjon er stabil i noe tid og ytterligere stabilisert ved tilsetningen av et primært stabiliseringsmiddel, slik som MSM, eller et andre organisk stabiliseringsmiddel i lengre perioder opp til mer enn 1 år ved romtemperatur. En blanding av begge typer av stabiliseringsmidler resulterer i lengre stabilisering. [008] ph til suspensjonen i henhold til den foreliggende oppfinnelse må alltid være mindre enn 0,9, inkludert når den inneholder andre forbindelser slik som stabiliseringsmidlene nevnt ovenfor og/eller andre kilder og/eller næringsstoffer som nevnt nedenfor. I nærvær av stabiliseringsmidler kan næringsstoffer eller andre forbindelser tilsettes enklere. Mange tilsetninger kan øke ph-verdien, men ph må aldri være høyere enn 0,9 etter slik tilsetning av stabilitetsårsaker. [009] Ved fortynning av suspensjonen i et vandig medium blir de biotilgjengelige forbindelser av mono- og/eller dikiselsyre gradvis dannet. [0060] Eksempler på suspensjon av kolloidale kiselsyre-nanopartikler: ml vandig kaliumsilikatoppløsning inneholdende 1,4 % silisium (vekt/volum) (0, M Si) ble blandet i et likt volum av en vandig %

13 saltsyreoppløsning (omtrent 1,6 M hydroniumion) innen ett minutt under sterk omrøring. ph til den oppnådde suspensjon er under 0,9. Denne suspensjonen er stabil i minst 1 uke ved C eller 4 uker ved 4 C ml vandig kaliumsilikatoppløsning inneholdende 1,4 % silisium (vekt/volum) (0, M Si) ble blandet i et likt volum av en vandig 8 % salpetersyreoppløsning (omtrent 1,72 M hydroniumion) i løpet av ett minutt under sterk omrøring. ph til den oppnådde suspensjon er mindre enn 0,9. Denne suspensjonen er stabil i minst 1 uke ved C eller 4 uker ved 4 C. 3. Suspensjonen fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ble supplert med 12 % MSN en time etter blandingen. Denne suspensjonen ble lagret ved C i 3 måneder uten tap av stabilitet (ingen geldannelser). 4. ml vandig kaliumsilikatoppløsning inneholdende 2,8 % silisium (vekt/volum) (1M Si) ble blandet i et likt volum av en vandig % saltsyreoppløsning (omtrent 3,3M hydroniumion) under kraftig omrøring. Etter en time ble den oppnådde suspensjon fortynnet med et likt volum av polyetylenglykol 400 som stabiliseringsmiddel. ph til den oppnådde suspensjon var under 0,9. Denne suspensjonen var stabil i minst 2 år ved 2 C og 3 år ved 4 C.. Suspensjonen fremstilt og stabilisert som beskrevet i eksempel 4 ble supplert med 0, % kalsium (vekt/volum) som kalsiumklorid, 0, % magnesium (vekt/volum) som magnesiumklorid, 0, % sink (vekt/volum) som sinkklorid og 0,2 % selen (vekt/volum) som selenat. Denne suspensjonen utviser den samme stabilitet etter tilsetning av disse saltene som den fremstilt og stabilisert som foreskrevet i eksempel Suspensjonen fremstilt og stabilisert som beskrevet i eksempel 4 suppleres med 1 % kobber (vekt/volum) som kobberklorid og lagres ved 2 C i et år uten tap av stabilitet. 7. Suspensjonen fremstilt og stabilisert som beskrevet i eksempel 4 ble supplert med 0, % taurin (vekt/volum). Denne suspensjonen ble lagret ved 2 C i 2 år uten tap av stabilitet. 8. Suspensjonen fremstilt og stabilisert som beskrevet i eksempel 4 ble supplert med 1 % L-treonin (vekt/volum) og lagret ved 4 C i 18 måneder. Denne suspensjonen utviser intet tap av stabilitet.

14 13 9. Suspensjonen fremstilt og stabilisert som beskrevet i eksempel 4 ble 2 3 supplert med 0,0 % lykopen (vekt/volum) og lagret ved C i et år, uten tap av stabilitet og uten tap av antimikrobiell aktivitet.. ml vandig kaliumsilikatoppløsning inneholdende 2,8 % silisium (1M Si) ble blandet svært hurtig i et likt volum av en vandig 16 % salpetersyreoppløsning (omtrent 3,M hydroniumion) under kraftig omrøring. Etter en time ble suspensjonen fortynnet med et likt volum av polyetylenglykol 0 som stabiliseringsmiddel. ph til denne suspensjonen var under 0,9. Denne suspensjonen er stabil i minst to år ved 2 C. 11. Suspensjonen fremstilt og stabilisert som beskrevet i eksempel ble supplert med 0, % taurin (vekt/volum) og 0,01 % folinsyre (vekt/volum) og holdt ved 4 C i et år. Oppløsningen utviser intet tap av stabilitet. 12. ml vandig kaliumsilikatoppløsning inneholdende 2,8 % silisium (1M Si) ble blandet svært hurtig i et likt volum av en vandig % saltsyreoppløsning (3,3M hydroniumion) under kraftig omrøring. Etter en time ble suspensjonen fortynnet med et likt volum av propylenglykol som stabiliseringsmiddel. Suspensjonen var stabil i minst 2 år ved 2 C. 13. Suspensjonen fremstilt og stabilisert som beskrevet i eksempel 12 ble supplert med 0,3 % kalsium (vekt/volum) som kalsiumklorid, 0,3 % magnesium (vekt/volum) som magnesiumklorid, 0, % sink (vekt/volum) som sinkklorid og 0,1 % selen (vekt/volum) som selenat. Suspensjonen ble lagret ved 4 C i 2 år og utviser intet tap av stabilitet. 14. ml vandig kaliumsilikatoppløsning inneholdende 2,8 % silisium (1M Si) ble blandet svært hurtig i et likt volum av en vandig 16 % salpetersyreoppløsning (3,M hydroniumion) under kraftig omrøring. Etter en time ble suspensjonen fortynnet med et likt volum av propylenglykol som stabiliseringsmiddel. Denne suspensjonen var stabil i minst 2 år ved 2 C.. Suspensjonen fremstilt og stabilisert som beskrevet i eksempel 14 ble supplert med 1 % L-lysin (vekt/volum) og 1 % natriumcitrat (vekt/volum) og lagret ved 2 C. Etter et år utviste oppløsningen intet tap av stabilitet. 16. Suspensjonen fremstilt og stabilisert som beskrevet i eksempel 1 ble fortynnet 0 ganger i vann fra springen og supplert med et likt volum

15 14 av en vandig silikatoppløsning inneholdende 0,00 % Si som resulterer i en biotilgjengelig silisiumformulering Suspensjonen fremstilt og stabilisert som beskrevet i eksempel 4 ble fortynnet i drikkevannet for en første gruppe av griser under deres vekstperiode. Fortynningsgraden ble tilpasset hver uke til den midlere vekten til dyrene. Den anvendbare konsentrasjon var 4 mg Si/0 kg kroppsvekt/døgn. En andre kontrollgruppe av griser mottok et drikkevann ikke supplert med den nevnte suspensjon. Etter 6 måneder ble avling ble grisene slaktet og lignende prøver av deres kjøtt ble analysert med hensyn på global fettsyresammensetning. Fettsyreanalyse demonstrerte økte omega3 fettsyrekonsentrasjoner i den første gruppen av gris supplert med silisium i suspensjonen av kolloidale kiselsyre-nanopartikler. Forholdet Omega6 /Omega3 fettsyrer avtok fra 11,2 til 3,8 i den første silisiumbehandlede gruppe av griser. [0061] Den hydroniumstabiliserte suspensjon i samsvar med oppfinnelsen anvendes som kilde for biotilgjengelig silisium for mikroorganismer, planter, dyr og mennesker som sådan i: Alle typer vann (vann fra springen, drikkevann for mennesker og dyr, mineralvann, destillert vann, prosessvann, reversert osmose-vann, regnvann, beriket vann, elvevann, havvann, jordvann, filtrert vann, kjølevann, vandige oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner og kombinasjoner derav), Biologiske fremstillinger, Plantegjødningsmidler, Fôrtilsetningsstoffer for dyr, Næringsmiddel og næringsmiddelsupplementer, nemlig kostnæringsmiddelsupplementer for konsum hos mennesker, Ernæringsmessige produkter, Ernæringsmessige måltidserstatningssupplementer, Ernæringsmessige drikkeblandinger, Alle typer drikkevarer, Kosttilskudd, Vitamin- og mineralfremstillinger, Ernæringsmessige piller som har karakter av ernæringsmessig supplement, Ernæringsmessige tilsetningsstoffer for anvendelse i næringsmidler, Næringsmiddel og næringsmiddelprodukter, Medisinske næringsmidler, baby-næringsmiddel og geriatriske næringsmidler, Næringsmiddel for medisinsk begrensede dietter,

16 2 3 Legemidler, Kosmetikktilskudd og som tilsetningsstoff deri, Kosmetikk, topiske produkter og produkter for personlig pleie, Farmasøytiske forbindelser og deres forskjellige sammensetninger, Kombinasjon med andre forbindelser slik som antioksidasjonsmidler, enzyminhibitorer, hormoner, etc. Kombinasjon med forskjellige kilder (salter, oksider, komplekser, etc....) av Ca, K, Na, Mg, Mn, B, Li, Sr, Se, Mo, Fe, Co, Cu, Zn, Ti, Al, Ag, Cr, Si, P, S, N, F, Cl, Br, I. Kombinasjon med næringsstoffer slik som sukkere, fett, proteiner, proteinhydrolysater, nukleinsyrer, vitaminer, aminosyrer, planteekstrakter, biologiske makromolekyler, primære og sekundære plantemetabolitter, forbindelser av biologiske ruter og kombinasjoner derav. [0062] Den hydroniumstabiliserte suspensjon anvendes også for antikorrosive anvendelser som sådan eller i kombinasjon med molybdater eller andre antikorrosive forbindelser ved fortynning. [0063] I samsvar med et annet aspekt, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse videre formuleringer av den fortynnede hydroniumstabiliserte suspensjon, anvendt som næringsmiddelsupplement, kosttilskudd, fôrtilsetningsstoff, farmasøytisk fremstilling, topisk formulering, hygienisk formulering, konsentrert gjødningsmiddel og vekstregulator, konsentrert plantebeskyttelsesformulering, konsentrert biotilgjengelig silisiumformulering for å indusere biologiske prosesser i planter, dyr, mennesker og mikroorganismer. Anvendelse av disse formuleringer i drikkevann for dyr og mennesker eller som plantegjødningsmiddel med det mål å øke konsentrasjonen av Omega3 fettsyrer i disse organismene, sammenlignet med formuleringsfrie kontroller. [0064] I samsvar med et annet aspekt, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et oppløselig pulver som inneholder biotilgjengelig silisium og en fremgangsmåte for fremstilling av det nevnte pulver, ved å starte fra den stabile suspensjonen omhandlet ovenfor. [006] Fremgangsmåten er karakterisert ved de følgende trinn: a) å tilsette en svært vannoppløselig bærer til den stabile suspensjon av kolloidale kiselsyre-nanopartikler med en ph lavere enn 0,9, en molar silisiumkonsentrasjon mellom 0,03 og 0,6, en fritt vann konsentrasjon på minst % (vekt/volum) og et forhold mellom hydroniumion og Si molare konsentrasjoner høyere enn 2 for at bæreren absorberer de kolloidale kiselsyre-nanopartikler og b) å fordampe det frie vann inntil det oppnås et pulver.

17 [0066] Fordampningen utføres uten anvendelse av noe løsningsmiddel. [0067] En spesiell fremstilling ved å starte fra den kiselsyrehydroniumstabiliserte suspensjon eller fra suspensjonen med det primære stabiliseringsmiddel resulterer således i et pulver som inneholder biotilgjengelig kiselsyre etter tilsetning av en bærer som tiltrekker, presipiterer og beskytter kiselsyrekolloidet under fordampning, særlig under vakuum. [0068] Aminosyrer, proteiner eller polyaminer stabiliserer generelt ikke den vandige kolloidale kiselsyresuspensjon ved ph mindre enn 1, i lengre perioder. De anvendes derfor ikke som primære eller sekundære stabiliseringsmidler. Tilsetning av en polyamin-, protein- eller proteinhydrolysatbærer til kiselsyresuspensjonen ved ph mindre enn 0,9 og ved en høy konsentrasjon (mer eller lik 2 % vekt/volum) etterfulgt av hurtig fordampning av denne suspensjonen resulterer overraskende i et tørt og vannoppløselig pulver. Fordampningen kan utføres ved hjelp av forskjellige hurtige fordampningsteknikker (hurtig fjerning av fritt vann), men foretrukket ved hjelp av teknikken med frysetørking etter frysing av proteinet eller en proteinhydrolysatbærerinneholdende suspensjon. [0069] Det må understrekes at fordampningen av den kolloidale kiselsyresuspensjon fremstilt uten bæreren som kontroll alltid resulterer i en uoppløselig kiselsyrepresipitering. [0070] Ikke desto mindre kan tilsetning av svært konsentrert polyamid, protein eller proteinhydrolysat også forårsake oppløselighetsproblemer ved så lav ph og kan også, under fordampning av proteiner, klebe på overflater (glass, plast eller metall). Tilsetning av det primære stabiliseringsmiddel, særlig metylsulfonylmetan MSN, sammen med polyaminet foretrukket med en molekylvekt lavere enn , protein eller proteinhydrolysat løser overraskende oppløselighetsproblemene og resulterer i et mer homogent og enklere å fjerne pulver. Den foretrukne fremgangsmåte for å fremstille det konsentrerte kiselsyrepulver består derfor av tilsetning av bæreren (polyamin, protein eller proteinhydrolysat) sammen med det primære stabiliseringsmiddel, særlig metylsulfonylmetan MSM ved konsentrasjoner mellom 0,01 % og % (vekt/volum). Bærerkonsentrasjonen i den vandige suspensjon er foretrukket mellom 2 % og % (vekt/volum). De kolloidale kiselsyrestrukturer presipiteres på bæreren under fordampning uten dannelse av uoppløselige polymerer. [0071] Slikt pulver inneholdende en høy silisiumkonsentrasjon (mellom 0,1 % og %) kan anvendes som næringsmiddelsupplement eller næringsmiddel- eller fôrtilsetningsstoffer. Pulveret er fullstendig oppløselig i renset vann. 0 mg av pulveret, oppnådd ved å starte fra den hydroniumstabiliserte suspensjon ph < 0,9,

18 ved anvendelse av en hurtig fordampningsprosess og fortynnet i ml renset vann, resulterer for eksempel i en klar oppløsning med en ph mellom 1, og 3. [0072] Proteinet eller proteinhydrolysatet er renset fra planter (erter, bønner, korn, nøtter, frø, soya, raps, ris...) eller fra animalsk opprinnelse (kollagen eller kollagenhydrolysat), slik som kylling, gris, kalv, ku eller fisk. [0073] 29Si NMR-spektrumet for pulveret ligner på det for den kolloidale kiselsyresuspensjon. [0074] Den hydroniumstabiliserte suspensjon i samsvar med oppfinnelsen, formuleringen oppnådd ved fortynning av den nevnte suspensjon og pulveret oppnådd fra den nevnte dehydratiserte suspensjon kan suppleres med: i.- mikro- og makronæringsstoffer slik som: A. oppløselige salter og kilder for makro- og mikro- og sporelementer, forskjellige kilder (salter, syrer, oksider, komplekser, etc....) av Ca, K, Na, Mg, Mn, B, Li, Sr, Se, Mo, Fe, Co, Cu, Zn, Ti, Al, Ag, Cr, Si, P, S, N, F, Cl, Br, I eller blandinger derav. B. næringsstoffer slik som sukkere, fett, proteiner, nukleinsyrer, vitaminer, aminosyrer, planteekstrakter, biologiske makromolekyler, primære og sekundære plantemetabolitter, forbindelser av biologiske ruter og kombinasjoner derav, eller blandinger derav; ii - vekstaktivatorer, gjødningsmidler, biologiske aktive forbindelser for avlingsproduksjon og beskyttelse. iii - hydrofile og hydrofobe antioksidasjonsmidler slik som karotenoider, flavonoider, godkjente næringsmiddeltilsetningsstoffer, antioksidative enzymer, fettsyrer... iv enzyminhibitorer, hormoner, antibiotika, eller andre farmasøytiske midler v - naturlige og syntetiske næringsmiddelfargestoffer, næringsmiddelsøtningsmidler og næringsmiddelsmaksstoffer eller blandinger derav. Eksempler på pulver inneholdende biotilgjengelig silisium [007] 1. Et hvitt pulver,4 % Si (vekt/vekt) som kolloidal kiselsyre og 71 % bovint hudkollagenhydrolysat. Fremstillingen av den kolloidale suspensjon startet med alkalisk kaliumsilikat. Frysetørkingsteknikk slik som fordampningsteknikk ble anvendt 2. Et hvitt pulver inneholder 3,2 % Si (vekt/vekt) som kolloidal kiselsyre, 2 % fiskekollagenhydrolysat og 32 % MSM. Fremstillingen av den kolloidale suspensjon startet med alkalisk kaliumsilikat. Frysetørkingsteknikk slik som fordampningsteknikk ble anvendt 3. Et hvitt pulver inneholder,4 % Si (vekt/vekt) som kolloidal kisel, 60 % svinekollagehydrolysat og 18 % MSM. Fremstillingen av den kolloidale suspensjon

19 startet med alkalisk kaliumsilikat. Frysetørkingsteknikk slik som fordampningsteknikk ble anvendt 4. Et hvitt pulver inneholder 1, % Si (vekt/vekt) som kolloidal kisel, 2 % kyllingkollagenhydrolysat, % MSM og 1 % sinkklorid. Fremstillingen av den kolloidale suspensjon startet med alkalisk kaliumsilikat. Frysetørkingsteknikk slik som fordampningsteknikk ble anvendt.. Et hvitt pulver inneholder,4 % Si (vekt/vekt) som kolloidal kisel, 82 % fiskekollagenhydrolysat, 11 % MSM og 0, % OPC (oligomerer pro-antocyanider). Fremstillingen av den kolloidale suspensjon startet med alkalisk kaliumsilikat. Frysetørkingsteknikk slik som fordampningsteknikk ble anvendt. [0076] 0 mg av pulveret i henhold til de ovennevnte eksempler solubiliseres fullstendig i ml renset vann. [0077] I samsvar med et annet aspekt, tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse fremstillinger eller doseringsformer som inneholder pulveret, formuleringen eller suspensjonen i henhold til den foreliggende oppfinnelse supplert som nevnt ovenfor. [0078] Fremstillinger eller doseringsformer kan være orale doseringsformer slik som kapsel, pulver, oppløsning, suspensjon, tablett, lozenge, film, myk gel, pille, eller kan være rektale doseringsformer slik som enema, suppositorium, eller kan være topiske doseringsformer slik som krem, salve, gel, pasta, pulver, liniment, lotion, lapp, plaster eller kan være farmasøytiske former slik som ampulle, kapsel, krem, eliksir, emulsjon, korn, dråpe, spray, pulver, suspensjon, sirup, tablett, salve. [0079] De foretrukne fremstillings- eller doseringsformer er: galeniske former: kapsel, myk gel, komprimert lozenge, tablett, suppositorium, gelatinbelagt pille, topiske galeniske eller kosmetiske former: krem, gel, lotion, salve, liniment, medisinske former: plaster, ungventum, lapp, gel. [0080] Den orale doseringsform for næringsmiddelsupplement er for eksempel en kapsel inneholdende pulveret i henhold til den foreliggende oppfinnelse og ytterligere næringsstoffer slik som sukkere, fett, proteiner, nukleinsyrer, vitaminer, aminosyrer, planteekstrakter, biologiske makromolekyler, primære og sekundære plantemetabolitter, forbindelser av biologiske ruter (glykosamin, kondroitin, hyaluronsyre, karnitin, organiske syrer, acetylforbindelser,...) og kombinasjoner derav, eller blandinger derav. Eksempler på fremstilling for næringsmiddelsupplementer, som kapselinneholdende pulver [0081]

20 19 1. En kapsel inneholder 0 mg av pulveret beskrevet i eksempel 2 nevnt ovenfor, 0 mg kondrotinsulfat og 400 mg glukosaminsulfat 2. En kapsel inneholder 0 mg av pulveret beskrevet i eksempel 2, 0 mg hyaluronsyre, 3 mg bor som borcitrat, mg sink som sinkcitrat, 0 mg alfafettsyre. 3. En kapsel inneholder 0 mg av pulveret beskrevet i eksempel 2, 0 mg hyaluronsyre, 0 mg MSM, 0 mg bromelain, 3 mg bor som borcitrat og 2 mg mangan som mangancitrat. 4. En kapsel inneholder mg av pulveret beskrevet i eksempel 2, 0 mikrogram vitamin K2, 0 mikrogram folinsyre og 0 mg OPC.. En kapsel inneholder 0 mg av pulveret beskrevet i eksempel 2, 0 mg vitamin C (som kalsiumaskorbat), 0 mikrogram biotin, 0 mg resveratrol og 0 mikrogram selen som selenat 6. En kapsel inneholder 0 mg av pulveret beskrevet i eksempel 2 og 00 mg type II kyllingkollagen. [0082] Suspensjonen inneholdende hydroniumstabiliserte kolloidale kiselsyrenanopartikler i henhold til den foreliggende oppfinnelse, formuleringen oppnådd fra den nevnte fortynnede suspensjon, pulveret oppnådd fra den nevnte dehydratiserte suspensjon og fremstillings- eller doseringsformen oppnådd fra den nevnte suspensjon, formulering eller pulver kan anvendes i alle typer anvendelser på områdene næringsmiddel, medisin, farmasøytiske midler, kosmetikk.

21 KRAV 1. En stabil suspensjon av kolloidale kiselsyre-nanopartikler med en ph lavere enn 0,9, en molar silisiumkonsentrasjon mellom 0,03 og 0,6, en fritt vann konsentrasjon på minst % (vekt/volum) og et forhold mellom hydroniumion og Si molare konsentrasjoner høyere enn En suspensjon som angitt i krav 1 hvori suspensjonspartiklene passerer gjennom et 0,1 mikron filter men ikke er filtrerbare på et MV.000 filter. 3. En suspensjon som angitt i krav 1 for hvilken 29 Si NMR utviser et typisk kolloidalt silika-spektrum med en separert lav Q2 topp. 4. En suspensjon som angitt i krav 1, som videre omfatter en organisk svovelforbindelse slik som MSM (dimetylsulfonylmetan) eller DMSO (dimetylsulfoksid) som stabiliseringsmiddel, i konsentrasjoner som varierer fra 0,01 til 2 %, (vekt/volum).. En suspensjon som angitt i et av kravene 1 til 4 som videre omfatter et sekundært stabiliseringsmiddel som utviser de følgende egenskaper: god vannoppløselighet, sterkt hydroniumtiltrekkende, og nøytraliseringsmiddel for ROS (reactive oxygen species) inkluderende polymerisasjon En suspensjon som angitt i krav hvori det sekundære stabiliseringsmiddel, til stede i konsentrasjoner i området fra 0, % (vekt/volum) til 60 % (vekt/volum), mest foretrukket mellom og 0 % (vekt/volum), er valgt fra den kjemiske gruppen glykol (særlig propylenglykol) polyeterforbindelser, sulfaterte polysakkarider, polymerer av karboksylsyre og hydroksylsyrer eller kombinasjoner derav En suspensjon som angitt i et av kravene til 1 til 6 supplert med: i. - mikro- og makronæringsstoffer slik som: A. oppløselige salter og kilder for makro- og mikro- og sporelementer, forskjellige kilder (salter, oksider, komplekser, etc....) for Ca, K, Na, Mg, Mn, B, Li, Sr, Se, Mo, Fe, Co, Cu, Zn, Ti, Al, Ag, Cr, Si, P, S, N, F, Cl, Br, I eller blandinger derav. B. næringsstoffer slik som sukkere, fett, proteiner, nukleinsyrer, vitaminer, aminosyrer, planteekstrakter, biologiske makromolekyler, primære og sekundære plantemetabolitter, forbindelser av biologiske ruter (glukosamin,