Statens arbeidsmiljøinstitutt

Statens arbeidsmiljøinstitutt Tittel: Etiologisk fraksjon som mål for forebyggbar sykdom - Metodemessige aspekter og prakiske eksempler Forfatter: Helge Kjuus Prosjektansvarlig: Helge Kjuus Dato: 20.12.96 ISSN: 0801-7794 Serie: HD 1074/96 FOD Stikkord: Forebyggende medisin Etiologisk fraksjon Arbeidsrelatert sykdom Årsaksmodeller Key words: Preventive medicine Etiologic fraction Work related diseases Causa! mo dels

FORORD Denne rapporten er en lett omarbeidet utgave aven prosjektoppgave i forbindelse med min deltakelse i det videregående studium i Helseadministrasjon, ved Det medisinske fakltet, Universitetet i Oslo. Jeg vil få take statistiker Ole Olsen, The Nordie Cochrane Centre, København, som gjennom sine arbeider og gjennom gjentatte diskusjoner har gitt meg innsikt i den teoretiske tilnærmng til rapportens tema, samt til professor Grete Botten ved Senter for Helseadministrasjon som har vært min veileder i prosjektet. Oslo 20.12.96 Helge Kjuus

L. SAMNDRAG 2. INEDNIG INNHOLDSFORTEGNELSE 2.1 Bakgrunn 2.2 Definisjoner og begreper 2.3 Terminologi 2.4 Kort historikk 3. METODEMESSIG DEL 3.1 Beregning av etiologisk fraksjon 3.1.1 Etiologisk fraksjon blant eksponerte (EF e) 3.1.2 Etiologisk fraksjon i populasjonen (EFp) 3.1. 3 Forebygget fraksjon 3.2 Tolknng av etiologisk fraksjon 3.2.1 En faktor 3.2.2 Ekstra tilfelle eller utsatte tilfelle? 3.2.3 Flere fakorer 3.2.4 Alternative årsaksmønstre: Årsakskjede, årsaksvifte og årsaksnett. 3.2.5 Er summen av etiologiske fraksjoner større enn 100%? 3.2.6 Kombinasjonseffekter - foreligger det interaksjon? 4. BRUK AV ETIOLOGISK FRASJON - EKSEMPLER FRA AREIDSMEDISINSK EPIDEMIOLOGI 4.1 Arbeidsbetinget lungekreft i Norge 4. i.1 Lungekreft i Vestfold og Telemark - en case kontroll undersøkelse. 4.1.2 Lungekreft blant norske menn - en kohortundersøkelse. 4.2. Arbeidsbetinget lungekreft i Norden 4.3 Arbeidsbetinget kronisk obstruktiv lungesykdom i Norge 4.3.1 Case kontroll undersøkelse i Telemark 4.3.2 Tverrsnittsundersøkelse fra Hordaland 4.4 Arbeidsbetinget hjerte/kar sykdom i Danmark 5. DISKUSJON 5. i Etiologisk fraksjon - Kun en av mange faktorer ved intervensjonsoverveielser 5. 1. i Sykdommens insidens/prevalens 5.1.2 Sykdommens alvorlighetsgrad, varighet og aldersfordeling 5.1.3 Sykdommens forbyggbarhet

5.2. Intervensjon - ovedor de med høy eller lav risiko? 5.3. Alternative effektmål 5.3.1 Tapte leveår 5.3.2. Livskvalitet 5.3.3 Middellevetid 5.4. Avsluttende kommentarer 6. Litteratur

4 1. SAMMENDRAG Forebyggende helsearbeid utgj ør et viktig satsningsområde innen det fremtidige norske helsevesen. Ved bruk av epidemiologiske metoder er det de senere tiår avdekket en rekke årsaksfaktorer til sykdom, hvorav mange faktorer skulle ligge vel tilrette for å kunne fj ernes eller reduseres, med redusert sykdom i befolkningen som gevinst. Det er vanskelig å foreta fornuftige valg når en skal prioritere hvilke sykdomsfremkallende faktorer en skal rette sin oppmerksomhet mot. Dersom en helsesj ef på lokalt eller regionalt nivå får bevilget en sum på f. eks. 5 millioner kroner til forebyggende tiltak i sin region, er det ikke umiddelbart åpenlyst hva han/hun vil prioritere. I tider med ressursknapphet vil det derfor være sentralt å velge de områder for forebyggelse som gir størt avkastning i form av størst mulig helsegevinst som følge av et forebyggende tiltak. Dette gjør det nødvendig å kunne kvantifisere det "forebyggbare" potensiale" ved fjernelse eller reduksjon aven sykdomsfremkallende faktor, slik at alternative forebyggende tiltak kan sammenliknes, og rasj onelie valg foretas. Det vil være mange overveielser som er nødvendige når slike valg skal foretas. Men en basisforutsetning vil være å kunne tallfeste den antatte reduksjon i sykdomsforekomst, dersom en aktuell sykdomsfremkallende faktor ble redusert eller fj ernet i en gitt befolkning. Etiologisk fraksj on (EF) er et aktuelt epidemiologisk mål til dette bruk, som angir den vektmessige betydning aven gitt årsaksfaktor i en befolkning, og som dermed antyder det "forebyggbare potensiale" ved fj erneise av faktoren. Denne epidemiologiske parameter fremstår derfor som interessant i

5 forbindelse med medisinsk planlegging, når en skal velge mellom alternative forebyggende tiltak. Denne rapporten ser nærmere på aktuelle metodernessige aspekter ved bruk av etiologisk fraksj on (EF) i forebyggende helsearbeid. Gj ennom aktuelle eksempler illustreres egenskaper og begrensninger ved bruk av etiologisk fraksj on som epidemiologiske effektmål i et forebyggende perspektiv. I den metodemessige delen gj ennomgås definisj oner og begreper for forståelse av etiologisk fraksj on, samt beregningsmessige aspekter. Etiologisk fraksj on angir den vektmessige betydning aven gitt årsaksfaktor i en befolkning, og antyder dermed det ~forebyggbare potensiale~ ved fj erneise av faktoren. Etiologisk fraksj on kan beregnes blant alle som er eksponert for faktoren (Efe), eller i hele befolkningen av eksponerte og ueksponerte (Efp)' Et konseptuelt poeng i denne sammenheng er at en sykdom kan forebygges på flere måter, der det forebyggbare potensialet tilsvarende den etiologiske fraksj on, uavhengig av tilstedeværelse av andre risikofaktorer (dvs. at summen av de etiologiske fraksjoner overstiger 100%). Dette innebærer at forebyggende tiltak rettet mot faktorer med lav risiko, kan gi betydelig forebyggende gevinst, dersom risikofaktoren er utbredt i befolkningen. I flerfaktor-situasj oner vil beregning av etiologisk fraksj on avhenge av om faktorene inngår i en årsakskj ede, årsaksvifte eller årsaksnett. Foreligger det en årsakskj ede, vil gevinsten bli størst ved intervensj on lengst mulig ut i kj eden. For årsaksviften vil etiologisk fraksj on stige med antall faktorer som inngår, der det forebyggbare potensialet er størst for den eller de faktorer som elimineres først. Årsaksnettet er mer uforutsigbart, da nettverket kan anta så mange forskj ellige former. Modellmessig ansees årsaksviften å ha størst generaliserbarhet.

6 Annen del av rapporten gir eksempler på hvordan etiologisk fraksj on kan benyttes som mål for det forebyggbare potensiale relatert til en årsaksfaktor. Eksemplene er valgt fra det arbeidsmedisinske fagfelt. Det er valgt ut tre sentrale sykdommer, som til sammen har høy dødelighet og stor utbredelse i befolkningen, nemlig lungekreft, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), og hjerte/karsykdom. EFestimatene for lungesykdommene baserer seg på norske undersøkelser, mens estimatene for hj erte/kar sykdommer baserer seg på en dansk generell litteraturstudie, sammenholdt med estimert eksponeringsfrekvens i den danske befolkning. For lungekreft har en også søkt å ekstrapolere resultatene fra de norske undersøkelsene til nordiske forhold. For lungekreft blant norske menn angis det forbyggbare potensialet ved eliminering av faktorer i arbeidsmiljøet å være mellom 15 og 45%, for kronisk obstruktiv lungesykdom beregnes EF-estimater på mellom 15 og 54%, og for hj erte/kar sykdom i Danmark på 16-22%, (51-55% med tillegg av stillesittende arbeid). Estimater er forbundet med usikkerhet, men illustrerer hvordan etiologisk fraksj on kan benyttes, og behovet for videre studier med tilsvarende design. Til slutt diskuteres andre faktorer som er viktige ved intervensj onsoverveielser, slik som sykdommers insidens og prevalens, deres varighet, alvorlighetsgrad, aldersfordeling, og forebyggbarhet. Videre diskuteres styrker og svakheter ved enkelte alternative effektmål, som tapte leveår, livskvalitet og middellevetid sammenliknet med bruk av etiologisk fraksj on. Selv om etiologisk fraksj on i utgangspunktet fremtrer som et enkelt og lett forståelig begrep for kvantifisering av risikofaktorers vektmessige betydning for utvikling av sykdom, er det fortsatt relativt kompliserte metodemessige resonnementer som ligger til grunn for tolkning av EF-

7 estimater, ikke minst i flerfaktor situasj oner. Det synes derfor behov for videre begrepsmessig og metodernessig utviklingsarbeid på dette felt, ikke minst knyttet til begrepet "forebyggbarhet", samt til valg av alternative årsaksmodeller som grunnlag for slike beregninger.

8 2. INNLEDNING 2. i Bakgrunn Deskriptiv epidemiologi beskriver sykdommers forekomst og fordeling i en befolkning. Årsakssøkende epidemiologi, på den annen side, er opptatt av å identifisere hvilke determinanter, eller årsaksfaktorer som er bestemmende for forekomst av sykdom. Ved bruk av epidemiologiske metoder er det de senere tiår avdekket en rekke årsaksfaktorer til sykdom, hvorav mange faktorer skulle ligge vel tilrette for å kunne fj ernes eller reduseres, med redusert sykdom i befolkningen som gevinst. Det kan imidlertid være vanskelig å foreta fornuftige valg når en skal prioritere hvilke sykdomsfremkallende faktorer en skal rette sin oppmerksomhet mot. Dersom en helsesjef på lokalt eller regionalt nivå får bevilget en sum på f. eks. 5 millioner kroner til forebyggende tiltak i sin region, er det ikke umiddelbart åpenlyst hva han/hun vil prioritere. Forebyggende helsearbeid utgj ør et viktig satsningsområde innen det fremtidige norske helsevesen (1-2). I tider med ressursknapphet vil det derfor være sentralt å velge de områder for forebyggelse som gir størt avkastning i form av størst mulig helsegevinst som følge av et forebyggende tiltak. Det te gj ør det nødvendig å kunne kvantifisere det "forebyggbare" potensiale" ved fjernelse eller reduksjon aven sykdomsfremkallende faktor, slik at alternative forebyggende til tak kan sammenliknes, og rasj onelie valg foretas. Det vil være mange overveielser som er nødvendige når slike valg skal foretas. Men en basisforutsetning vil være å kunne tallefeste den antatte reduksj on i sykdomsforekomst, dersom en aktuell sykdomsfremkallende faktor ble redusert eller fj ernet i en gitt befolkning.

9 Etiologisk fraksjon (EF) er et aktuelt epidemiologisk mål til dette bruk, som angir den vektmessige betydning aven gitt årsaksfaktor i en befolkning, og som dermed antyder det "forebyggbare potensiale" ved fj erneise av faktoren. Denne epidemiologiske parameter fremstår derfor som interessant i forbindelse med medisinsk planlegging, når en skal velge mellom alternative forebyggende tiltak. Denne rapporten beskriver nærmere aktuelle metodernessige aspekter knyttet til bruk av etiologisk fraksjon (EF) i forebyggende helsearbeid. Gj ennom aktuelle eksempler illustreres bruk av etiologisk fraksj on som epidemiologiske effektmål i et forebyggende perspektiv. Eksemplene er valgt fra det arbeidsmedisinske fagfelt. 2. 2 Def ini s j on er og begreper. Før etiologisk fraksj on blir nærmere definert, kan det være hensiktsmessig å klaregj øre en del epidemiologiske begreper som vil bli benyttet i det følgende: Sykdomsårsak : En faktor er årsak til en sykdom, hvis tilstedeværelse av faktoren øker sannsynligheten for at sykdommen inntreffer. Synonymt med sykdomsårsak vil det bli benyttet årsaksfaktor og risikofaktor. En risikoindikator er en faktor som er statistisk korrelert til en gitt sykdom, uten at kausalitet behøver foreligge. Dette kan f. eks. skj e ved at den aktuelle faktor er korrelert til en bakenforliggende kausal faktor. Epidemiologiske effektmål kan inndeles i absolutte og relative mål. Insidens, prevalens, mortalitet og morbiditet er

absolutte mål, som brukes for å karakterisere sykelighet og dødelighet i en populasjon. Slik deskriptiv epidemiologi er nyttig f. eks. for planlegging av helsetilbud til en befolkning. I den årsakssøkende epidemiologi, der en ønsker å sammenlikne sykelighet i populasj oner med forskj ellig eksponerinserfaring, benyttes relative mål på sykdom, eller assosiasjonsmål. Dersom det ikke er noen forskjell i sykelighet mellom to grupper som henholdsvis er eksponert eller ueksponert for en faktor, antar assosiasj onsmålet en nøytral verdi, O ved bruke av ratedifferanse, eller 1 ved bruk av rate ratio (= insidens density ratio), risk ratio ( = kumulativ insidens ratio el. relativ risiko) eller odds ratio. Epidemiologiske assosiasj onsmål kan således inndeles i to hovedtyper, differanser og kvotienter, som fremkommer ved henholdsvis subtraksj on og di visj on av de grunnleggende mål. I det følgende vil risk ratio eller relativ risiko (forkortet RR) bli benyttet som det mest brukte assosiasjonsmål. Disse relasj oner er illustrert i figur 1. 10 Figur 1. Relasjon mellom absolutte og relative mål på sykdom. Insidens rate R1 R -R = Ratediffer 1 o = anse RO Absolutt e ff ek t 1 R o

11 Dersom insidensraten for en gitt sykdom i en eksponert gruppe er R1 og insidensraten i en ueksponert gruppe er Ro, vil ratedifferansen (RD= R1 -Ro) utgjøre den absolutte effekten av eksponeringen, mens rate ratio eller relativ risiko (RR= R1/Ro) uttrykker den relative risiko for sykdom blant eksponerte sammenliknet med ueksponerte. Etiologisk fraksj on er basert på relative mål på sykdom. Etiologisk fraksj on (EF) kan defineres som følger: Den andel aven aktuell sykdomsforekomst i en befolkning som har sin bakgrunn i en gi tt risikofaktor, og som derved ikke hadde forekommet dersom risikofaktoren ikke fantes i befolkningen. Etiologisk fraksj on blant eksponerte (EF e), antyder det forebyggbare potensiale i en populasj on der alle er eksponert for risikofaktoren, mens det generelle begrep EFp (etiologisk fraksj on i populasj onen) antyder det forebyggbare potensiale i en populasj on der bare en andel av populasj onen er eksponert. Som en illustrasj on kan vi ta følgende kj ente eksempel: Flere undersøkelser vedrørende lungekreft har angitt en etiologisk fraksjon (EFp) for røyking blant menn på 80-85% (3). Dette innebærer teoretisk at 80-85% av alle lungekrefttilfelle kan "tilskrives" røyking, og at 80-85% av all lungekreft blant menn kunne vært unngått dersom ingen hadde røkt. Det "forebyggbare potensiale" på sikt ved at alle menn ble ikkerøykere, ville altså være 80-85%. Denne parameter (EFp) er en funksj on av styrken på assosiasj onen mellom risikofaktoren og sykdommen, samt av andelen av populasj onen som er eksponert.

12 Etiologisk fraksjon blant eksponerte (EFe), gir på samme måte et uttrykk for hvor stor andel av sykdommen som kan "tilskrives" risikofaktoren blant dem som er eksponert. En EFe blant røykende lungekreftpasienter på 90% antyder at 90% av lungekrefttilfellene blant røykerne kan "tilskrives" røyking, og kunne vært forebygget i fravær av all røyking. En forutsetning for et slikt utsagn er at det foreligger en sann årsakssammenheng mellom risikofaktoren og sykdommen, samt et korrekt uttrykk for den kvantitative sammenheng mellom risikofaktoren og sykdommen (~sann~ relativ risiko) Dersom en identifisert "årsaksfaktor" i en epidemiologisk undersøkelse viser seg kun å være en risikoindikator, korrelert til en egentlig åraksfaktor, vil den etiologiske fraksj on være null, idet fj erneise av faktoren ikke vil føre til redusert sykdomsinsidens. I og med at det ikke er mulig å oppnå full visshet om en faktor er en ~sann~ årsaksfaktor eller ikke, vil numeriske beregninger av etiologisk fraksj on alltid være forbundt med usikkerhet. Men dersom det foreligger en kausal sammenheng av kj ent styrke (f. eks. dobling av sykdomsrisiko p. g. a. faktoren) og en samtidig kj enner fordelingen av risikofaktorer i befolkningen, er det mulig å foreta en meningsfylt beregning av etiologisk fraksj on. Dette blir dermed et uttrykk for den potensielle forebyggbare effekten av å fj erne en faktor. 2.3 Terminologi Det har tildels vært en uklar og mangfoldig terminologi med hensyn til det epidemiologiske effektmål som her er kalt "etiologisk fraksj on". Følgende betegnelser er benyttet i litteraturen:

At tributable proportion (4,5) Population attributable risk per cent (6) Attributable risk (7-9) Etiologisk fraksj on (10) Standarized attributable risk (11) Population attributable risk (12) At tributable fraction (13) Community attributable risk (14) 13 Det har vært naturlig for norsk arbeidsmedisinsk epidemiologi, som gjennom mange år har fått impulser fra Miettinens teoretiske epidemiologi-terminologi (15), å benytte "etiologisk fraksjon" som betegnelse på den aktuelle parameter. Begrepet er logisk, basert på "etiologi" = årsak og "fraksjon"= andel, altså "årsaksandel". Skandinaviske epidemiologi lærebøker benytter også denne terminologi (16,17). Norske lærebøker i forebyggende medisin (18) og epidemiologi (19) har brukt ~tilskrivbar årsaksandel~ og " tilskrivbar risikoandel " som uttrykk for det samme. "Forebyggbart potensiale", som gir direkte perspektiv mot forebyggelsessstrategier, vil i denne oppgave bli benyttet synonymt med etiologisk fraksj on. 2.4 Kort historikk. Den første som i systematisert form introduserte begreper for etiologiske fraksj on, var Levin, i 1953, i en artikkel om røyking og lungekreft (4). EF ble videre omtalt i MacMahons og Pugh's lærebok i epidemiologi fra 1970 (20), og viderutviklet av Lilienfield i 1973 (7). Levi ton (8) søker samme år å skape overenstemmeise i de begreper og den terminologi som til da var benyttet. I 1974 kommer Miettinen med et nytt sentralt bidrag til den teoretiske forståelse av etiologisk fraksj on (10), som ble supplert med et tilsvarende begrep, preventiv fraksjon, som et parallelt mål for de

situasjoner der intervensjonen allerede var foretatt. Ytterligere teoretiske artikler utover i 70 -årene utvider anvendelse til flere faktorer, confounderkontroll, alternative beregningsmåter, samt bestemmelse av konfidensintervaller (11,21). på første halvdel av 80-tallet kom ytterligere artikler om konfidensintervaller (22-24), samt fremgangsmåte ved beregning av etiologisk fraksjon i multivariate modeller (25,269) og matchete case-kontroll undersøkelser (27). Andre artikler har i tillegg diskutert tolknings - og begrepsmessige forhold ved bruk av etiologisk fraksj on, samt konsekvenser ved bruk av alternative modeller for kombinasjon av to eller flere faktorer (28-32). I forbindelse med et større arbeid vedrørende arbeidsmilj Øéts betydning for hj erte/kar sykdom i Danmark (33), har Olsen og Søndergård Kristensen foretatt en teoretisk gj ennomgang av etiologisk fraksj onbegrepet (34). Disse forhold er ytterligere utdypet av statistiker Ole Olsen ved Sosialmedisinsk Institutt, Universitetet i København (35). 14

3. METODEMESSIG DEL i5 3. i Beregning av etiologisk fraksjon. 3. i. i Etiologisk fraksjon blant eksponerte (EFe). De fleste lærebøker i epidemiologi angir en eller flere formler for beregning av etiologisk fraksj on. Med utgangspunkt i figur 1, kan vi først beregne etiologisk fraksjon blant eksponerte (EF e). Denne er ikke noe annet enn den absolutte effekt (ratedifferansen, R1 -Ro) som andel av totaleffekten Ri, al tså EFe = (Ri-Ro)/Ri. (1) Da relativ risiko, RR, er ratio mellom raten blant eksponerte Ri og raten blant ueksponerte Ro, (R1/Ro) får vi følgende alternative uttrykk: EFe = (Ri/Ro - Ro/Ro) / (Ri/Ro) EFe = (RR-1) /RR (2 ) Dette innebærer f. eks. at dersom den relativ risiko for lungekreft blant asbesteksponerte settes til 5, blir etiologisk fraksjon (EFe) (5-1) /5, altså 80%. Dette antyder i henhold til definisj onen at i fravær av asbest, ville 80% av lungekrefttilfellene i en slik asbesteksponert populasjon kunne ha vært forebygget. Dette mål er derfor av størst interesse når en vil måle det forebyggbare potensialet i en populasj on der alle har vært eksponert, som f. eks en gruppe arbeidere utsatt for en felles helseskadelig påvirkning. EF e er også av interesse når det gj elder vektfordeling av årsaksfaktorer på individnivå, f. eks. til bruk i trygdemessig og forsikringsmessig sammenheng (36). En nærmere omtale av

i6 dette forhold faller imidlertid utenfor rammen av denne oppgave. 3.1.2 Etiologisk fraksjon i populasjonen (EFp). Da ikke alle i en populasjon har vært eksponert for en gitt faktor, vil det også være av interesse å beregne hvor stor andel aven gitt sykdom i hele befolkningen som kan tilskrives en eksponeringsfaktor som bare en del av populasj onen er eksponert for. Denne andel, som er den generelle etiologiske fraksjon i populasjonen (EFp), vil dermed avhenge av hvor stor andel av befolkningen som har vært eksponert. Dersom vi antar at insidensen av den aktuelle sykdom er aldersuavhengig (alternativt at vi studerer kun et snevert aldersutsnitt av befolkningen), kan EFp estimeres ved tre parametre, henholdsvis insidensraten blant eksponerte (Ii) og ueksponerte (lo), samt andelen av populasjonen som er eksponert, Pe: (Il - lo) x Pe EFp = I1xPe + Iox (l-pe) (3 ) Da RR = Ii/lo, kan formel (3) skrives på følgende måte: (RR-1) x Pe EFp = = RRxP e + 1 - P e (RR-1) x Pe (RR - 1) xp e + 1 (4 ) Den etiologiske fraksjon i populasjonen (EFp) kan dermed sees å være avhengig av to faktorer, rate ratio (RR) og eksponeringsfaktorens forekomst i populasjonen (Pe). Med utgangspunkt i formel (4), og en sykdom med RR=5, der halvparten av befolkning A er eksponert (Pe=O. 5), vil etiologisk fraksj on bli:

17 (5-1) x 0.5 EFp = = 0.67 ((5-1) x 0.5) + 1 Dersom bare 5% av populasjon B var eksponert (Pe=O. 05), vil etiologisk fraksj on bli: (5-1) x 0.05 EFp = = o. i 7 ((5-1) x 0.05) + 1 Dette innebærer at det forebyggbare potensiale ved fjernelse av faktoren i befolkning A er 67% og i befokning B 17%. En vil videre se at samme verdier for etiologisk fraksj on kan oppnås ved kombinasjon aven høy RR og en liten Pe, som ved kombinasj on even lav RR og en høy Pe. Dette er illustrert i figur 2. Figur 2. Illustrasj on av samme etiologiske fraksj on i to befolkninger, med forskj ellig RR og Pe. RR RR RR=6 RR=2 o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Andel av befolkningen 50% ueksponert 50% eksponert o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100...- 90% ueksponert 10% eksponert

18 Vi ser av figuren at dersom 10% av befolkningen er eksponert for en faktor som gir 6-doblet risiko for sykdom (RR=6) gir det samme etiologiske fraksjon (33%) som dersom 50% av befolkningen er eksponert for en faktor med dobling av sykdomsrisiko (RR=2). Tabell 1 viser etiologisk fraksj on (EFp) som funksjon av relativ risiko (RR) og andel eksponerte i befolkningen (Pe). Tabell 1. Etiologisk fraksjon (Efp) som funksjon av relativ risiko (RR) og andel eksponerte i befolkningen (Pe). Andel Relati v r is iko eksponert (% ) 1.5 2 5 10 1 0.5 1 4 8 5 2 5 17 31 10 5 9 29 47 25 11 20 50 69 50 20 33 67 82 90 31 47 78 81 (fra ref.37) En vil se at det forebyggbare potensiale er større for en faktor som gir 50% risikoøkning (RR=l. 5) der 90% av befolkningen er eksponert, enn for en faktor med 5 -doblet risiko (RR=5) som 10% av befolkningen en utsatt for (EFp på henholdsvis 33% og 29%). Dette eksempelet viser at det å fj erne en svak risikofaktor (lav RR) som mange i befolkningen er utsatt for, kan gi større gevinst enn å fj erne en sterk risikofaktor (høy RR) som få personer er utsatt for. En forutsetning for å benytte formel (4) er imidlertid at RR er uavhengig av alder og eventuelle andre risikofaktorer (tilsvarende en multiplikativ modell, se senere), og at andelen av eksponerte personer er lik for alle aldersgrupper og på alle nivåer av de øvrige risikofaktorer. Dette innebærer at,en risikerer å beregne et for høyt EF estimat

i9 dersom de eksponerte i større grad enn ueksponerte også er utsatt for andre risikofaktorer. Dette vil f. eks kunne være tilfelle for diverse livsstilsfaktorer, kfr. røykere som også lever mer usunt enn ikke-røykere på andre områder. Dersom fordelingen av andre risikofaktorer er ujevnt fordelt mellom eksponerte og ueksponerte (confounding), kan en benytte en multivariat modell, som tar hensyn til fordelingen av de øvrige bakgrunnsvariable. Dersom den forventete insidensen kalles I', fås følgende variant av formel (3): (Ii - Il') x Pe EFp = (5 ) IixPe + Iox (l-pe) Bruzzi og medarbeidere (26) har nærmere redegjort for EFestimering basert på multivariate modeller, noe som har ført til at en på basis av justerte relative ratioer i en multivariat modell kan beregne valide EF-estimater for flere faktorer samtidig, kfr. forøvrig senere. En ulempe ved formel (4) er at Pe krever informasj on om eksponeringsfrekvensen i den studerte befolkning. Dette er opplysninger som ikke alltid er lett tilgj engelige. En enkel, alternativ måte å beregne EFp på, er følgende: EFp = Pc x (RR-1) /RR (6) der Pc står for "case-fraksjonen", dvs. andel syke som er eksponert. Denne formel er spesielt egnet dersom en estimerer EFp fra populasj onsbaserte case-kontroll undersøkelser, der den beregnete odds ratio benyttes som estimat for risk ratio. Denne design kan gi Pc direkte (10), dersom de syke ("caseneil) er representative for alle nye "case" i populasjonen. Dette

20 kan oppnås ved at man f. eks. har tilgang på alle syke i et gitt område, eller et representativt utvalg av disse. De generelle formlene for beregning av etiologisk fraksj on, tar utgangspunkt i insidensrater (rate ratio) for kroniske sykdommer i stabile populasj oner i et visst tidsintervall. For akutte sykdommer med en svært kort observasjonsperiode, bør etiologisk fraksjon baseres på risk ratio, altså kumulative insidensmål. Dersom en studerer en kronisk sykdom i en fiksert kohort med lang observasj onstid, vil EF-estimater basert på kumulativ insidens kun bli tilnærmet korrekte. Selv om studiepopulasj onen er representativ for hele populasj onen ved undersøkeisens start, vil nye tilfelle som opptrer utover i observasjonstiden i økende grad bli ikke-representative for tilfellene som opptrer parallelt i bakgrunnspopulasjonen (f. eks. med hensyn til alder). I tverrsnittsundersøkelser vil estimering av EF være avhengig av hvilken sykdom som studeres. For kroniske sykdommer bør EF estimeres som for case-kontroll undersøkelser, der en benytter prevalens odds ratio (POR) i stedet for RR, mens for sykdommer med korte risikoperioder (f. eks. misdannelser ved fødsel) bør en benytte prevalensrater (38). Beregningene til nå har tatt utgangspunkt i dikotome eksponeringsforhold (eksponert/ikke eksponert). I mange tilfelle vil det være ønskelig å estimere EF basert på en eksponeringsfaktor med flere kategorier. Formel (4) og (6) kan derfor utvides til også å gjelde slike forhold (38), henholdsvis: EF = Pei (RRi -1) / Pei (RRi -1) + 1 = 1-1 / Pei (RRi) (7) og EF = PCi(RRi-1)/RRi = 1 - (PCi/RRi) (8 )

2i der Pei og CF i er andel eksponerte og andel syke på hvert enkelt eksponeringsnivå, og RRi tilhørende risk ratio. Det er også mulig å beregne EF for gjentatte hendelser, som f. eks residi verende sykdommer, graviditeter, eller medisinske behandlinger (39). Denne beregning krever en ekstra parameter: ratio mellom den gjennomsnittlige varighet mellom to påfølgende hendelser blant henholdsvis ueksponerte og eksponerte. Formel (4) kan modifiseres til å inkludere dette aspekt ved at RR erstattes med produktet mellom RR og den overnevnte ratio. 3.1.3 Forebygget fraksjon Beregning av etiologiske fraksj on baserer seg på anaylse aven "nå"- situasjon, der en beregner det fremtidige forebyggbare potensiale ved fj erneise aven eller flere tilstedeværende risikofaktorer. Dersom en allerede har foretatt en intervensj on, kan en ønske å måle den forebyggbare gevinsten ved det allerede gj ennomførte preventi ve til tak. I en slik situasjon vil sykdomsinsidensen være størst i referansegruppen, og den etiologiske fraksj on vil bli negativ, og dermed ikke tolkbar. Miettinen (10) har for situasjoner hvor RR ~ 1 helt analogt med beregning av etiologisk fraksj on, introdusert begrepet forebygget fraksjon ( PF = "prevented fraetion" ), som representerer andelen av potensielt nye tilfelle som ville ha forekommet p. g. a. eksponeringen, men som ikke forekom fordi eksponeringen var fj ernet. Den preventive fraksjonen kan beregnes som følger: PF = (IDo - ID) /IDo der IDo ;: ID (9 )

22 Tilsvarende formel (6) fås: Pc (l-rr) PF = (10 ) Pc (l-rr) + RR der Pc er andel syke som er eksponert, og RR~l. For eksponeringsfaktorer med mer enn mer enn to kategorier fås følgende: PF = 1 - LPi (RR) = 1 - (l/lpci/rr), (11) der Pi er andelen av populasjonen i i ~te eksponeringskategori, og Pci er estimert andel syke i i ~te eksponeringskategori. 3.2 Tolkning av etiologisk fraksjon. 3.2.1 Etiologisk fraksjon - en faktor Epidemiologiske teoretiske modeller tar oftest utgangspunkt i en forenklet beskrivelse av tilværelsen. Den grunnleggende epidemiologiske modell inndeler ofte en populasj on inn i henholdsvis eksponerte og ueksponerte, samt syke og friske. Selv med utgangspunkt i en eksponeringsfaktor og en sykdom er det innlysende at verden ikke er så enkel. Dette gjelder både på eksponeringssiden og på effektsiden. Hvordan skal f. eks. personer inndeles i forhold til en risikofaktor som røyking? Noen røyker mye, noen lite, noen inhalerer, noen røyker pipe, og noen har sluttet for kort eller lang tid siden. En vil umiddelbart skj ønne at en relevant kategorisering av

23 eksponeringsvariabelen er en forutsetning for valide assosiasj onsmål, og dermed for beregning av etiologisk fraksj on. I epidemiologisk litteratur har det tradisjonelt vært en tendens til å dikotomisere eksponeringsfaktorene. Samtidig opereres det ofte i arbeidsmedisinsk epidemiologi, og også på andre felt med flere eksponeringsnivåer, eller en "mel L omg rupp e ", av "mulig", "sporadisk" eller "lettgradig" eksponerte. Et metodepoeng i denne sammenheng er at det ikke er likgyldig for estimering av EFp hvordan disse grupper slås sammen (40). En forutsetning for et valid EFp-estimat er at de ueksponerte behandles som en gruppe for seg. Dersom en slår sammen ikke eksponerte og usikkert/lavgradig eksponerte, vil en få for lave EFp-estimater (41). Det motsatte kan man imidlertid gj øre, nemlig å slå sammen lavt og høyt eksponerte. Dette er illustrert i figur 3, der figur 3a viser utgangssituasjonen, figur 3b sammenslått høy- og laveksponert gruppe, (som gir samme etiologiske fraksj on som i 3a) og figur 3c med (feilaktig) sammenslått ikke-eksponert og laveksponert gruppe (med påfølgende for lavetiologisk fraksj on). Uansett vil tolkningen av den mulige effekten av lavgradig eksponering, være en utfordring, kfr. f.eks. passiv røyking eller radoneksponering i hus. Epidemiologiske undersøkelser kan således velge å ikke ta med en "sann", lett forhøyet RR i beregning av etiologisk fraksj on, fordi den ikke er statistisk signifikant, mens den eventuelt ville gi et betydelig bidrag til den totale EFp, p. g. a dens almenne utbredelse i befolkningen (kfr. forøvrig s. 52).

24 Figur 3. Konsekvenser for etiologisk fraksj on ved sammenslåing av eksponeringskategorier. 3a. Utgangssituasj on. 3b. Sammenslåing av lav- og høyeksponerte. 3c. Sammenslåing av ueksponerte og laveksponerte. RR=5 3a. RR=1 o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ueksponert laveksponert høyeksponert 3b. RR=4 RR=l o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ueksponert eksponert 3c. RR=2.5 RR=1 o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100... ueksponert eksponert (fra ref.34)

25 Hittil har diskusjonen om beregning av EF-estimater hatt som forutsetning at den ang j eldende risikofaktor "ble fj ernet Il, dvs. ble hel t eliminert i befolkningen. Denne forutsetning er selvsagt ikke nødvendig, og ofte heller ikke mulig, kfr. faktorer som enten ikke har noe nullpunkt, eller som ikke lar seg helt eliminere, f. eks. blodtrykk, radoneksponering i hus osv. ParalelIt med overstående beregninger kan en derfor også estimere det forebyggbare potensiale ved å redusere risikofaktoren til et gitt nivå. Denne reduksjon kan skje på prinsipielt to forskjellige måter, enten ved å fjerne de høyeste eksponeringsnivåene, eller å redusere eksponeringsnivået noe hos alle eksponerte, uavhengig av utgangsverdien. Disse to strategier vil gj enkj ennes som henholdsvis høyrisiko- strategi og masseintervensj onsstrategi. For å illustrere beregning av etiologisk fraksj on ved disse alternative strategier, er det i figur 4 skissert en antatt sammenheng mellom blodtrykk og risiko for hj erte/karsykdom. Dersom en antar at alle kunne oppnå et systolisk blodtrykk under 100mm, ville etiologisk fraksj on tilsvare hele det skraverte feltet i figuren. Ved en høyrisikostrategi, som f. eks. har som mål at ingen skal ha et systolisk blodtrykk over 160 mm, vil etiologisk fraksj on bli tilsvarende det skraverte feltet i figur 4b. Ved en masseintervensj on, der målet f. eks. var å senke alle systoliske blodtrykk med 20 mm, uavhengig av utgangsverdien, ville det forebyggbare potensiale bli lik det skraverte feltet i figur 4c. Som en vil se, vil masseintervensj onsstrategien ofte gi et større forebyggbart potensiale, fordi det store antall med lav risiko totalt bidrar med flere syke enn de få med høy risiko.

26 Figur 4. Illustrasjon av total etiologisk fraksjon (skravert felt) relatert til høyt blodtrykk (4a), ved høyrisikostrategi (4b) og ved masseintervensjonsstrategi (4c). Risiko for hjerte- karsykdom 4a. o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Andel av befolkningen 100 120 140 160 180 Systolisk blodtrykk Risiko for hjerte- karsykdom 4b. o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 100 120 140 160 180 Andel av befolkningen Systolisk blodtrykk Risiko for hjerte- karsykdom 4c. z o 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Andel av befolkningen 100 120 140 160 180 Systolisk blodtrykk (fra ref.34)

27 3.2.2 Ekstra tilfelle eller utsatte tilfelle? Et sentralt problem ved tolkning av etiologiske fraksj onsestimater, er når en sykdom hos en person skal tilskrives en risikofaktor. Dersom man ser på hele livsløpet, vil mange sykdommer kun utsettes i tid, og ikke unngås. Dersom det dreier seg om en sj elden sykdom, vil en nok i mange tilfelle kunne snakke om unngåtte tilfelle, m.a.o. at sykdommen ikke vil opptre på et senere stadium i livet. For mer prevalente tilstander, vil en imidlertid ofte kun observere en utsettelse av sykdomsdebuten. Hvordan kan dette forhold ivaretas ved beregning av etiologiske fraksj oner? Ideelt sett burde den etiologiske fraksj on defineres for et kort tidsintervall, der "andelen av tilfelle som ikke ville forekommet" mer presist burde vært formulert "andelen av tilfelle som ikke ville forekommet i løpet av et angitt, kort tidsintervall (34). Det kan derfor være aktuelt å sette en øvre aldersgrense som den etiologiske fraksj on gj elder innenfor. Dersom vi tar utgangspunkt i årsaksspesifikk dødelighet, vil en øvre grense på 65-70 år ikke føre til store feil i EF-estimatene, da sannsynligheten for at de tilfelle som unngås med denne aldersgrense vil dukke opp senere innen den samme aldersgrensen, er liten. Dette har sammenheng med at de fleste dødsfall skjer innenfor et relativt kort aldersintervall i høy alder. Problemet blir imidlertid økende med alminnelige dødsdiagnoser, som f. eks. hj erteinfarkt, der det vanskelig kan skilles mellom hvilke tilfelle som er unngått, og hvilke tilfelle som bare er utsatt. I den mest ekstreme situasj on kan en således beregne etiologisk fraksj on for dødsfall av alle årsaker, der alle tilfelle kun er utsatte tilfelle, og

28 der inklusj on av stadig høyere aldersgrupper fører til at etiologisk fraksj on går mot null. Imidlertid er j o utsatte tilfelle, som først dukker opp i høy alder, en klar forebyggende gevinst, som det også må være viktig å få inkludert i det "forebyggbare potensialet". Greenland og Robbins (32) har stt nærmere på dette problemet. De er opptatt av alle "etiologiske tilfeller", ikke bare "ekstra tilfelle". De skisserer tre typer sammenheng mellom eksponering og sykdom: Tye AO: Eksponeringen har ingen betydning, hverken for om eller når personen blir syk. Type Al: Eksponeringen fører til tidligere sykdomsdebut (kortere latenstid), men uavhengig av eksponeringen ville sykdommen likevel ("etiologiske tilfelle"). oppstått løpet av observasj onsperioden Type A2: personen det hele Dersom eksponeringen ikke hadde funnet sted, ville ikke ha utviklet sykdom ved tiden t, eventuelt ikke i tat t (" ekstra tilfelle"). Dersom alle eksponerte tilfelle kalles A+, får vi følgende: A+ = AO + Al + A2. Tradisj onelt vil etiologisk fraksj on blant eksponerte (EFe) bli beregnet som EFe = A2 / A+ noe som Grenland og Robbins velger å kalle ~tilleggsfraksj on~ ("excess fraction"). De foreslår at begrepet etiologisk fraksj on inkluderer både Al og A2:

29 Alternativetiologisk fraksjon EFe: = (Al + A2) / A+ Følgende eksempel som illustrerer dette forhold gj elder 24 leukemipasienter som har vært eksponert for radioaktiv stråling, der eksponeringen hos alle gir 5 års tidligere sykdomsdebut (figur 5). Observasjonstiden er 20 år, der 18 tilfelle debuterer mellom 5-15 år, og 6 tilfelle mellom 15-20 år etter observasjonstidens start. Figur 5. 24 eksponerte tilfelle der eksponeringen fører til 5 års tidligere sykdomsdebut. o 18 6 l o Tid (år) 5 15 20 A2 = 6 Økt fraksj on (~Excess fraction~) 6/24 = 0.25 Al + A2 Alternativ etiolologisk fraksjon 24/24 = 1 Det vil fremgå at kun de siste 6 tilfellene vil være "ekstra t:ì,lfelle" (A2=6, "excess fraction)): 6/24 = 0.25). Det de kaller "etiologisk fraksjon", som omfatter både Al og A2, vil bli: 24/24 = 1. O. Dette illustrere at når sykdom opptrer kan være viktigere enn at sykdom opptrer. Tradisj onell beregning av EF-estimater i slike situasjoner vil således føre til en underestimering av det forebyggbare potensialet. Tapte leveår kan derfor i gitte situasjoner være et mer relevant mål en de tradisjonelt EF-baserte mål. Dette vil bli nærmere omtalt under pkt. 5.1.

30 Olsen og Søndergård Kristensen har i en generell matematisk form beregnet antall utsatte dødsfall som kunne ha vært unngått i et neste, nærmere definert kort tidsintervall (34). De har kommet fram til følgende uttrykk for den etiologiske fraksjon for andelen av utsatte dødsfall: Peo x (RR-1) /RR (12 ) der Peo angir andelen av de opprinnelig eksponerte, og RR angir rate ratio. Selv om formel (12) likner formel (6), er dette kun en formell likhet. Pc (Il case fraksj on) i formel (6) representerer andel syke som er eksponert, mens Peo i formel (12) representerer andel eksponerte i den opprinnelige populasjon. Dersom en benytter formel (12), og ser på etiologisk fraksjon som funksjon av rate ratio, (tilsvarende tabell 1, som baserer seg på formel (4)), vil EFp-estimatene ved bruk av formel (12) gj ennomgående være lavere enn ved bruk av formel (4), og spesielt for sj eldne eksponeringer og høy RR (34). Det er derfor viktig å klargj øre betingelsene rundt de beregninger som foretas; om det dreier seg om andelen av utsatte tilfelle av samtlige dødsfall, eller om det dreier seg om unngåtte tilfelle i løpet av et kort tidsintervall. 3.2.3 Etiologisk fraksjon - flere faktorer Den teoretiske gj ennomgang til nå har tatt utgangspunkt i en årsaksfaktor, og drøftet en del metodologiske problemer forbundet med etiologisk fraksjonseestimering i en en-faktorsituasj oner. Virkeligheten forholder seg som kj ent annerledes, der en rekke forskj ellige faktorer bidrar til utvikling aven sykdom. Forstillingen om at en sykdom skyldes kun en faktor, er forlatt, og vi befinner oss i en multifaktoriell virkelighet, der vi må forholde oss til en rekke forskjellige faktorer samtidig (44).

31 Hvilke konsekvenser for beregning av forbyggbart potensiale følger av at vi beveger oss fra en monofaktoriell til en multifaktoriell årsaksmodell? For å nærme oss denne problemstilling, kan det være t j enelig å ta utgangspunkt i den enklest mulig modellen, som omhandler dikotome sykdoms- og eksponeringsforhold i en to-faktor situasjon. (Selv med dette enkle utgangspunkt er det lett å miste oversikten.) Følgende, etter hvert klassiske eksempel fra det arbeidsmedisinske fagområdet illustrerer ett av problemene: Basert på aktuell epidemiologisk litteratur, har det som tidligere nevnt vært hevdet at ca. 85% av alle lungekrefttilfelle "skyldes" røyking. Dette utsagn, basert på etiologisk fraksjons-estmater kan i og for seg være korrekt nok. Problemene oppstår når flere faktorer trekkes inn. Med bakgrunn i en monofaktoriell tankegang har mange kommet med den feilslutning at siden 85% av lungekreft hos menn ~skyldes~ røyking, er det ~bare 15% igj en~ til de øvrige risikofaktorene for lungekreft, som f. eks. asbest, radon, nikkel, krom, lavt A-vitamininntak osv. Argumentasj onen, som på et vis kan synes besnærende, baserer seg på at "man kan j o ikke forebygge mer enn 100% aven sykdom. " Som man senere vil se, innebærer dette resonnemment at alle "nest viktigste" risikofaktorer blir underestimert, og en kommer helt skjevt ut når en søker å vektlegge den innbyrdes betydning av de respektive faktorer. For å kunne foreta rasjonelle valg mellom alternative forebyggende tiltak, er det derfor viktig å få klarhet i de sanne relasj oner når det gj elder estimering av etiologiske fraksj oner i flerfaktorsituasj oner.

3.2.4 Al terna ti ve årsaksmøns tre: Årsakskj ede, årsaksvi f te, og årsaksnett. 32 Dette kapittel søker å bidra til en klargjøring aven del forhold av betydning for EF-beregninger i flerfaktorsituasjoner. Selv om presentasjonen henter tilfang frà et bredt spekter av aktuell litteratur, baserer den seg i hovedsak på en teoretisk gj ennomgang av Ole Olsen (35,42). Årsaksfaktorer kan stå i en innbyrdes forskj ellig relasj on til hverandre. I en tradisjonell multivariat modell lar man som oftest risikofaktorene inngå som sideordnete, her kalt årsaksvifte (figur 6). Figur 6. Årsaksvifte. ) ) ) I mange tilfelle er det imidlertid mulig å identifisere mellomliggende årsaksfaktorer, der faktorene utgj ør en årsakskjede. Figur 7 illustrerer dette. Figur 7. Arsakskj ede, I )., I

33 Dersom det foreligger en årsakskj ede, er det som oftest lettere å identifisere de faktorer som kommer sent i en slik årsakskj ede, en bakenforliggende faktorer. Forskj ellige fagdisipliner kan også være interessert i helt forskj ellige deler aven slik årsakskj ede, der leger f. eks. vil være opptatt av høyt blodtrykk som risikofaktor for hjerte/kar sykdom, mens psykologer/samfunnsvitere vil være opptatt av stress, sosial klasse etc. En fordel med årsakskj eder er at dersom et ledd brytes, brytes hele kj eden. Dette innebærer at dersom man angriper den mest tilgjengelige faktor i en årssakskjede, vil en kunne forebygge all sykdom som følger av denne kj ede. Ingen av de til nå nevnte modeller synes å dekke de fleste virkelige situasjoner, der en rekke forskjellige årsaker inngår dels sideordnet, dels i kj ede, til et komplekst årsaksnett. Figur 8 viser et eksempel på et mulig årsaksnettverk for utvikling av hjerteinfarkt (43). Figur 8. Forslag til mulig årsaksnettverk for utvikling av hj erteinfarkt. (fra ref. 43)

34 Selv en slik modell vil i de fleste tilfelle være svært forenklet i forhold til virkeligheten. Imidlertid er det nødvendig å ta utgangspunkt i enkle modeller med få faktorer, dersom en skal ha mulighet for teoretisk avklaring av konsekvensene for etiologisk fraksj onsestimering under forskj ellige betingelser. Beregning av etiologisk fraksj on i de forskj ellige modeller, kan anskueliggj øres ved bruk av enkle eksempler, basert på en "før" - situasj on, som angir eksponeringsfordeling, relativ risiko (RR), og insidens av sykdom i en populasj on med en faktisk forekomst av risikofaktorer i og en tilsvarende "etter" -situasj on, som angir de tilsvarende tall for den hypotetiske situasjonen "hvis risikofaktoren ikke hadde forekommet" (35). I nedenforstående eksempel er det 100 personer i hver gruppe, RR blant eksponerte settes til 2 og insidensen blant de ueksponerte til 1%. Resultatet for en enkelt faktor er vist i tabell 2. Tabell 2. Fordeling av risikofaktor A før og etter intervensjon. (200 personer, 1% sykdomsinsidens, 50% eksponert, RR=2). A = Ueksponert A = Eksponert. Før Et ter A A A A Antall 100 100 200 O RR 1 2 1 2 Antall syke 1 2 2 O Efp = ((1+2) - (2+0)) / (1+2 ) = 0.33

35 I ~før~-situasjonen blir 3 syke, og i ~etter~-situasjonen blir 2 syke, hvilket gir en etiologisk fraksjon på 33%. Selv med to faktorer blir situasjonen lett komplisert, fordi en må ta hensyn til om risikofaktorene er assosiert med hverandre (positivt eller negativt) og om nivået på en risikofaktor er avhengig eller uavhengig av nivået på den andre. Dersom fordelingen aven faktor i populasj onen er uavhengig av fordelingen av den andre faktor, er det ingen assosiasj on mellom faktorene. Dersom faktorene er posti vt eller. negativt assosiert, har vi confounding, som kan være av vekslende styrke, og som må tas hensyn til. Dette er illustert i tabell 3. Tabell 3. Befolkningsfordeling ved forskj ellige typer assosiasj on mellom to risikofaktorer, A og B. ( A=ueksponert for A, A=eksponert for A, B=ueksponert for B, B=eksponert for B) Assosiasj on A B A B A B A B Positiv 200 100 100 200 Negativ 100 200 200 100 Ingen 100 100 100 100 i tillegg kan nivået aven faktor være uavhengig eller avhengig av nivået på den andre faktor. Uavhengige effekter tilsvarer en multiplikativ modell, mens avhengige effekter

kan anta en rekke forskj ellige mønstre. En alminnelig brukt modell har vært den additive, som baserer seg på summen av ratedifferansene for de to faktorer (44). Begrepet "interaksjon" har vært benyttet i mange sammenhenger, med forskjellig mening (44-49). I denne sammenheng benyttes begrepet for de situasjoner der tilstedeværelse av begge faktorer er nødvendig for effekt (46). Disse tre situasjoner er illustrert i tabell 4. 36 Tabell 4. Relativ risiko for to faktorer (A og B) ved uavhengige effekter (multiplikativitet), additive effekter og interaksj on. Effekt A B A B A B A B Uavhengig Additiv 1 1 2 2 2 2 4 3 Interaksj on 1 1 1 2 Vi må i tillegg ta stilling til om vi vil beregne etiologisk fraksj on for den ene, den andre, eller begge faktorer. Etiologisk fraksj on for to risikofaktorer med uavhengige effekter som ikke er assosiert, og hvor faktor A skal fj ernes, er vist i tabell 5.

37 Tabell 5. Beregning av etiologisk fraksjon. To risikofaktorer (A og B), med uavhengige effekter som ikke er assosiert, der faktor A blir fjernet (tilsvarer årsaksvifte). (50% eksponert, sykdomsinsidens 1%, RR=2). Før Et ter A B A B A B AB A B A B A B AB Antall 100 100 100 100 200 200 O O RR 1 2 2 4 1 2 2 4 Antall syke 1 2 2 4 2 4 O O Efp = ((1+2+2+4) - (2+4+0+0+)) / (1+2+2+4) = 33% Dette tilsvarer årsaksviftemodellen. Dersom en gjennomfører tilsvarende beregning for alle de overnevnte skisserte muligheter, der halvparten av befolkningen fortsatt er eksponert for henholdsvis faktor A og faktor B, RR = 2, og eventuell assosiasj on mellom faktorene beskrives ved en RR på 2, får en følgende resultat (tabell 6): Tabell 6. Etiologisk fraksj on av A: EF (A) Effekt av A og B Uavhengig Addi t i v Interaks j on As sos ias j on Positiv 36% 25% 25% mel lom Ingen 33% 25% 20% A og B Negati v 31% 25% 14%

Tabell 6 (forts.) Etiologisk fraksj on av A og B: 38 EF (A, B) Effekt av A og B Uavhengig Additiv Interaksjon Assosiasj on Positiv 57% 50% 25% mellom Ingen 56% 50% 20% A og B Negati v 54% 50% 14% Det fremgår at etiologisk fraksjon i en additiv modell er uavhengig av eventuelle assosiasj oner mellom risikofaktorene. En ser videre at modellen med uavhengige effekter også er relativt robust overfor selv sterke assosiasjoner mellom faktorene, mens modellen med interaksj on naturlig nok er mer sårbar for eventuell assosiasj on mellom risikofaktorene. Det fremgår videre at i den additive modell er etiologisk fraksj on for flere risikofaktorer lik summen av enkeltfaktorenes etiologiske fraksj oner. For uavhengige effekter, derimot, har Miettinen angitt følgende formel for etiologisk fraksj on for flere risikofaktorer (10): EF (total) = 1 - (l-ef(a)) x (l-(ef(b)) x... (l-ef(n) Beregning av etiologiske fraksj oner i en enkel modell med to faktorer for henholdsvis årsakskj ede og årsaksnett er vist i tabell 7 og 8. Modellene tar utgangspunkt i uavhengige effekter, med de samme betingelser som angitt tidligere.

39 Tabell 7. Beregning av etiologisk fraksj on for faktor A i en årsakskj ede. To risikofaktorer (A og B), med uavhengige effekter som ikke er assosiert, der faktor A blir fj ernet. (50% eksponert, sykdomsinsidens 1%, RR=2). Før Et ter A B A B A B AB A B AB A B AB Antall 200 100 100 200 400 200 O O RR 1 2 1 2 1 2 1 2 Antall syke 2 2 1 4 4 4 O O Efp = ( (2+2+1+4) - (4+4+0+0)) / (2+2+1+4) = 11% Tabell 8. Beregning av etiologisk fraksj on for faktor A i et årsaksnettverk. To risikofaktorer (A og B), med uavhengige effekter som ikke er assosiert, der faktor A blir fj ernet. (50% eksponert, sykdomsinsidens 1%, RR=2). Før Et ter A B A B A B AB A B A B A B AB Antall 200 100 100 200 400 200 O O RR 1 2 2 4 1 2 2 4 Antall syke 2 2 2 8 4 4 O O Efp = ((2+2+2+8) - (4+4+0+0) / (2+2+2+8) = 43% Tilsvarende beregninger av etiologiske fraksj oner for faktor B, og for kombinasj anen av faktor A og B er vist i tabell 9.

40 Tabell 9. Beregning av etiologiske fraksjoner for faktor A og B alene og i kombinasj on ved 3 forskj ellige årsaksmønstre. EF (A) EF (B) EF (A, B) Årsakskj ede Årsaksvifte Årsaksnet t 11% 33% 33% 33% 33% 56% 43% 36% 57% Det vil fremgå at dersom en fj erner den første faktor i en årsakskjede, vil gevinsten bli liten. Dersom en imidlertid eliminerer den siste faktor i årsakskj eden, får en naturlig nok intet ytterligere forebyggbart potensiale ved å intervenere også på foranliggende faktorer i årsakskj eden. Den etiologiske fraksj on for årsaker lenger ute i kj eden vil være lik følgende produkt (35): EF(A) = EF (A,b) x EF(B,c) x... (EF(N-1,n) x EF(N) der A er den mest bakenforliggende faktor, N nærmest sykdommen, og b-n står for etiologisk fraksj on av neste ledd i årsakskjeden. Formelen antyder at effekten av å fjerne en faktor som ligger langt ute i årsakskj eden, avtar eksponentielt med kjedens lengde, under forutsetning av at etiologisk fraksj on av mellomfaktorene er rimelig konstante. Resultatene for årsaksviften illustrerer som ventet samme EFverdi for begge faktorer, der forebyggelse av begge faktorer gir en gevinst som er lavere enn summen av EF-estimatene for hver enkeltfaktor, kfr. Miettinens formel og tidligere gj ennomgått eksempel. Dette illustrerer et viktig poeng: Den

etiologiske fraksj on for den enkelte risikofaktor forblir uendret, uansett hvor mange andre faktorer som inngår i modellen. Samtidig stiger den etiologiske fraksj on forbundet med fj erneise av alle faktorer med antall faktorer som inngår i modellen. 41 Dersom en som tidligere forutsetter at halvparten av populasj onen er eksponert for hver risikofaktor, at RR=2, og at effektene av alle risikofaktorene er uavhengige, fås følgende relasj on mellom antall risikofaktorer og den totale etiologiske fraksj on (tabell 10) : Tabell 10. Relasj on mellom antall uavhengige risiko og total etiologisk fraksj on. faktorer Antall risikofaktorer EF (total) 1 33% 2 56% 3 70% 4 80% 5 87% 6 92% (fra ref.35) Denne tabell viser at den totale etiologiske fraksj on øker relativt raskt opp mot 100%. Dette forhold gir perspektiver på det forebyggbare potensiale ved multifaktorielle sykdommer. En kan godt tenke seg at prevalente sykdommer med mange identifiserte risikofaktorer (f. eks hj erte/kar sykdom), langt på vei kunne elimineres, selv om hver enkelt faktor har en forholdsvis svak assosiasj on til sykdommen (RR=2). En slik tabell kan også gi insitamenter til å "komme først på banen",