(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2398780 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 241/04 (06.01) A61K 31/49 (06.01) A61P 2/18 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.08.26 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 13.04.17 (86) Europeisk søknadsnr 744028.1 (86) Europeisk innleveringsdag.02.19 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato 11.12.28 (30) Prioritet 09.02., US, 14067 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR, HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL, PT RO SE SI SK SM TR Utpekte samarbeidende stater AL BA RS (73) Innehaver AstraZeneca AB, 11 8 Södertälje, Sverige (72) Oppfinner GRIFFIN, Andrew, AstraZeneca R&D Montreal7171 Frederick-Banting Ville St. Laurent, Montreal, Québec H4S 1Z9, Canada (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Syklopropylamidderivater rettet mot histamin H3-reseptoren (6) Anførte publikasjoner RU-A- 06 12 441 SU-A3-1 42 41 US-A1-07 066 821 WO-A1-08/1197 WO-A2-08/147864 WO-A2-09/024823 XIAOYAN ZHANG ET AL.: 'trans-1-[(2-phenylcyclopropyl)methyl]-4-ar ylpiperazines: Mixed Dopamine D2/D4 Receptor Antagonists as Potential Antipsychotic Agents' JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY vol. 43, no. 21, 00, pages 3923-3932, XP00212743
1 1 2 Beskrivelse [0001] Heri beskrives minst ett syklopropylamidderivat, minst én farmasøytisk sammensetning som omfatter minst ett syklopropylamidderivat som beskrives heri og minst en fremgangsmåte for anvendelse av minst ett syklopropylamidderivat som beskrives her for behandling av minst én histamin H3-reseptorassosiert tilstand. [0002] Histamin H3-reseptoren er for tiden av interesse i forbindelse med utvikling av nye medikamenter. H3-reseptoren er en presynaptisk autoreseptor som er lokalisert til både det sentrale og det perifere nervesystem, i hud og i organer, for eksempel lunge, tarm, trolig milt og mage-tarmkanalen. Nyere materiale tyder på at H3-reseptoren har intrinsisk, konstitutiv aktivitet in vitro så vel som in vivo (dvs. at den er aktiv i fravær av en agonist). Forbindelser som virker som inverse agonister kan inhibere denne aktiviteten. Histamin H3-reseptoren har blitt vist å regulere frigjøringen av histamin, og også av andre nevrotransmittere, for eksempel serotonin og acetylkolin. Noen histamin H3-ligander, for eksempel en histamin H3-reseptorantagonist eller invers agonist, kan forhøye frigjøringen av nevrotransmittere i hjernen, mens andre histamin H3-ligander, for eksempel histamin H3-reseptoragonister, kan inhibere biosyntesen av histamin samt inhibere frigjøringen av nevrotransmittere. Dette antyder at histamin H3-reseptoragonister, inverse agonister og antagonister kan formidle nevronaktivitet. Som en følge av dette har det blitt gjort forsøk på å utvikle nye terapeutiske midler rettet mot histamin H3-reseptoren. KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE [0003] FIG. 1 viser et røntgenpulverdiffraksjons (XRPD)-mønster for Eksempel 3 (krystallinsk form I). [0004] Heri beskrives forbindelser med formel I eller enantiomerer eller diastereomerer av disse, farmasøytisk akseptable salter av formel I eller enantiomerer eller diastereomerer av denne eller blandinger av disse: hvori:
2 1 R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H og C 1 - C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 - C 3 alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3- alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) minst én av R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R er C 1 -C 3 alkyl, ii) formel I ikke er 2 30 dersom R 1 er en -C(=O)NR 11 R 12 -gruppe som er meta-koblet til fenylgruppen, R 2 er isopropyl og R 11 og R 12 er H, og iii) formel I ikke er i cis-konfigurasjon ved syklopropangruppen. [000] Videre beskrives heri forbindelser ifølge formel ( eller diastereomerer eller enantiomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel I eller diastereomerer eller enantiomerer derav, eller blandinger derav for anvendelse som et medikament. [0006] Videre beskrives heri anvendelsen av forbindelser med formel I, diastereomerer eller enantiomerer derav, farmasøytisk akseptable salter av formel I eller diastereomerer eller enantiomerer derav eller blandinger av disse i fremstillingen av et medikament for behandling av minst én forstyrrelse utvalgt blant kognitiv svikt ved
3 1 2 30 3 schizofreni, narkolepsi, fedme, oppmerksomhetssvikt med hyperaktivitet, smerte og Alzheimers sykdom. [0007] Nok videre beskrives heri anvendelsen av forbindelser med formel I, diastereomerer eller enantiomerer derav, farmasøytisk akseptable salter av formel I eller diastereomerer eller enantiomerer derav eller blandinger av disse i fremstillingen av et medikament for behandling av minst én forstyrrelse utvalgt blant kognitiv svikt ved schizofreni, narkolepsi, fedme, oppmerksomhetssvikt med hyperaktivitet, smerte og Alzheimers sykdom. [0008] Videre beskrives heri en farmasøytisk sammensetning som omfatter minst én forbindelse ifølge formel I, diastereomerer eller enantiomerer derav, farmasøytisk akseptable salter av formel I eller diastereomerer eller enantiomerer derav eller blandinger av disse og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff og/eller fortynningsmiddel. [0009] Videre beskrives heri en fremgangsmåte for behandling av en forstyrrelse utvalgt blant kognitiv svikt ved schizofreni, narkolepsi, fedme, oppmerksomhetssvikt med hyperaktivitet, smerte og Alzheimers sykdom i et varmblodig dyr som omfatter tilførsel til dyret med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge formel I, diastereomerer eller enantiomerer derav, farmasøytisk akseptable salter av formel I eller diastereomerer eller enantiomerer derav eller blandinger av disse. [00] Videre beskrives heri en fremgangsmåte for behandling av en forstyrrelse i hvilken modulering av histamin H3-reseptoren er gunstig som omfatter tilførsel til et varmblodig dyr med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge formel I, diastereomerer eller enantiomerer derav, farmasøytisk akseptable salter av formel I eller diastereomerer eller enantiomerer derav eller blandinger av disse. [0011] Egenskapene til og fordelene ved oppfinnelsen vil forstås bedre av gjennomsnittsfagpersonen etter gjennomlesning av den detaljerte beskrivelsen nedenfor. Det skal forstås at visse egenskaper ved oppfinnelsen som ovenfor og nedenfor for klarhetens skyld er beskrevet i forbindelse med separate utførelser også kan kombineres og utgjøre en enkelt utførelse. Omvendt kan visse egenskaper ved oppfinnelsen som for korthets skyld er beskrevet i forbindelse med en enkelt utførelse også kombineres slik at det dannes underkombinasjoner av dem. [0012] Derom ikke annet spesifikt er angitt heri kan henvisninger i entallsform også omfatte flertall. For eksempel kan "en" og "et" vise til enten én eller til en eller flere. [0013] Utførelser som heri er beskrevet som eksemplariske er ment å være illustrerende, og ikke begrensende. [0014] Med mindre annet er angitt antas et heteroatom med ikke oppfylt valens å ha tilstrekkelig mange hydrogenatomer til å oppfylle valensen.
4 1 2 30 3 [001] Definisjonene som gis heri har høyere prioritet enn definisjoner som gis i patenter, patentsøknader og /eller offentliggjorte patentsøknader som er inkorporert heri ved referanse. [0016] Definisjoner av begreper som anvendes for å beskrive oppfinnelsen gis heri nedenfor. Med mindre annet er angitt gjelder den første definisjonen som gis for en gruppe eller et begrep hver gang en slik gruppe eller et slik begrep anvendes enkeltvis eller som del av en annen gruppe. [0017] I hele beskrivelsen kan grupper og substituenter på disse utvelges av fagpersonen slik at det oppnås stabile grupper og forbindelser. [0018] Begrepet "C m -C n " eller "C m -C n -gruppe", anvendt alene eller som forstavelse, viser til enhver gruppe med fra m til n karbonatomer. For eksempel viser begrepet "C 1 - C 4 alkyl" til en alkylgruppe som inneholder 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. [0019] Begrepene "alkyl" og "alk" viser til et alkan (hydrokarbon)-radikal med uforgrenet eller forgrenet kjede som inneholder fra 1 til 12 karbonatomer. Eksempler på "alkyl"- og "alk"-grupper omfatter, men er ikke begrenset til, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, 1-metylpropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, dietylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, dekyl, undekyl og dodekyl. [00] Begrepet "hydrokarbon" viser til en kjemisk struktur som kun omfatter karbonog hydrogenatomer. [0021] Begrepet "hydrokarbonradikal" viser til et hydrokarbon hvor minst ett hydrogen har blitt fjernet. [0022] Begrepet "aryl" viser til monosykliske eller bisykliske, aromatiske hydrokarbonringer med fra 6 til 12 karbonatomer i ringdelen. Eksempler på arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, for eksempel fenyl, fen-1-yl-2-yl, fen-1-yl-3-yl, fen-1-yl-4-yl, fen-1-yl--yl, fen-1-yl-6-yl, naftalenyl, naftalen-1-yl-2-yl, naftalen-1-yl- 3-yl, naftalen-1-yl-4-yl, naftalen-1-yl--yl, naftalen-1-yl-6-yl, naftalen-1-yl-7-yl, naftalen-1-yl-8-yl, naftalen-2-yl-3-yl, naftalen-2-yl-4-yl, naftalen-2-yl--yl, naftalen-2- yl-6-yl, naftalen-2-yl-7-yl, naftalen-2-yl-8-yl, naftalen-3-yl-4-yl, naftalen-3-yl--yl, naftalen-3-yl-6-yl, naftalen-3-yl-7-yl, naftalen-3-yl-8-yl, naftalen-4-yl--yl, naftalen-4- yl-6-yl, naftalen-4-yl-7-yl, naftalen-4-yl-8-yl, naftalen--yl-6-yl, naftalen--yl-7-yl, naftalen--yl-8-yl, naftalen-6-yl-7-yl, naftalen-6-yl-8-yl, naftalen-7-yl-8-yl, bifenyl, bifenyl-2-yl, bifenyl-3-yl, bifenyl-4-yl, bifenyl--yl, bifenyl-6-yl og difenyl. Dersom to aromatiske ringer foreligger, kan de aromatiske ringene i arylgruppen enten være sammenbundet i ett enkelt punkt (f. eks. bifenyl) eller kondenserte (f. eks. naftalenyl). Med mindre det vises til et spesifikt tilkoblingspunkt, f. eks. som i fen-1-yl-2-yl, naftalen-1-yl-6-yl og bifenyl-3-yl, er det meningen at slike arylgrupper kan være bundet til minst én annen gruppe via hvilket som helst tilgjengelig tilkoblingspunkt.
1 2 30 3 [0023] Begrepet "heteroaryl" viser til aromatiske, sykliske grupper, for eksempel monosykliske ringsystemer med til 6 medlemmer og med minst ett heteroatom utvalgt blant O, N og S i minst én karbonatomholdig ring. Den karbonatomholdige ringen kan inneholde 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer utvalgt blant nitrogen, oksygen og svovel. Heteroarylgruppen kan være koblet til en annen gruppe via hvilket som helst tilgjengelig tilkoblingspunkt. [0024] Eksempler på monosykliske heteroarylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, for eksempel pyrazolyl, pyrazol-1-yl, pyrazol-2-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, pyrazol--yl, pyrazolylyl, pyrazol-1-yl-2-yl, pyrazol-1-yl-3-yl, pyrazol-1-yl-4-yl, pyrazol-1-yl--yl, pyrazol-2-yl-3-yl, pyrazol-2-yl-4-yl, pyrazol-2-yl--yl, pyrazol-3-yl- 4-yl, pyrazol-3-yl--yl, pyrazol-4-yl--yl, imidazolyl, imidazol-1-yl, imidazol-2-yl, imidazol-3-yl, imidazol-4-yl, imidazol--yl, imidazolylyl, imidazol-1-yl-2-yl, imidazol- 1-yl-3-yl, imidazol-1-yl-4-yl, imidazol-1-yl--yl, imidazol-2-yl-3-yl, imidazol-2-yl-4- yl, imidazol-2-yl--yl, imidazol-3-yl-4-yl, imidazol-3-yl--yl, imidazol-4-yl--yl, triazolyl, triazol-1-yl, triazol-2-yl, triazol-3-yl, triazol-4-yl, triazol--yl, triazolylyl, triazol-1-yl-2-yl, triazol-1-yl-3-yl, triazol-1-yl-4-yl, triazol-1-yl--yl, triazol-2-yl-3-yl, triazol-2-yl-4-yl, triazol-2-yl--yl, triazol-3-yl-4-yl, triazol-3-yl--yl, triazol-4-yl--yl, oksazolyl, oksazol-2-yl, oksazol-3-yl, oksazol-4-yl, oksazol--yl, oksazolylyl, oksazol- 2-yl-3-yl, oksazol-2-yl-4-yl, oksazol-2-yl--yl, oksazol-3-yl-4-yl, oksazol-3-yl--yl, oksazol-4-yl--yl, furyl, fur-2-yl, fur-3-yl, fur-4-yl, fur--yl, furylyl, fur-2-yl-3-yl, fur- 2-yl-4-yl, fur-2-yl--yl, fur-3-yl-4-yl, fur-3-yl--yl, fur-4-yl--yl, tiazolyl, tiazol-1-yl, tiazol-2-yl, tiazol-3-yl, tiazol-4-yl, tiazol--yl, tiazolylyl, tiazol-1-yl-2-yl, tiazol-1-yl-3- yl, tiazol-1-yl-4-yl, tiazol-1-yl--yl, tiazol-2-yl-3-yl, tiazol-2-yl-4-yl, tiazol-2-yl--yl, tiazol-3-yl-4-yl, tiazol-3-yl--yl, tiazol-4-yl--yl, isoksazolyl, isoksazol-2-yl, isoksazol- 3-yl, isoksazol-4-yl, isoksazol--yl, isoksazol-2-yl-3-yl, isoksazol-2-yl-4-yl, isoksazol- 2-yl--yl, isoksazol-3-yl-4-yl, isoksazol-3-yl--yl, isoksazol-4-yl--yl, pyridyl, pyrid-1- yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrid--yl, pyrid-6-yl, pyridylyl, pyrid-1-yl-2-yl, pyrid-1-yl-3-yl, pyrid-1-yl-4-yl, pyrid-1-yl--yl, pyrid-1-yl-6-yl, pyrid-2-yl-3-yl, pyrid- 2-yl-4-yl, pyrid-2-yl--yl, pyrid-2-yl-6-yl, pyrid-3-yl-4-yl, pyrid-3-yl--yl, pyrid-3-yl- 6-yl, pyrid-4-yl--yl, pyrid-4-yl-6-yl, pyrid--yl-6-yl, pyridazinyl, pyridazin-1-yl, pyridazin-2-yl, pyridazin-3-yl, pyridazin-4-yl, pyridazin--yl, pyridazin-6-yl, pyridazinylyl, pyridazin-1-yl-2-yl, pyridazin-1-yl-3-yl, pyridazin-1-yl-4-yl, pyridazin- 1-yl--yl, pyridazin-1-yl-6-yl, pyridazin-2-yl-3-yl, pyridazin-2-yl-4-yl, pyridazin-2-yl- -yl, pyridazin-2-yl-6-yl, pyridazin-3-yl-4-yl, pyridazin-3-yl--yl, pyridazin-3-yl-6-yl, pyridazin-4-yl--yl, pyridazin-4-yl-6-yl, pyridazin--yl-6-yl, pyrimidinyl, pyrimidin-1- yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-3-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin--yl, pyrimidin-6-yl, pyrimidinylyl, pyrimidin-1-yl-2-yl, pyrimidin-1-yl-3-yl, pyrimidin-1-yl-4-yl, pyrimidin-1-yl--yl, pyrimidin-1-yl-6-yl, pyrimidin-2-yl-3-yl, pyrimidin-2-yl-4-yl, pyrimidin-2-yl--yl, pyrimidin-2-yl-6-yl, pyrimidin-3-yl-4-yl, pyrimidin-3-yl--yl,
6 1 2 30 3 pyrimidin-3-yl-6-yl, pyrimidin-4-yl--yl, pyrimidin-4-yl-6-yl, pyrimidin--yl-6-yl, pyrazinyl, pyrazin-1-yl, pyrazin-2-yl, pyrazin-3-yl, pyrazin-4-yl, pyrazin--yl, pyrazin- 6-yl, pyrazinylyl, pyrazin-1-yl-2-yl, pyrazin-1-yl-3-yl, pyrazin-1-yl-4-yl, pyrazin-1-yl- -yl, pyrazin-1-yl-6-yl, pyrazin-2-yl-3-yl, pyrazin-2-yl-4-yl, pyrazin-2-yl--yl, pyrazin- 2-yl-6-yl, pyrazin-3-yl-4-yl, pyrazin-3-yl--yl, pyrazin-3-yl-6-yl, pyrazin-4-yl--yl, pyrazin-4-yl-6-yl, pyrazin--yl-6-yl, triazinyl, triazin-1-yl, triazin-2-yl, triazin-3-yl, triazin-4-yl, triazin--yl, triazin-6-yl, triazinylyl, triazin-1-yl-2-yl, triazin-1-yl-3-yl, triazin-1-yl-4-yl, triazin-1-yl--yl, triazin-1-yl-6-yl, triazin-2-yl-3-yl, triazin-2-yl-4-yl, triazin-2-yl--yl, triazin-2-yl-6-yl, triazin-3-yl-4-yl, triazin-3-yl--yl, triazin-3-yl-6-yl, triazin-4-yl--yl, triazin-4-yl-6-yl og triazin--yl-6-yl. Med mindre det vises til et spesifikt tilkoblingspunkt, f. eks. som i pyrid-2-yl, pyridazin-3-yl, er det meningen at slike heteroarylgrupper kan være bundet til minst én annen gruppe via hvilket som helst tilgjengelig tilkoblingspunkt. [002] Begrepet "sykloalkyl" viser til en fullstendig mettet og delvis umettet syklisk hydrokarbongruppe som inneholder fra 3 til 8 karbonatomer. Eksempler på sykloalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, for eksempel syklopropyl, syklopropylyl, sykloprop-1-yl-2-yl, syklobutyl, syklobutylyl, syklobut-1-yl-2-yl, syklobut-1-yl-3-yl, syklopentyl, syklopentylyl, syklopent-1-yl-2-yl, syklopent-1-yl-3-yl, sykloheksyl, sykloheksylyl, sykloheks-1-yl-2-yl, sykloheks-1-yl-3-yl, sykloheks-1-yl-4-yl, sykloheptyl, sykloheptylyl, syklohept-1-yl-2-yl, syklohept-1-yl-3-yl, syklohept-1-yl-4-yl, syklooktyl, syklookt-1-yl-2-yl, syklookt-1-yl-3-yl, syklookt-1-yl-4-yl, syklookt-1-yl-- yl, syklobutenyl, syklobuten-1-yl, syklobuten-2-yl, syklobuten-3-yl, syklobuten-4-yl, syklobutenylyl, syklobuten-1-yl-2-yl, syklobuten-1-yl-3-yl, syklobuten-1-yl-4-yl, syklobuten-2-yl-3-yl, syklobuten-2-yl-4-yl, syklobuten-3-yl-4-yl, syklopentenyl, syklopenten-1-yl, syklopenten-2-yl, syklopenten-3-yl, syklopenten-4-yl, syklopenten-- yl, syklopentenylyl, syklopenten-1-yl-2-yl, syklopenten-1-yl-3-yl, syklopenten-1-yl-4- yl, syklopenten-1-yl--yl, syklopenten-2-yl-3-yl, syklopenten-2-yl-4-yl, syklopenten-2- yl--yl, syklopenten-3-yl-4-yl, syklopenten-3-yl--yl, syklopenten-4-yl--yl, sykloheksenyl, sykloheksen-1-yl, sykloheksen-2-yl, sykloheksen-3-yl, sykloheksen-4-yl, sykloheksen--yl, sykloheksen-6-yl, sykloheksenylyl, sykloheksen-1-yl-2-yl, sykloheksen-1-yl-3-yl, sykloheksen-1-yl-4-yl, sykloheksen-1-yl--yl, sykloheksen-1- yl-6-yl, sykloheksen-2-yl-3-yl, sykloheksen-2-yl-4-yl, sykloheksen-2-yl--yl, sykloheksen-2-yl-6-yl, sykloheksen-3-yl-4-yl, sykloheksen-3-yl--yl, sykloheksen-3- yl-6-yl, sykloheksen-4-yl--yl, sykloheksen-4-yl-6-yl og sykloheksen--yl-6-yl. I en sykloalkylring kan et karbonatom i ringen være erstattet med en karbonylgruppe (C=O). Med mindre det vises til et spesifikt tilkoblingspunkt, f. eks. som i sykloheksen-3-yl-6-yl, sykloprop-1-yl-2-yl og syklobuten-4-yl, er det meningen at slike sykloalkylgrupper kan være bundet til minst én annen gruppe via hvilket som helst tilgjengelig tilkoblingspunkt.
7 1 2 30 3 [0026] Begrepet "heterosyklisk gruppe" eller "heterosyklisk" viser til en om ønskelig substituert, fullstendig mettet eller umettet, aromatisk eller ikke-aromatisk syklisk gruppe som for eksempel er et monosyklisk ringsystem med 4 til 7 medlemmer som inneholder minst ett heteroatom. Den heterosykliske gruppen kan inneholde 1, 2 eller 3 heteroatomer utvalgt blant N, O og S, hvor N- og S-heteroatomene om ønskelig kan være oksidert og N-heteroatomet om ønskelig kan være kvaternisert. Den heterosykliske gruppen kan være tilkoblet via hvilket som helst heteroatom eller karbonatom i ringen. [0027] Eksempler på monosykliske heterosykliske grupper omfatter, men er ikke begrenset til, for eksempel pyrrolidinyl, pyrrolidinylyl, pyrrolyl, pyrrolylyl, indolyl, indolylyl, pyrazolyl, pyrazolylyl, oksetanyl, oksetanylyl, pyrazolinyl, pyrazolinylyl, imidazolyl, imidazolylyl, imidazolinyl, imidazolinylyl, imidazolidinyl, imidazolidinylyl, oksazolyl, oksazolylyl, oksazolidinyl, oksazolidinylyl, isoksazolinyl, isoksazolinylyl, isoksazolyl, isoksazolylyl, tiazolyl, tiazolylyl, tiadiazolyl, tiadiazolylyl, tiazolidinyl, tiazolidinylyl, isotiazolyl, isotiazolylyl, isotiazolidinyl, isotiazolidinylyl, furyl, furylyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrofurylyl, tienyl, tienylyl, oksadiazolyl, oksadiazolylyl, piperidinyl, piperidinylyl, piperazinyl, piperazinylyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperazinylyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksopiperidinylyl, homopiperazinyl, homopiperazinylyl, 2-oksohomopiperazinyl, 2-oksohomopiperazinylyl, 2-oksopyrrolidinyl, 2-oksopyrrolidinylyl, 2-oksazepinyl, 2-oksazepinylyl, azepinyl, azepinylyl, 4- piperidinyl, 4-piperidinylyl, pyridyl, pyridylyl, N-okso-pyridyl, N-oksopyridylyl, pyrazinyl, pyrazinylyl, pyrimidinyl, pyrimidinylyl, pyridazinyl, pyridazinylyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranylyl, morfolinyl, morfolinylyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylyl, 1,3-dioksolanyl, 1,3-dioksolanylyl, tetrahydro-1, 1-dioksotienyl, tetrahydro-1, 1-dioksotienylyl, dioksanyl, dioksanylyl, isotiazolidinyl, isotiazolidinylyl, tietanyl, tietanylyl, tiiranyl, tiiranylyl, triazinyl, triazinylyl, triazolyl og triazolylyl. [0028] Begrepet "heterosykloalkyl" viser til en mettet eller umettet sykloalkylgruppe i hvilken minst ett karbonatom i ringen (og eventuelt tilbundne hydrogenatomer) uavhengig av hverandre har blitt erstattet med minst ett heteroatom utvalgt blant O og N. [0029] Begrepene "halogen" og "halo" viser til klor, brom, fluor og jod. [0030] Begrepet "haloalkyl" viser til C 1 -C 3 alkyl bundet til et enkelt halogenatom eller flere halogenatomer. Eksempler på haloalkyl som inneholder flere halogenatomer omfatter, men er ikke begrenset til, for eksempel -CHCl 2, -CH 2 -CHF 2 og -CF 3. [0031] Begrepet "alkoksy", anvendt alene eller som forstavelse eller endelse, viser til radikaler med den generelle formel -OR a, hvori R a er utvalgt fra et hydrokarbonradikal. Eksempler på alkoksy omfatter, men er ikke begrenset til, for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, t-butoksy, isobutoksy, syklopropylmetoksy, allyloksy og propargyloksy.
8 1 2 30 3 [0032] Begrepet "cyano" viser til CN. [0033] Uttrykket "om ønskelig substituert" viser til grupper, strukturer eller molekyler som er substituert med minst én substituent i hvilken som helst tilgjengelig og substituerbar posisjon og grupper, strukturer og molekyler som ikke er substituert. [0034] Uttrykket "en forbindelse med formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri] eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse viser til den frie basen med formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], enantiomerer av den frie basen med formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], diastereomerer av den frie basen med formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], farmasøytisk akseptable salter av formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], farmasøytisk akseptable salter av enantiomerene med formel sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], farmasøytisk akseptable salter av diastereomerene med formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], og/eller blandinger av hvilke som helst av de ovenfor nevnte. Formelnummeret som innsettes hvor det sies "[sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri]" utvelges blant formelnumrene som beskrives heri, og innsettes etter utvelgelsen mellom hakeparentesene slik at det er konsistent i hele uttrykket og forklaringen av dette. Dersom for eksempel formel I utvelges for innsetting mellom hakeparentesene, blir uttrykket "en forbindelse med formel [I], eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel [I] eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse", og den gitte forklaringen lyder således: "viser til den fire basen med formel [I], enantiomerer av den frie basen med formel [I], diastereomerer av den frie basen med formel [I], farmasøytisk akseptable salter av formel [I], farmasøytisk akseptable salter av enantiomerene med formel [I], farmasøytisk akseptable salter av diastereomerene med formel [I], og/eller blandinger av hvilke som helst av de ovenfor nevnte". [003] Uttrykket "en forbindelse med formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri] eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse viser til den frie basen med formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], enantiomerer av den frie basen med formel [sett in
9 1 formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], diastereomerer av den frie basen med formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], farmasøytisk akseptable salter av formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], farmasøytisk akseptable salter av enantiomerene med formel sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], farmasøytisk akseptable salter av diastereomerene med formel [sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri], og/eller blandinger av hvilke som helst av de ovenfor nevnte. Formelnummeret som innsettes hvor det sies "[sett in formelnummer anvendt i forbindelse med en spesifikk formel som beskrives heri]" utvelges blant formelnumrene som beskrives heri, og innsettes etter utvelgelsen mellom hakeparentesene slik at det er konsistent i hele uttrykket og forklaringen av dette. Dersom for eksempel formel I utvelges for innsetting mellom hakeparentesene, blir uttrykket "en forbindelse med formel [I], eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel [I] eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse", og den gitte forklaringen lyder således: "viser til den fire basen med formel [I], enantiomerer av den frie basen med formel [I], diastereomerer av den frie basen med formel [I], farmasøytisk akseptable salter av formel [I], farmasøytisk akseptable salter av enantiomerene med formel [I], farmasøytisk akseptable salter av diastereomerene med formel [I], og/eller blandinger av hvilke som helst av de ovenfor nevnte". [0036] I et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel I, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel I eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 2 30 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl;
1 R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H og C 1 - C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 - C 3 alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) minst én av R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R er C 1 -C 3 alkyl, ii) formel I ikke er dersom R 1 er en -C(=O)NR 11 R 12 -gruppe som er meta-koblet til fenylgruppen, R 2 er isopropyl og R 11 og R 12 er H, og iii) formel I ikke er i cis-konfigurasjon ved syklopropangruppen. [0037] I et annet aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel Ia, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel Ia eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse:
11 1 hvori R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H og C 1 - C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 - C 3 alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) minst én av R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R er C 1 -C 3 alkyl, og ii) formel I ikke er i cis-konfigurasjon ved syklopropangruppen. [0038] I nok et annet aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel Ib, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel Ib eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 2 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl;
12 1 R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H og C 1 - C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 - C 3 alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) minst én av R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R er C 1 -C 3 alkyl, ii) formel Ib ikke er dersom R 1 er -C(=O)NR 11 R 12, R 2 er isopropyl og R 11 og R 12 er H, og iii) formel I ikke er i cis-konfigurasjon ved syklopropangruppen. [0039] I ytterligere et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel II, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel II eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse:
13 1 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H og C 1 - C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 - C 3 alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) minst én av R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R er C 1 -C 3 alkyl, og ii) formel II ikke er 2 dersom R 1 er -C(=O)NR 11 R 12, R 2 er isopropyl og R 11 og R 12 er H. [0040] I et annet aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel IIa, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel IIa eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 30
14 1 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H og C 1 - C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 - C 3 alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant - C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) minst én av R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R er C 1 -C 3 alkyl, [0041] I ytterligere et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel IIb, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel IIb eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 2
1 1 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H og C 1 - C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 - C 3 alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant - C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) minst én av R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R er C 1 -C 3 alkyl, og ii) formel IIb ikke er
16 dersom R 1 er -C(=O)NR 11 R 12, R 2 er isopropyl og R 11 og R 12 er H. [0042] I ytterligere et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel III, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel III eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 1 2 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H og C 1 - C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 - C 3 alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant - C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) minst én av R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R er C 1 -C 3 alkyl, og ii) formel III ikke er
17 dersom R 1 er -C(=O)NR 11 R 12, R 2 er isopropyl og R 11 og R 12 er H. [0043] I ytterligere et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel IIIa, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel IIIa eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 1 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H og C 1 - C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 - C 3 alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant - C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at:
18 i) minst én av R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R er C 1 -C 3 alkyl. [0044] I nok et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel IIIb, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel IIIb eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 1 2 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H og C 1 -C 3 - alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 -C 3 - alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant - C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) minst én av R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9 og R er C 1 -C 3 alkyl, og ii) formel IIIb ikke er
19 dersom R 1 er -C(=O)NR 11 R 12, R 2 er isopropyl og R 11 og R 12 er H. [004] I ytterligere et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel IV, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel IV eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 1 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R er C 1 -C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 -C 3 - alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) formel IV ikke er i cis-konfigurasjon ved syklopropangruppen.
[0046] I ytterligere et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel IVa, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel IVa eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 1 2 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R er C 1 -C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 -C 3 - alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) formel IVa ikke er i cis-konfigurasjon ved syklopropangruppen. [0047] I nok et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel IVb, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel IVb eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse:
21 1 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R er C 1 -C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 -C 3 - alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) formel IVb ikke er i cis-konfigurasjon ved syklopropangruppen. [0048] I et videre aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel V, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel V eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse:
22 1 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R er C 1 -C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 -C 3 - alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy. [0049] I ytterligere et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel Va, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel Va eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 2 30 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R er C 1 -C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 -C 3 - alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer
23 inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy. [000] I nok et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel Vb, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel Vb eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 1 2 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R er C 1 -C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 -C 3 - alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy. [001] I ytterligere et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel VI, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel VI eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse:
24 1 hvori: R 1 er aryl, heteroaryl, -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, -C 1 -C 6 alkyl-hydroksy, -C 1 -C 6 alkyl- C(=O)-NR 11 R 12, -S(=O) 2 NR 11 R 12, heterosyklisk, cyano, haloalkyl, -C(=O)NR 11 R 12, alkoksy eller halogen, R 2 er C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R 4 er C 1 -C 3 alkyl, og R 11 og R 12 uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, -C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 3 alkyl-c 1 -C 3 - alkoksy, heterosykloalkyl med medlemmer og inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, heterosykloalkyl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N, -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), -(C 1 -C 3 alkyl)-(heteroaryl med 6 medlemmer inneholdende minst ett heteroatom utvalgt blant O og N), haloalkyl, eller hvori R 11, R 12 og N-atomet de er bundet til sammen danner en heterosykloalkylgruppe utvalgt blant pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor heterosykloalkylgruppen om ønskelig er substituert med minst én substituent utvalgt blant -C 1 -C 3 alkyl og -C 1 -C 6 alkyl-c 1 -C 3 alkoksy, og under forutsetning av at: i) formel VI ikke er i cis-konfigurasjon ved syklopropangruppen. [002] I nok et aspekt tilveiebringer beskrivelsen en forbindelse med formel VIa, eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller farmasøytisk akseptable salter av formel VIa eller enantiomerer eller diastereomerer derav, eller blandinger av disse: 2