P a t e n t k r a v. 1. En forbindelse med formel (Id): hvor ring. er valgt fra formel (v) til (vii):

Transkript

1 1 P a t e n t k r a v 1. En forbindelse med formel (Id): hvor ring er valgt fra formel (v) til (vii): og 1 R er valgt fra alkyl, haloalkyl sykloalkyl, sykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterosyklyl, - C(O)NR 6R 7, -C(O)OR 6 og C(O)R 6; ring W er valgt fra aryl, heteroaryl, sykloalkyl og heterosyklyl; R 1, som kan være samme eller forskjellige i hvert tilfelle, er uavhengig valgt fra halo, cyano, nitro, hydroksyl, alkyl, haloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, sykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterosyklyl, -S(O) nr 6, -NR 6S(O) 2R 7, -NR 6(CR 8R 9) nc(o)or 6, -NR 6(CR 8R 9) nc(o)r 6, - NR 6(CR 8R 9) nc(o)nr 6R 7, -C(O)NR 6R 7, -C(O)(O)R 6, -C(O)R 6, -OC(O)R 6 og OC(O)NR 6R 7; R 2 er valgt fra hydrogen, halo, hydroksyl, cyano, nitro, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, haloalkoksy, alkenyloxy, alkynyloksy, sykloalkyl, sykloalkoksy, -C(O)OR 6, -- NR 6R 7, -C(O)R 6, -NHS(O) 2R 7 og NHC(O)R 6; R 3, som kan være samme eller forskjellig i hvert tilfelle, er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, hydroksyl, alkyl, alkoksy, haloalkyl, haloalkoksy, -NR 6R 7, -NR 6S(O) 2R 7, -C(O)NR 6R 7 og C(O)OR 6; R 4 og R, som kan være samme eller forskjellige i hvert tilfelle, er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, -OR, alkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterosyklyl, -(CR 8R 9) nc(o)nr 6R 7, -C(O)R 6 og (CR 8R 9) nc(o)or 6;

2 - 2 - forutsatt at, når noen av R 4 eller R i Y er OR, er ikke R hydrogen; eller R 4 og R, tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er festet til, kan danne en substituert eller usubstituert 3- til 7-leddet karbosyklisk eller heterosyklisk ring; eller enhver av R 4 og R i X og enhver av R 4 og R i Y kombinert sammen, når de er festet til karbonatomer, kan danne en 4- til 7-leddet substituert eller usubstituert heterosyklisk ring for å gi den bisyklisk heterosyklisk ring; ring D er valgt fra og 1 hvor både A 1 og A 2 er C eller N; G er valgt fra NR 12 og O; R 12 er valgt fra hydrogen, alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl: R er valgt fra hydrogen, alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl; R 6 og R 7, som kan være samme eller forskjellige i hvert tilfelle, er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl; eller R 6 og R 7, tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er festet til, kan danne en substituert eller usubstituert 3- til 14-leddet heterosyklisk ring; R 8 og R 9, som kan være samme eller forskjellige i hvert tilfelle, er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, alkyl og alkoksy; eller R 8 og R 9, tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er festet til, kan danne en 3- til 6-leddet syklisk ring hvor den sykliske ringen kan være karbosyklisk eller heterosyklisk; n er et heltall i området fra 0 til 2; p er et heltall i området fra 0 til ; q er et heltall i området fra 1 til 4, hvor alkyl, haloalkyl, hydrokyalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, halalkoksy, alkenoksy, alkynoksy, sykloalkyl, sykloalkoksy, aryl, heteroaryl, heterosyklyl, hvor de måtte opptre, kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, okso (=O), thio, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, sykloalkenyl, heteroaryl, heterosyklisk ring, heterosyklylalkyl, heteroarylalkyl, -C(O)OR x, -C(O)R x, -C(S)R x, -C(O)NR x R y, - NR x C(O)N y R z, -N(R x )S(O)R y, -N(R x )S(O) 2R y, -NR x R y, -NR x C(O)R y, -NR x C(S)R y, - NR x C(S)NR y R z, -S(O) 2NR x R y, -OR x, -OC(O)R x, -OC(O)NR x R y, -R X C(O)OR y, - R x C(O)NR y R z, -R x C(O)R y, -SR x, og S(O) 2R x ; hvor i hvert tilfelle av R x, R y og R z er

3 - 3-1 uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, heteroaryl, heterosyklisk ring, heterosyklylalkyl ring og heteroarylalkyl; hvor alkyl refererer til et alkanavledet hydrokarbon radikal som kun innbefatter karbon og hydrogenatomer i ryggraden har ingen umetning, har fra en til seks karboantomer, og er festet til resten av molekylet med en enkelt binding; hvor alkenyl referer til et hydrokarbon radikal inneholdende fra 2 til karbonatomer og innbefatter minst en karbon-karbon dobbeltbinding; hvor alkynyl referer til et hydrokarbon radikal inneholdende fra 2 til karbonatomer og innbefatter minst en karbon-karbon trippelbinding; hvor sykloalkyl refererer til et ikke-aromatisk eller multisyklisk ringsystem med 3 til 12 karbonatomer; hvor sykloalkenyl refererer til et ikke-aromatisk eller multisyklisk ringsystem med 3 til 12 karbonatomer og innbefatter minst en karbon-karbon dobbeltbinding; hvor aryl referer til et aromatisk radikal med 6 til 14 karbonatomer, innbefattende monosykliske, bisykliske og trisykliske aromatiske systemer; hvor karbosyklisk ring referer til en 3- til -leddet mettet elle rumettet, monosyklisk, fused bisyklisqk, spirosyklisk eller brodannet polysyklisk ring inneholdende karbonatomer; hvor heterosyklisk ring eller et heterosyklyl refererer substituert eller usubstituert, ikkearomatisk 3- til 1-leddet ring som består av karbonatomer og med et eller flere heteroatom(er) uavhengig valgt fra N, O eller S; og hvor heteroaryl refererer til en substituert eller ikke-substituert til 14-leddet aromatisk heterosyklisk ring med et eller flere heteroatom(er) uavhengig valgt fra N, O eller S; eller et farmasøytisk akseptablet salt derav eller stereoisomerer derav. 2. Forbindelse i henhold til krav 1, hvor ring D er og hvor både A 1 og A 2 er C eller N; G er NR 12; R3 er som definert i krav 1; q er 0, 1 eller 2; og R 12 er valgt fra hydrogen og alkyl.

4 Forbindelse i henhold til krav 1, hvor ring W er valgt fra aryl, heteroaryl og sykloalkyl Forbindelse i henhold til krav 1, som er valgt fra: 2,6-difluor-N-(2 -metyl- -(4-metyl--okso-4, -dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 - bifenyl]-4-yl) benzamid, N-( -(4 etyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2 -metyl-[1,1 -bifenyl]-4-yl)-2,6- difluorbenzamid, 2,6-difluor-N-(2 -metyl- -(-okso-4-propyl-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 - bifenyl]-4-yl) benzamid, N-(2 -etyl- -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]-4-yl)-2,6- difluorbenzamid, 2-klor-N-(2 -etyl- -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]-4-yl)- 6-fluorbenzamid, N-(2 -etyl- -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]-4-yl)-2-fluor- 6-metylbenzamid, 2,6-difluor-N-(2 -metoksy- -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 - bifenyl]-4-yl)benzamid, 2-klor-6-fluor-N-(2 metoksy- -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 - bifeyl]-4-yl) benzamid, 2-fluor-N-(2 -metoksy- -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]- 4-yl)-6-metyl benzamid, 4-etyl-N-(2 -metoksy- -(4-metyl--okso-4, -dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]- 4-yl) benzamid, N-(2 -(difluormetoksy)- -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]- 4-yl)-2,6-difluorbenzamid, N-(2 -klor- -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol)-2-yl)-[1,1 -bifenyl]-4-yl) difluorbenzamid, 2,6-difluor-N-(2 -metyl-3 -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 - bifenyl]-4-yl( benzamid, 2-klor-6-fluor-N-(2 -metyl-3- (4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 - bifenyl]-4-yl) benzamid, og N-(2 -etyl-3 -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]-1,6- difluorbenzamid, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5 - -. En farmasøytisk sammensetning innbefattende en eller flere forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1 eller 4, og en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter. 6. Forbindelse i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt der for bruk ved behandling, forebygging eller håndtering av lidelser eller forstyrrelser syndromer eller tilstander forbundet med modulasjon av kalsium frigjørings-aktivert kalsium (CRAC) kanal Forbindelse for anvendelse i henhold til krav 6, hvor lidelsene, forstyrrelsene eller tilstandene forbundet med modulasjonen av kalsium frigjørings-aktivert kalsium (CRAC) kanal er valgt fra gruppen bestående av inflammatoriske lidelser, autoimmune lidelser, allergiske forstyrrelser, organtransplantasjon, kreft og kardiovaskulære forstyrrelser. 8. Forbindelse for bruk i henhold til krav 6, hvor lidelsen er reumatoid artritt, multippel sklerose eller psoriasis. 9. Forbindelse for bruk i henhold til krav 6, hvor lidelsen er allergiske forstyrrelser valgt fra astma, kronisk obstruktiv lungesyndrom (KOLS) eller åndedrettsforstyrrelser.. Forbindelse for bruk i henhold til krav 7, hvor inflammatoriske lidelser er valgt fra reumatoid artritt, osteoartritt, ankyloserende spondyllitt, psoriatisk artritt, kronisk obstruktiv lungesyndrom (KOLS), inflammatorisk magelidelse, pankreatitt, perifer nevropati, multippel sklerose (MS) og inflammasjoner forbundet modulasjonen av kalsium frigjørings-aktiver kalsium (CRAC) kanal Anvendelse av en forbindelse i henhold til hvilke som helst av kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling, forebygging eller håndtering av lidelser eller forstyrrelser, syndromer eller tilstander forbundet med modulasjonen av kalsium-frigjørings-aktivert kalsium (CRAC) kanal.

6 Anvendelse i henhold til krav 11, hvor lidelsene, forstyrrelsene, syndromene eller tilstandene forbundet med modulasjonen av kalsium frigjørings-aktivert kalsium (CRAC) kanal er valgt fra gruppen bestående av inflammatoriske lidelser, autoimmune lidelser, allergiske forstyrrelser, organtransplantasjon, kreft og kardiovaskulære lidelser. 13. Anvendelse i henhold til krav 11, hvor lidelsen er reumatoid artritt, multippel sklerose eller psoriasis Anvendelse i henhold til krav 11, hvor lidelsen er allergisk forstyrrelse valgt fra astma, kronisk obstruktiv lungesyndrom (KOLS) eller åndedrettsforstyrrelser. 1. Anvendelse i henhold til krav 12, hvor inflammatoriske lidelser er valgt fra reumatoid artritt, osteoartritt, ankyloserende spondylitt, psoriatisk artritt, kronisk obstruktiv lungesyndrom (KOLS), inflammatoriske magelidelser, pankreatitt, periferisk nevropati, multippel sklerose (MS) og inflammasjoner forbundet med kreft. 16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Id): Innbefattende å omsette en forbindelse med formel (1) med en forbindelse med formel (2): hvor X er halo; ring E er

7 - 7 - som er valgt fra formel (v) til (vii): 1 L er NH-C(O)-; R er valgt fra alkyl, haloalkyl, sykloalkyl, slykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterosyklyl, C(O)NR 6R 7. C(O)OR 6 og C(O)R 6; Ring W er valgt fra aryl, heteroaryl, sykloalkyl og heterosyklyl; R 1, som kan være samme eller forskjellige i hvert tilfelle, er uavhengig valgt fra halo, cyano, nitro, hydroksyl, alkyl, haloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, sykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterosyklyl, -S(O) nr 6, -NR 6S(O) 2R 7, -NR 6(CR 8R 9) nc(o)or 6, -NR 6(CR 8R 9) nc(o)r 6, - NR 6(CR 8R 9) nc(o)nr 6R 7, -C(O)NR 6R 7, -C(O)(O)R 6, -C(O)R 6, -OC(O)R 6 og OC(O)NR 6R 7; R 2 er valgt fra hydrogen, halo, hydroksyl, cyano, nitro, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, haloalkoksy, alkenyloxy, alkynyloksy, sykloalkyl, sykloalkoksy, -C(O)OR 6, -- NR 6R 7, -C(O)R 6, -NHS(O) 2R 7 og NHC(O)R 6; R 3, som kan være samme eller forskjellig i hvert tilfelle, er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, hydroksyl, alkyl, alkoksy, haloalkyl, haloalkoksy, -NR 6R 7, -NR 6S(O) 2R 7, -C(O)NR 6R 7 og C(O)OR 6; R 4 og R, som kan være samme eller forskjellige i hvert tilfelle, er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, -OR, alkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterosyklyl, -(CR 8R 9) nc(o)nr 6R 7, -C(O)R 6 og (CR 8R 9) nc(o)or 6; når noen av R 4 eller R i Y er OR, er ikke R hydrogen; eller R 4 og R, tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er festet til, kan danne en substituert eller usubstituert 3- til 7-leddet karbosyklisk eller heterosyklisk ring; eller enhver av R 4 og R i X og enhver av R 4 og R i Y kombinert sammen, når de er festet til karbonatomer, kan danne en 4- til 7-leddet substituert eller usubstituert heterosyklisk ring for å gi en bisyklisk heterosyklisk ring; ring D er valgt fra og

8 - 8-1 hvor både A 1 og A 2 er C eller N; G er valgt fra NR 12 og O; R 12 er valgt fra hydrogen, alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl: R er valgt fra hydrogen, alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl; R 6 og R 7, som kan være samme eller forskjellige i hvert tilfelle, er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, sykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterosyklyl; eller R 6 og R 7, tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er festet til, kan danne en substituert eller usubstituert 3- til 14-leddet heterosyklisk ring; R 8 og R 9, som kan være samme eller forskjellige i hvert tilfelle, er uavhengig valgt fra hydrogen, halo, alkyl og alkoksy; eller R 8 og R 9, tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er festet til, kan danne en 3- til 6-leddet syklisk ring hvor den sykliske ringen kan være karbosyklisk eller heterosyklisk; n er et heltall i området fra 0 til 2; p er et heltall i området fra 0 til ; q er et heltall i området fra 1 til 4, hvor alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkenyl, aryl, karbosyklisk ring heterosyklisk ring, heterosyklyl og heteroaryl er som definert i kjrav 1; i nærvær av en katalysator valgt fra Pd(PPh 3) 2Cl 2, Pd 2dba 3, Pd(PPh 3) 4 eller Pd(OAc) 2 eller en blanding derav; en lignad valgt fra BINAP, xantofos eller trifenylfosfin eller en blanding derav og en base. 17. Forbindelse i henhold til krav 1, som er valgt fra: N-(-(-(4-acetyl-,-dimetyl-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2-metylfenyl) pyrazin-2- yl)-2,6-difluor-benzamid, N-(2 -etyl- -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]-4-yl)-4- metyl-1,2,3-thiadiazol--karboksamid, N-(2 -(difluormetoksy)- -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]- 4-yl)-4-metyl-1,2,3-thiadiazol--karboksamid, N-(2-klor- -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]-4-yl)-4- metyl-1,2,3-thiadiazol--karboksamid, 4-metyl-N-(2 -metyl-3 -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]-4- yl)-1,2,3-thiadoazol--karboksamid,

9 - 9-1 N-(2 etyl-3 -(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-[1,1 -bifenyl]-4-yl)-4-metyl- 1,2,3-thiadiazol--karboksamid, N-(-(4,4-dimetyl-4,-dihydrooksazol-2-yl)-2-metylfenyl(pyrazin-2-yl)-2,6-difluor benzamid, N-( -(4,4-dimetyl-4,-dihydrooksazol-2-yl)-2 -metyl-[1,1 -bifenyl]-4-yl)-2,6-difluor benzamid, 2,6-difluor-N-(-(2-metyl--(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2- yl)fenyl)pyrazin-2-yl)benzamid, N-(-(-(4-etyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-2-metylfenyl) pyrazin-2-yl)-2,6- difluor benzamid, 2,6-difluor-N-(-(2-metyl--(-okso-4-propyl-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl) pyrazin-2-yl) benzamid, N-(-(2-etyl--(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl)pyrazin-2-yl)-2,6- difluor benzamid, 2-klor-N-(-(2-etyl--(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl)pyrazin-2- yl)-6-fluor benzamid, N-(-(2-etyl--(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl)pyrazin-2-yl)-2- fluor-6-metyl benzamid, 2,6-difluor-N-(-(2-metoksy--(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2- yl)fenyl)pyrazin-2-yl) benzamid. 2,6-difluor-N-(-(2-fluor--(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2- yl)fenyl)pyrazin-2-yl) benzamid. N-(-(2-(difluormetoksy)--(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2- yl)fenyl(pyrazin-2-yl)-2,6-difluor benzamid, N-(-(2-etyl-3-(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl)pyrazon-2-yl)-2,6- difluor benzamid, N-(-(2-etyl--(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl)pyrazin-2-yl)-3,- difluor isonikotinamid, 3,-difluor-N-(-(2-fluor--(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2- yl)fenyl)pyrazin-2-yl) isonikotinamid, og (R/S)-N-(-(2-metyl-3-(4-metyl--okso-4,-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl)pryazin-2- yl)-1,2,3,4-tatrehydronaftalen-2-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.