(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) versettelse av europeisk patentskrift (11) /EP B1 (19) GE (1) Int Cl. C07D 487/04 ( ) A61K 31/39 ( ) A61K 31/41 ( ) A61K 31/4188 ( ) A61K 31/702 ( ) A61P 31/12 ( ) C07 19/23 ( ) Patentstyret (21) versettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , US, , US, (84) Utpekte stater AT BE BG C CY CZ DE DK EE ES FI F GB G U IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT L PL PT SE SI SK T (73) Innehaver Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404, USA (72) ppfinner C, Aesop, 166 otre Dame Drive, Mountain ViewCA 94040, USA KIM, Choung, U., 170 Elizabeth Street, San CarlosCA 94070, USA PAIS, Jay, 760 Bair Island d., 0, edwood CityCA 94063, USA XU, Jie, 812 igel Lane, Foster CityCA 94404, USA (74) Fullmektig slo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua, 0306 SL, orge (4) Benevnelse Karbanukleoside analoger for antiviral behandling (6) Anførte publikasjoner W-A-00/6734 W-A-02/07287 W-A-2008/0042 W-A-2008/089 W-A-2008/1479

2 1 MÅDE F PPFIELSE Foreliggende oppfinnelse angår generelt to forbindelser med antiviral aktivitet, mer spesielt nukleosider som er aktive mot Flaviviridae-infeksjoner og mest spesielt mot inhibitorer for hepatitt C-virus A-avhengig A poymerase. BAKGU F PPFIELSE 1 20 Virus omfattende Flaviviridae-familien omfatter minst tre adskilte arter innbefattende pestivirus, flavivirus og hepacivivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Mens pestivivirus forårsaker mange økonomisk viktige dyresykdommer så som bovin viralt diare-virus (BVDV), klassisk svinefeber-firus (CSFV, svinekolera) og grensesykdom hos sau (BDV), er deres vikrtighet hos mennesker mindre godt karakterisert (Moennig V., et al., Adv. Vir. es. 1992, 48, 3-98). Flavivirus er ansvarlig for viktige humane sykdommer så som denguefeber og gulfeber, mens hepacivirus forårsaker hepatitt C virusinfeksjoner hos mennesker. Andre viktige virale infeksjoner forårsaket av Flaviviridae-familien innbefatter Vestnil-virus (WV), japansk encefalittvirus (JEV), flått-båret encefalittvirus, Junjin-virus, Murray Valey encefalitt, St. Louis encefalitt, msk blødningsfebervirus og Zika-virus. Kkombinert forårsaker infeksjoner fra Flaviviridae virusfamilien stor dødelighet, morbiditet og økonomisk tap over hele verden. Følgelig finnes det et behov for å utvikle effektive behandlinger for flaviviridae virusinfeksjoner. 2 epatitt C-virus (CV) er den ledende årsak til kronisk leversykdom verden over (Boyer,. et al., J. epatol. 32: , 2000), så et vesentlig fokus for pågående antiviral forskning er rettet mot utviklingen av forbedrede behandlingsmetoder for kroniske CV-infeksjoner i mennesker (Di Besceglie, A. M. og Bacon, B.., Scientific American, kt.: 80-8 (1999), Gordon, C.P. et al., Med. Chem. 200, 48, 1-20; Maradpour, D. et al., at. ev. Micro. 2007, (6), ). Et antall behandlinger for CV er ått gjeoom av Bymock et al. i Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 2, 79-9 (2000). 30 A-avhengig A polymerase (dp) er et av de best studerte mål for utviklingen av nye CV terapeutiske midler. SB polymerasen er et mål for inhibitorer i tidligere kliniske menneskeforsøk (Sommadossi, J., W 01/90121 A2, US

3 2 2004/ A1). Disse enzymer har blitt utstrakt karakterisert på det biokjemiske og strukturelle nivå med utvelgelsesassay for å identifisere selektive inhibitorer (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297: 1-; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22: 73-89). Biokjemiske mål så som SB er viktige I utvikling av CV-behandlinger siden CV ikke replikerer i laboratoriet og det er vanskeligheter ved å utvikle celle-baserte assays og prekliniske dyre-systemer For tiden finnes det primært to antivirale forbindelser, ribavirin som er en nukleosid-analog, og interferon alfa (α) (IF), som blir brukt til å behandle kroniske CV-infeksjoner i mennesker. ibavirin alene er ikke effektiv til å redusere virale A-nivåer, har signifikant toksisitet og er kjent for å indusere anemi. Kombinasjonen av IF og ribavirin har blitt rapportert å være effektiv ved håndtering av kronisk hepatitt C (Scott, L. J. et al., Drugs 2002, 62, 07-6), men mindre enn halvparten av pasientene som er gitt denne behandlingen, viser en vedvarende gunstig virkning. Andre pasient-applikasjoner beskriver bruken av nukleosid-analoger til å behandle hepatitt C-virus, innbefatter W 01/3213, W 01/6031, W 02/0742, W 02/07287, W 02/ og W 02/18404, men ytterligere behandlinger for CV-infeksjoner har enda ikke blitt tilgjengelige for pasienter. Følgelig er det et kraftig behov for medikamenter som har forbedrete antivirale og farmakokinetiske egenskaper med øket aktivitet mot utvikling av CVresistens, forbedret oral biotilgjengelighet, større effekt, færre uønskede bieffekter og forlenget effektiv halveringstid in vivo (De Francesco,. et al., (2003) Antiviral esearch 8: 11-16) Visse ribosider av nukleobasene [1,2-f][1,2,4]triazin, imidazo[1,-f][1,2,4]triazin, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin og [1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazin har blitt beskrevet i Carbohydrate esearch 2001, 331(1), 77-82; ucleosides & ucleotides (1996), 1(1-3), ; Tetrahedron Letters (1994), 3(30), ; eterocycles (1992), 34(3), 69-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. J. 198,3, ; J. Chem. Soc. Perkin Trans. J 1984, 2, ; W ; rganic Letters (2001), 3(6), ; J. Chem. Soc. Perkin Trns. J. 1999, 20, og J. Med. Chem., 1986, 29(11), Imidlertid har disse forbindelser ikke blitt beskrevet som anvendelige til behandling av CV. Barbu, Y.S., W2008/089 og W2008/479 beskriver ribosider av pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin nukleobaser med antiviral, anti-cv og anti-dpd-aktivitet. W2008/0042 beskriver også antivirale, spesielt anti-cv, modifiserte nukleosider.

4 3 PPSUMMEIG AV PPFIELS Foreliggende oppfinnelse fremskaffer forbindelser som inhiberer virus av Flaviviridae-familien. ppfinnelsen omfatter også forbindelser som inhiberer virale nukleinsyrepolymeraser, spesielt CV A-avhengig A polymerase (dpd) heller enn cellulære nukleinsyrepolymeraser. Følgelig er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige til å behandle Flaviviridae-infeksjoner hos mennesker og andre dyr. I et aspekt fremskaffer foreliggende oppfinnelse en forbindelse av formel I: 8 7 C 2 X 2 X Formel I 1 20 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ; hvori: minst en av 1, 2, 3, 4 eller er ( a ) 2, 3, C, 2, S() n a, haogen, C 1 - C 8 )alkyl, (C 4 -C 8 )karbocykloalky, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 - C 8 )substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 - C 8 )alkyl og hver gjenværende 1, 2, 3, 4 eller er uavhengig av hverandre, a, ( a ) 2, 3, C, 2, S() n a, halogen, (C 1 -C 8 )alkyl, )C 4 -C 8 )karbocyklylalkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 -C8)alkyl elelr anhver to 1, 2, 3, 4 eller på tilstøtende karbonatomer, når tatt sammen, er (C)- eller når tatt sammen med rinkarbonatomene til hvilke de er bundet, danner en dobbeltbinding; hver n er uavhengig 0, 1 eller 2;

5 4 hver a er uavhengig, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, aryl(c 1 - C 8 )alkyl, (C 4 -C 8 )karbocyklylalkyl, -C(=) 11, -C(=) 11, -C(=) 11 12, - C(=)S 11, -S() 2 11, -S()( 11 ), S() 2 ( 11 ) eller -S , 7 er, -C(=) 11, -C(=) 11, -C(=) 11 12, -C(=)S 11, -S() 11, -S() 2 11, -S()( 11 ), -S() 2 ( 11 ), -S , eller Y W 1 P W 2 ; hver Y eller Y 1 er uavhengig,, S,, + (), (), + ()() eller - 2 ; W 1 og W 2 er, når tatt sammen, -Y 3 (C y ) 2 ) 3 Y 3 - eller en av W 1 eller W 2, sammen med 3 eller 4 er Y 3 - og den andre av W 1 eller W 2 er Formel 1a; eller W 1 og W 2 er hver, uavhengig, en gruppe av Formel Ia: Y 1 x Y 2 P Y 2 Y 2 x M2 Formel Ia 1 hvori: hver Y 2 er uavhengig en binding,, C 2,, + ()(), (), + ()(), - 2, S, S-S, S() eller S() 2 ; hver Y 3 er uavhengig, S eller ; M2 er 0, 1 eller 2; hver x er uavhengig y eller formelen

6 Y 1 y y Y 1 Y 2 Y 2 Y 2 M12c M1c M1a M1d y hvori: hver M1a, M1c og M1d er uavhengig 0 eller 1; M12c er 0, 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9,, 11 eller 12; hver y er uavhengig, F, Cl, Br, I,,, -C(=Y 1 ), -C(=Y 1 ),.C(=Y 1 )() 2, - + () 3, -S,.S(), -S() 2, -S()(), -S() 2 (), -C(=Y 1 ), -C(=Y 1 )(() 2 ), -SC(=Y 1 ), -SC(=Y 1 ), -SC(=Y 1 )() 2 ), -()C(=Y 1 ), ()C(=Y 1 ), - ()C(=Y 1 )() 2, -S 2 2, -C, - 3, - 2, - eller W 3 ; eller når tatt sammen danner to y på samme karbonatom en karbocyklisk ring på 3 til 7 karbonatomer; hver er uavhengig, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 ) substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 - C 8 ) substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 ) substituert alkynyl, C 6 -C 20 aryl, C 6 - C 20 substituert aryl, C 2 -C 20 heterocyklyl, C 2 -C 20 substituert heterocyklyl, arylalkyl eller substituert arylalkyl; W 3 er W 4 eller W ; W 4 er, -C(Y 1 ) y, -C(Y 1 )W, -S 2 y eller S 2 W ; og W er en 1 karbocykel eller en heterocykel hvori W uavhengig er substituert med 0 til 3 y - grupper; hver X 1 eller X 2 er uavhengig C- eller hvori minst en av X 1 eller X 2 er ; hver 8 er uavhengig halogen, 11 12, ( 11 ) 11, , 3,, 2, C, C, -C(= 11 ), -C= 11, -C=( 11 ), -C( 11 ) 2, -C(=) 11 12, 20 C(=S) 11 12, -C(=) 11, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 4 - C 8 )karbocyklylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, - C(=)(C 1 -C 8 )alkyl, -S() n (C 1 -C 8 )alkyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl, 11 eller S 11 ; hver 9 eller er uavhengig, halogen, 11 12, ( 11 ) 11, , 3,, 2, C, C, -C(= 11 ), -C= 11, -C=( 11 ), -C( 11 ) 2, - 2 C(=) 11 12, -C(=S) 11 12, -C(=) 11, 11, 11 eller S 11 ;

7 6 hver 11 eller 12 er uavhengig, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 - C 8 )alkynyl, (C 4 -C 8 )karbocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, -C(=)(C 1 -C 8 )alkyl, -S() n (C 1 -C 8 )alkyl eller 11 og 12 tatt sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danner en 3- til 7-leddet heterocyklisk ring hvori ethvert karbonatom av nevnte heterocykliske ring eventuelt kan være erstattet med -, -S- eller a -; hvori hvert (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl av hver 1, 2, 3, 4,, 11 eller 12 er uavhengig eventuelt substituert med en eller flere halogen, hydroksy, C, 3, ( a ) 2 eller a, og hvor en eller flere av de ikketerminale karbonatomer av hver av nevnte (C 1 -C 8 )alkyl kan eventuelt være erstattet med -, -S- eller a -. 1 I et annet aspekt innbefatter foreliggende oppfinnelse forbindelser av Formel I samt farmasøytisk akseptable salter derav og alle rasemater, enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, polymorfer, pseudopolymorfer og amorfe former derav. 20 I et annet aspekt fremskaffer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser av Formel I med aktivitet mot infeksjonsdyktige Flaviviridae-virus. Uten å ønske å være bundet av teori kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhibere viralt A-avhengig A polymerase og således inhibere replikasjonen av viruset. De er anvendelige til behandling av menneskepasienter smittet med et humant virus så som hepatitt C. I et annet aspekt fremskaffer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av en Formel I forbindelse eller t farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel. 2 I en annen utførelsesform fremskaffer foreliggende et farmasøytisk kombinasjonsmiddel omfattende: a) en første farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse av Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller ester derav, og

8 7 b) en andre farmasøytisk sammensetning omfattende minst et ytterligere terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av interferoner, ribavirin-analoger, S3 protease-inhibitorer, Sa inhibitorer, alfa-glukosidase 1 inhibitorer, cyklofilin-inhibtorer, hepato-beskyttende midler, ikke-nukleosid inhibitorer av CV og andre medikamenter for behandling av CV. I en annen utførelsesform fremskaffer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for inhibering av CV polymerase omfattende å sette en celle som er infisert med CV i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse av Formel I eller farmasøytisk akseptable salter, solvat og/eller ester derav. I en annen utførelsesform fremskaffer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for inhibering av CV polymerase omfattende å sette en celle som er infisert med CV i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse av Formel I eller farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, og minst et ytterligere terapeutisk middel I en annen utførelsesorm fremskaffer forliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av en sykdom forårsaket av en viral infeksjon hvor den virale infeksjon er forårsaket av et virus valgt fra gruppen bestående av dengue virus, gulfebervirus, vestnil-virus, japansk encefalitt-virus, flått-båret encefalitt-virus, Junjin-virus, Murray Valley encefalitt-virus, St. Louis encefalit-virus, msk blødningsfeber-virus, Zika-virus og hepatitt C-virus, ved å administrere til et individ som har behov for dette, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 2 I en annen utførelsesform fremskaffer foreliggende søknad en fremgangsmåte for behandling av CV i en pasient omfattende å administrere til nevnte pasient en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse av Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav. 30 I en annen utførelsesform fremskaffer foreliggende søknad en fremgangsmåte for behandling av CV i en pasient omfattende å administrere til nevnte pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat og/eller ester derav, og minst et ytterligere terapeutisk middel.

9 8 Et annet aspekt av oppfinnelsen fremskaffer en fremgangsmåte for behandling eller forebygning av symptomene eller effektene av en CV-infeksjon i et smittet dyr som omfatter å administrere til, dvs. behandle, nevnte dyr med en farmasøytisk kombinasjonssammensetning av en formulering omfattende en effektiv mengde av en Formel I-forbindelse og en andre forbindelse som har anti-cv-egenskaper. I et annet aspekt fremskaffer oppfinnelsen også en fremgangsmåte for inhibering av CV omfattende å administrere til et pattedyr som er smittet med CV en mengde av en Formel I forbindelse som er effektiv til å inhibere replikasjonen av CV i infiserte celler av nevnte pattedyr. I et annet aspekt fremskaffer oppfinnelsen også fremgangsmåter og nye intermediater beskrevet heri som er anvendelige for fremstiling av Formel I forbindelser ifølge oppfinnelsen. 1 I andre aspekter er nye fremgangsmåter for syntese, analyse, separasjon, isolering, opprenskning, karakterisering og testing av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremskaffet. DETALJET BESKIVELSE AV EKSEMPELVISE UTFØELSESFME 20 Det vil nå bli referert i detalj til visse utførelsesformer av oppfinnelsen, eksempler av hvilken er illustrert i den medfølgende beskrivelse, strukturer og formler. Selv om oppfinnelsen vil bli beskrevet i forbindelse med de nummererte utførelsesformer, vil det bli forstått at de ikke er ment å begrense oppfinnelsen til disse utførelsesformer. Tvert imot r oppfinnelsen ment å dekke alle altrnativer, modifikasjoner og ekvivalenter som kan bli innbefattet i omfanget av foreliggende oppfinnelse. I et annet aspekt er forbindelser av Formel I representert av Formel II:

10 9 8 7 X 2 X Formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvori: minst en av 1, 2, 3, 4 eller er ( a ) 2, 3, C, 2, S() n a, haogen, C 1 - C 8 )alkyl, (C 4 -C 8 )karbocykloalky, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 - C 8 )substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 - C 8 )alkyl og hver gjenværende 1, 2, 3, 4 eller er uavhengig av hverandre, a, ( a ) 2, 3, C, 2, S() n a, halogen, (C 1 -C 8 )alkyl, )C 4 -C 8 )karbocyklylalkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 -C8)alkyl elelr anhver to 1, 2, 3, 4 eller på tilstøtende karbonatomer, når tatt sammen, er (C)- eller når tatt sammen med rinkarbonatomene til hvilke de er bundet, danner en dobbeltbinding; hver n er uavhengig 0, 1 eller 2; 1 hver a er uavhengig, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, aryl(c 1 - C 8 )alkyl, (C 4 -C 8 )karbocyklylalkyl, -C(=) 11, -C(=) 11, -C(=) 11 12, - C(=)S 11, -S() 2 11, -S()( 11 ), S() 2 ( 11 ), -S , 7 er, -C(=) 11, -C(=) 11, -C(=) 11 12, -C(=)S 11, -S() 11, -S() 2 11, -S()( 11 ), -S() 2 ( 11 ), -S , eller

11 Y W 1 P W 2 ; hver Y eller Y 1 er uavhengig,, S,, + (), (), + ()() eller - 2 ; W 1 og W 2 er, når tatt sammen, -Y 3 (C y ) 2 ) 3 Y 3 - eller en av W 1 eller W 2, sammen med 3 eller 4 er Y 3 - og den andre av W 1 eller W 2 er Formel 1a; eller W 1 og W 2 er hver, uavhengig, en gruppe av Formel Ia: Y 1 x Y 2 P Y 2 Y 2 x M2 Formel Ia hvori: hver Y 2 er uavhengig en binding,, C 2,, + ()(), (), + ()(), - 2, S, S-S, S() eller S() 2 ; hver Y 3 er uavhengig, S eller ; M2 er 0, 1 eller 2; hver x er uavhengig y eller formelen Y 1 y y Y 1 Y 2 Y 2 Y 2 M12c M1c M1a M1d y

12 11 hvori: hver M1a, M1c og M1d er uavhengig 0 eller 1; M12c er 0, 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9,, 11 eller 12; hver y er uavhengig, F, Cl, Br, I,,, -C(=Y 1 ), -C(=Y 1 ),.C(=Y 1 )() 2, - + () 3, -S,.S(), -S() 2, -S()(), -S() 2 (), -C(=Y 1 ), -C(=Y 1 ), - C(=Y 1 )(() 2 ), -SC(=Y 1 ), -SC(=Y 1 ), -SC(=Y 1 )() 2 ), -()C(=Y 1 ), ()C(=Y 1 ), -()C(=Y 1 )() 2, -S 2 2, -C, - 3, - 2, - eller W 3 ; eller når tatt sammen danner to y på samme karbonatom en karbocyklisk ring på 3 til 7 karbonatomer; hver er uavhengig, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 ) substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 - C 8 ) substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 ) substituert alkynyl, C 6 -C 20 aryl, C 6 - C 20 substituert aryl, C 2 -C 20 heterocyklyl, C 2 -C 20 substituert heterocyklyl, arylalkyl eller substituert arylalkyl; 1 W 3 er W 4 eller W ; W 4 er, -C(Y 1 ) y, -C(Y 1 )W, -S 2 y eller S 2 W ; og W er en karbocykel eller en heterocykel hvori W uavhengig er substituert med 0 til 3 y - grupper; hver X 1 eller X 2 er uavhengig C- eller hvori minst en av X 1 eller X 2 er ; 20 hver 8 er uavhengig halogen, 11 12, ( 11 ) 11, , 3,, 2, C, C, -C(= 11 ), -C= 11, -C=( 11 ), -C( 11 ) 2, -C(=) 11 12, C(=S) 11 12, -C(=) 11, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 4 - C 8 )karbocyklylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, - C(=)(C 1 -C 8 )alkyl, -S() n (C 1 -C 8 )alkyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl, 11 eller S 11 ; 2 hver 9 eller er uavhengig, halogen, 11 12, ( 11 ) 11, , 3,, 2, C, C, -C(= 11 ), -C= 11, -C=( 11 ), -C( 11 ) 2, - C(=) 11 12, -C(=S) 11 12, -C(=) 11, 11, 11 eller S 11 ; hver 11 eller 12 er uavhengig, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 - C 8 )alkynyl, (C 4 -C 8 )karbocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, -C(=)(C 1 -C 8 )alkyl, -S() n (C 1 -C 8 )alkyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl; eller 11 og 12 tatt sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet danner en 3- til 7-leddet

13 12 heterocyklisk ring hvori ethvert karbonatom av nevnte heterocykliske ring eventuelt kan være erstattet med -, -S- eller a -; hvori hvert (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl av hver 1, 2, 3, 4,, 11 eller 12 er uavhengig eventuelt substituert med en eller flere halogen, hydroksy, C, 3, ( a ) 2 eller a, og hvor en eller flere av de ikketerminale karbonatomer av hver av nevnte (C 1 -C 8 )alkyl kan eventuelt være erstattet med -, -S- eller a -. I en utførelsesform av Formel II er 1 (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl eller (C 2 - C 8 )alkynyl. I en annen utførelsesform er 1 (C 1 -C 8 )alkyl. I en annen utførelsesform er 1 metyl, C 2, C 2 F, etenyl eller etynyl. I en foretrukket utførelsesform er 1 metyl. I en annen foretrukket utførelsesform er I en utførelsesform av Formel II er 2, a, ( a ) 2, 3, C, 2, S() n a, halogen, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )substituret alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl eller (C 2 -C 8 )substituert alkynyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2, a, ( a ) 2, 3, C, S a eller halogen. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2,, 2, 3, C eller halogen. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2 a eller halogen og 1 er (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 - C 8 )alkenyl eller (C 2 -C 8 )alkynyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2 a eller F og 1 er metyl, C 2, C 2 F, etenyl eller etynyl. I et foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 2 og 1 er metyl, C 2, C 2 F, etenyl, eller etynyl. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 2, 1 er og minst en av 3 eller er ikke. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 2 F og 1 er metyl, C 2, C 2 F, etenyl eller etynyl. I et annet fortrukket aspekt av denne utførelsesformen er 2 a og 1 er metyl. I t spesielt foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 2 og 1 er metyl. 30 I en utførelsesform av Formel II er 3, a, ( a ) 2, 3, C, S a, halogen, (C 1 - C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )aklenyl eller (C 2 -C 8 )alkynyl. I et aspekt av denne utførelsesformen er 3 eller F. I et foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 3. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 3, 2 er a eller halogen og 1 er (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl eller (C 2 -C 8 )alkynyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 3, 2 er a eller F og 1 er metyl, C 2, C 2 F, etenyl eller etynyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 3, 2 er a

14 13 og 1 er metyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 3, 2 er og 1 er metyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 3 og 1, 2 er og er ikke I en utførelsesform av Formel II er 4, a,( a ) 2, 3, C, S a, halogen, (C 1 - C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl eller (C 2 -C 8 )alkynyl. I et foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 a. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 a, 2 er a eller halogen og 1 er(c 1 -C 8 )alkyl, (C 2 - C 8 )alkenyl eller (C 2 -C 8 )alkynyl. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 a, 2 er a eller halogen, 1 er og er ikke. I et annet fortrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 a, 2 er a eller halogen, 3 er og 1 er (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl eller (C 2 -C 8 )alkynyl. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 a, 2 er a eller F og 1 er metyl, C 2, C 2 F, etenyl eller etynyl. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 a, 2 er a eller F, 3 er og 1 er metyl, C 2, C 2 F, etenyl eller etynyl. I et annet foretrukket aspkt av denne utførelsesformen er 4 og 2 uavhengig av hverandre a og 1 er metyl. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 og 2 uavhengig av hverandre a, 3 er og 1 er metyl. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesormen er en av 4 eller 2 a og den andre av 4 eller 2 er. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er en av 4 eller 2 a hvor a ikke er og den andre av 4 eller 2 er, 3 er og 1 er metyl, C 2, C 2 F, etenyl eller etynyl. I et annet foretrukket aspekt av denne uførelsesformen er 4 og 2, 3 er og 1 er metyl, C 2, C 2 F, etenyl eller etynyl. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 og 2, tatt sammen, -(C)-, 3 er og 1 er metyl, C 2, C 2 F, etenyl eller etynyl. 30 I en utførelsesform av Formel II er 2 og 4 begge a og minst en av 1, 3 eller er ikke. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2 og 4 begge a og 1 er (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl eller aryl((c 1 -C 8 )alkyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2 og 4 begge a og 3 er (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 - C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 - C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2 og 4 begge a og er a, ( a ) 2, 3, C, 2, S() n a,

15 14 halogen, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl. I en annen utførelsesform av Formel II er 1 og 2 begge ; en av 3 eller 4 er a og den andre av 3 eller 4 er (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 - C 8 )alkyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er en av 3 eller 4. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er a, ( a ) 2, 3, C, 2, S() n a, halogen, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl. I en utførelsesform av Formel II er 7, -C(=) 11, -C(=) 11, C(=)S 11 eller W 1 P W 2. I et foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 7. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 7 C(=) 11 hvor 11 er (C 1 -C 8 )alkyl. I et annet foretrukket spekt av denne utførelsesformen er 7 W 1 P 1 W I en utførelsesform av Formel II er X 1 eller C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 C og er, halogen eller C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er hver X 1 og X 2. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 og X 2 er C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 og X 2 er C hvor er, halogen eller C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 og X 2 er C hvor er eller F. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 og X 2 er C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 ; X 2 er C; 1 er metyl, C 2, C 2 F, etenyl

16 1 eller etynyl; 3 er og 2 og 4 er a. I et annet spekt av denne utførelsesformen er X 1 ; X 2 er C; 1 er metyl, C 2, C 2 F, etenyl eller etynyl; hver 3 og er og hver 2 og 4 er a. I en annen utførelsesform av Formel II er X 2 eller C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 2 og X 1 er C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 2 og X 1 er C hvor er, halogen eller C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 2 og X 1 er C hvor er eller F. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 2 og X 1 er C. I en annen utførelsesform av Formel II er hver 8 uavhengig halogen, 11 12, ( 11 ) 11, , 3,, 2, C, C, -C(= 11 ), -C= 11, - C=( 11 ), -C( 11 ) 2, -C(=) 11 12, -C(=S) 11 12, -C(=) 11, 11, 11 eller S 11. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er hver, halogen, C eller eventuelt substituert heteroaryl I en utførelsesform av Formel II er 11 eller 12 uavhengig, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 - C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 4 -C 8 )karbocyklylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, -C(=)(C 1 -C 8 )alkyl, -S() n (C 1 -C 8 )alkyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl. I en annen utførelsesform danner 11 og 12 tatt sammen med nitrogenet til hvilket de begge er bundet, en 3- til 7-leddet heterocyklisk ring hvor ethvert karbonatom av nevnte heterocykliske ring eventuelt kan være erstattet med -, -S- eller a -. Følgelig som eksempel og ikke som begrensning, kan enheten være representert av heterocyklene:,, S a,,, a og liknende. 2 I en annen utførelsesform av Formel II er 1, 2, 3, 4,, 11 eller 12 uavhengig av hverandre (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl, hvor nevnte (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl er, uavhengig av hverandre, eventuelt substituert med en eller flere halogen, hydroksy, C, 3, ( a ) 2, eller a. Følgelig kan, som eksempel og ikke som begrensning, 1, 2, 3, 4,, 11 eller 12 representere enheter så som

17 16 C( 2 )C 3, -C()C 2 C 3, C( 2 )C(C 3 ) 2, -C 2 CF 3, -(C 2 ) 2 C( 3 )C 3, - (C 2 ) 6 2 og liknende. I en annen utførelsesform av Formel II er 1, 2, 3, 4,, 11 eller 12 (C 1 - C 8 )alkyl hvor et eller flere av de ikke-terminale karbonatomer av hver nevnte (C 1 - C 8 )alkyl eventuelt kan være erstattet med -, -S- eller a. Følgelig kan som eksempel og ikke som begrensning, 1, 2, 3, 4,, 11 eller 12 representere enheter så som C 2 CC 3, -C 2 C 2 C 3, -C 2 C(C 3 ) 2, -C 2 SC 3, - (C 2 ) 6 C 3, -(C 2 ) 6 (C 3 ) 2 og liknende. I et annet aspekt er forbindelser av Formel I representert av Formel III: 8 7 X 2 X C Formel III eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvor alle variabler er definert som for Formel I. I en utførelsesform av Formel III er 2, a, ( a ) 2, 3, C, 2, S() n a, 1 halogen, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen re 2, a, ( a ) 2, 3, C, S a eller halogen. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2,, 3, 3, C eller halogen. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2 a eller halogen. I et foretrukket aspekt 20 av denne utførelsesformen er 2. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 2 og minst en av 3 eller er ikke. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 2 F. I et annet foretrukket

18 17 aspekt av denne utførelsesformen er 2 a. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 2. I en utførelsesform av Formel III er 3, a, ( a ) 2, 3, C, S a, halogen, (C 1 - C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl eller (C 2 -C 8 )alkynyl. I et aspekt av denne utførelsesformen er 3 eller F. I et foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 3. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 3 og 2 er a eller halogen. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 3 og 2 er a eller F. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 3 og 2 er a. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 3 og 2 er. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 3, 2 er og er ikke I en utførelsesform av Formel III er 4, a, ( a ) 2, 3, C, S a, halogen, (C 1 - C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl eller (C 2 -C 8 )alkynyl. I et foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 a. I et annet fortrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 a og 2 ert a eller halogen. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 a, 2 er a eller halogen og er ikke. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 a, 2 er a eller halogen og er ikke. I et annet fortrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 a og 2 er a eller F. I et annet foretrukket aspekt av denne utfrelsesformen er 4 a, 2 er a eller F og 3 er. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 og 2 uavhengig av hverandre a, I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 og 2, uavhengig av hverandre, a og 3 er. I et annet foretrukket aspekt av denne utfrelsesformen er en av 4 eller 2 a og den andre av 4 eller 2 er. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er en av 4 eller 2 a, hvor a ikke er og den andre av 4 eller 2 er og 3 er. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 og 2 og 3 er. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 og 2, tatt sammen, -(C)- og 3 er. 30 I en utførelsesform av Formel III er, a, ( a ) 2, C, S a, halogen, (C 1 - C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl eller (C 2 -C 8 )alkynyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er, 3, C, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl eller (C 2 -C 8 )alkynyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er, 3, C, metyl, C 2, etenyl eller etynyl, 4 er a og 3 er. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er eller 3, 4 er a, 3 er og 2 er F eller a. I et annet aspekt av denne

19 18 utførelsesformen er eller 3, 4 er a, 3 er og 2 er a. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 3 og og 2 og 4 er, uavhengig av hverandre, a. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 3 og og 2 og 4 er. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 3, 2 og 4 er, uavhengig av hverandre, a og er 3. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 4 o 2, tatt sammen, -(C)- og 3 er. 1 I en utførelsesform av Formel III er 2 og 4 begge a og minst en av 3 eller er ikke. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2 og 4 begge a. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2 og 4 begge a og 3 er (C 1 - C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )substituert alkenyl, (C 2 - C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er 2 og 4 begge a og er a, ( a ) 2, 3, C 2, S() n a, halogen, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 - C 8 )substituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 - C 8 )alkyl. 20 I en annen utførelsesform av Formel III er 2, en av 3 eller 4 er a o den andre av 3 eller 4 er (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 - C 8 )subtituert alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 -C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 - C 8 )alkyl. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er en av 3 eller 4. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er a, ( a ) 2, 3, C, 2, S() n a, halogen, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 1 -C 8 )substituert alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 2 - C 8 )substituert alkynyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl. I en utførelsesform av Formel III er 7, -C(=) 11, -C(=) 11, -C(=)S 11 eller W 1 P W 2. 2 I et fortrukket aspekt av denne utførelsesformen er 7. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 7 C(=) 11 hvor 11 er (C 1 -C 8 )alkyl. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 7

20 19 W 1 P W 2. I en utførelsesform av Formel III er X 1 eller C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 C og er, halogen eller C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 C og er eller F. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er hver X 1 og X 2. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 og X 2 er C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 og X 2 er C hvor er, halogen eller C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 og X 2 er C hvor er eller F. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 og X 2 er C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 ; X 2 er og hver 2 og 4 er a. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 1 ; X 3 er C; hver 3 og er og hver 2 og 4 er a. 1 I en annen utførelsesform av Formel III er X 2 eller C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 2 og X 1 er C hvor er, halogen eller C. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 2 og X 1 er C hvor er eller F. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er X 2 og X 1 er C I en annen utførelsesform av Formel III er hver 8 uavhengig halogen, 11 12, ( 11 ) 11, , 3,, 2, C, C, -C(= 11 ), -C= 11, - C=( 11 ), -C( 11 ) 2, -C(=) 11 12, -C(=S) 11 12, -C(=) 11, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 4 -C 8 )karbocyklylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, -C(=)(C 1 -C 8 )alkyl, -S() n (C 1 -C 8 )alkyl, aryl(c 1 - C 8 )alkyl, 11 eller S 11. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er hver 8 uavhengig halogen, 11 12, ( 11 ) 11, , 11 eller S 11. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er hver 8 uavhengig halogen, 11 12, ( 11 ) 11, , 11 eller S 11 og 11 er, halogen eller I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 8 2 og 9 er eller halogen. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 8 og 9 hver 2. I et annet foretrukket aspekt av denne utførelsesformen er 8 og 9 er 2.

21 20 I en annen utførelsesform av Formel III er hver uavhengig, hlogen, 11 12, ( 11 ) 11, , 3,, 2, C, C, -C(= 11 ), -C= 11, - C=( 11 ), -C( 11 ) 2, -C(=) 11 12, -C(=S) 11 12, -C(=) 11, 11, 11 eller S 11. I et annet aspekt av denne utførelsesformen er hver, halogen, C eller eventuelt substituert heteroaryl. I en utførelsesform av Formel III er 11 eller 12 uavhengig, (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 - C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl, (C 4 -C 8 )karbocykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteoaryl, -C(=)(C 1 -C 8 )alkyl, -S() n (C 1 -C 8 )alkyl eller aryl(c 1 - C 8 )alkyl. I en annen utførelsesform danner 11 og 12 tatt sammen med et nitrogen til hvilket de begge er bundet, en 3- til 7-leddet heterocyklisk ring hvor ethvert karbonatom av nevnte heterocykliske ring eventuelt kan være erstattet med -, - S- eller - a -. Følgelig kan, som eksempel og ikke begrensning, enheten være representert av heterocyklene:,, S a,,, a 1 og liknende. 20 I en annen utførelsesform av Formel III er 1, 2, 3, 4,, 11 eller 12 uavhengig (C 1 -C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl, hvor nevnte (C 1 - C 8 )alkyl, (C 2 -C 8 )alkenyl, (C 2 -C 8 )alkynyl eller aryl(c 1 -C 8 )alkyl er uavhengig eventuelt substituert med en eller flere halogen, hydroksy, C, 3, ( a ) 2 eller a. Følgelig kan, som eksempel og ikke som begrensning, 1, 2, 3, 4,, 11 eller 12 representere enheter så som C( 2 )C 3, -C()C 2 C 3, -C( 2 )C(C 3 ) 2, - C 2 CF 3, -(C 2 ) 2 C( 3 )C 3, -(C 2 ) 6 2 og liknende. 2 I en annen utførelsesform av Formel III er 1, 2, 3, 4,, 11 eller 12 (C 1 - C 8 )alkyl, hvor en eller flere av de ikke-terminale karbonatomer av hver nevnte (C 1 - C 8 )alkyl eventuelt kan ære erstattet med -, -S-, eller a -. Følgelig kan, m eksempel og ikke som begrensning, 1, 2, 3, 4,, 11 eller 12 representere enheter så som C 2 C 3, -C 2 C 2 C 3, -C 2 C(C 3 ) 2, -C 2 SC 3, -(C 2 ) 6 C 3, -(C 2 ) 6 (C 3 ) 2 og liknende. 30 I enda en annen utførelsesform er forbindelsene av Formel I, Formel II eller Formel III nevnt nedenfor i tabellformat (Tabell 6) som forbindelser av gnell Formel IV:

22 21 B X1 X2 Formel IV hvor X1 og X2 representerer substituenter bundet til tetrahydrofuranylringen som definert i Tabell 1-2 nednfor; B er et purin som definert i Tabell 4 nedenfor og X3 representerer et ringelement av purinbasen B som beskrevet i Tabell 3 nedenfor. Bindingspunktet av kjernestruktur ribosen er indikert i hver av strukturene av X1, X2 og B. Bindingspunktet av kjernestruktur purinet er indikert i hver av strukturene X3. ver struktur i Tabell 1-4 er representert ved en alfanumerisk kode. ver struktur av en forbindelse av Formel IV kan således bli betegnet i tabellform ved å kombinere koden som rpresenterer hver strukturenhet, ved å bruke den følgende syntakse: X1.X2.X3.B. Således representerer for eksempel X1a.X2c.X3a.B1 den følgende struktur: 2 C 1

23 22 Tabell 1: X1-Strukturer Kode Struktur X1a C X1b X1c 3 X1d C 2 Tabell 2: X2-strukturer Kode Struktur X2a X2b C 3 X2c -Ξ- Tabell 3: X3-strukturer Kode Struktur X3a -= X3b -C= X3c -CF=

24 23 Tabell 4: B Strukturer Kode Struktur B1 2 X3 B2 X3 2 B3 2 X3 2

25 24 Kode Struktur B4 C 3 X3 Tabell 6: Liste av forbindelser av Foml IV 1 20 X1a.X2b.X3a.B1, X1a.X2b.X3a.B2, X1a.X2b.X3a.B3, X1a.X2b.X3a.B4, X1a.X2b.X3b.B1, X1a.X2b.X3b.B2, X1a.X2b.X3b.B3, X1a.X2b.X3b.B4, X1a.X2b.X3c.B1, X1a.X2b.X3c.B2, X1a.X2b.X3c.B3, X1a.X2b.X3c.B4, X1a.X2c.X3a.B1, X1a.X2c.X3a.B2, X1a.X2c.X3a.B3, X1a.X2c.X3a.B4, X1a.X2c.X3b.B1, X1a.X2c.X3b.B2, X1a.X2c.X3b.B3, X1a.X2c.X3b.B4, X1a.X2c.X3c.B1, X1a.X2c.X3c.B2, X1a.X2c.X3c.B3, X1a.X2c.X3c.B4, X1b.X2b.X3a.B1, X1b.X2b.X3a.B2, X1b.X2b.X3a.B3, X1b.X2b.X3a.B4, X1b.X2b.X3b.B1, X1b.X2b.X3b.B2, X1b.X2b.X3b.B3, X1b.X2b.X3b.B4, X1b.X2b.X3c.B1, X1b.X2b.X3c.B2, X1b.X2b.X3c.B3, X1b.X2b.X3c.B4, X1b.X2c.X3a.B1, X1b.X2c.X3a.B2, X1b.X2c.X3a.B3, X1b.X2c.X3a.B4, X1b.X2c.X3b.B1, X1b.X2c.X3b.B2, X1b.X2c.X3b.B3, X1b.X2c.X3b.B4, X1b.X2c.X3c.B1, X1b.X2c.X3c.B2, X1b.X2c.X3c.B3, X1b.X2c.X3c.B4, X1c.X2a.X3a.B1, X1c.X2a.X3a.B2, X1c.X2a.X3a.B3, X1c.X2a.X3a.B4, X1c.X2a.X3b.B1, X1c.X2a.X3b.B2, X1c.X2a.X3b.B3, X1c.X2a.X3b.B4, X1c.X2a.X3c.B1, X1c.X2a.X3c.B2, X1c.X2a.X3c.B3, X1c.X2a.X3c.B4, X1c.X2b.X3a.B1, X1c.X2b.X3a.B2, X1c.X2b.X3a.B3, X1c.X2b.X3a.B4, X1c.X2b.X3b.B1, X1c.X2b.X3b.B2, X1c.X2b.X3b.B3, X1c.X2b.X3b.B4, X1c.X2b.X3c.B1, X1c.X2b.X3c.B2, X1c.X2b.X3c.B3, X1c.X2b.X3c.B4, X1c.X2c.X3a.B1, X1c.X2c.X3a.B2, X1c.X2c.X3a.B3, X1c.X2c.X3a.B4, X1c.X2c.X3b.B1, X1c.X2c.X3b.B2, X1c.X2c.X3b.B3, X1c.X2c.X3b.B4, X1c.X2c.X3c.B1, X1c.X2c.X3c.B2, X1c.X2c.X3c.B3, X1c.X2c.X3c.B4, X1d.X2a.X3a.B1, X1d.X2a.X3a.B2, X1d.X2a.X3a.B3, X1d.X2a.X3a.B4,

26 2 X1d.X2a.X3b.B1, X1d.X2a.X3b.B2, X1d.X2a.X3b.B3, X1d.X2a.X3b.B4, X1d.X2a.X3c.B1, X1d.X2a.X3c.B2, X1d.X2a.X3c.B3, X1d.X2a.X3c.B4. I en annen utførelsesform er Formel I-III en forbindelse valgt fra gruppen bestående av 2 2 2,,, P 2, 2, 2 2,, P 2 Cl, P 2 2 Cl, 2 Cl,,

27 26 P S 2 S 2, P S S, P 2, 2 P Cl, 2, 2 P, 2 P, 2 P, 2 P Cl, 2 P, 2 P,

28 27 P 2, P 2, P 2, S P 2 2, P 2, P P P P P P 2 ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. DEFIISJE Med mindre annet er angitt er de følgende ord og uttrykk som benyttet heri, ment å ha d følgende betydninger:

29 28 år varemerker blir brukt heri, har søkerne til hensikt å uavhengig innbefatte varemerkeproduktet og den/de aktiv(e) farmasøytisk(e) ingrediens(er) av varemerkeproduktet. Som benyttet heri betyr en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en forbindelse av Formel I en forbindelse av Formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. På liknende måte, med hensyn til isolerbare intermediater, betyr uttrykket en forbindelse av Formel (tall) en forbindelse av denne formel og farmasøytisk akseptable salter derav Alkyl er hydrokarbon-inneholdende normale, sekundære, tertiære eller cykliske karbonatomer. For eksempel kan en alkylgruppe ha 1 til 20 karbonatomer (dvs. C 1 -C 20 alkyl), 1 til 8 karbonatomer (dvs. C 1 -C 8 alkyl) eller 1 til 6 karbonatomer (dvs. C 1 -C 6 alkyl). Eksempler på egnete alkylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til metyl, (Me, -C 3 ), etyl (Et, -C 2 C 3 ), 1-propyl (n-pr, n-propyl, - C 2 C 2 C 3 ), 2-propyl (i-pr, i-propyl, -C(C 3 ) 2 ), 1-butyl (n-bu, n-butyl, - C 2 C 2 C 2 C 3 ), 2-metyl-1-propyl (i-bu, i-butyl, -C 2 C(C 3 ) 2 ), 2-butyl (s-bu, s- butyl, -C(C 3 )C 2 C 3 ), 2-metyl-2-propyl (t-bu, t-butyl, -C(C 3 ) 3 ), 1-pentyl (npentyl, -C 2 C 2 C 2 C 2 C 3 ), 2-pentyl (-C(C 3 )C 2 C 2 C 3 ), 3-pentyl (-C(C 2 C 3 ) 2 ), 2-metyl-2-butyl (-C(C 3 ) 2 C 2 C 3 ), 3-metyl-2-butyl (-C(C 3 )C(C 3 ) 2 ), 3-metyl-1-butyl (-C 2 C 2 C(C 3 ) 2 ), 2-metyl-1-butyl (-C 2 C(C 3 )C 2 C 3 ), 1-heksyl (-C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 3 ), 2-heksyl (-C(C 3 )C 2 C 2 C 2 C 3 ), 3-heksyl (-C(C 2 C 3 )(C 2 C 2 C 3 )), 2-metyl-2-pentyl (-C(C 3 ) 2 C 2 C 2 C 3 ), 3-metyl-2-pentyl (-C(C 3 )C(C 3 )C 2 C 3 ), 4-metyl-2- pentyl (-C(C 3 )C 2 C(C 3 ) 2 ), 3-metyl-3-pentyl (-C(C 3 )(C 2 C 3 ) 2 ), 2-metyl-3- pentyl (-C(C 2 C 3 )C(C 3 ) 2 ), 2,3-dimetyl-2-butyl (-C(C 3 ) 2 C(C 3 ) 2 ), 3,3- dimetyl-2-butyl (-C(C 3 )C(C 3 ) 3 og oktyl (-(C 2 ) 7 C 3 ). 30 Alkoksy betyr en gruppe som har formelen -alkyl hvor en alkylgruppe, som definert ovenfor, er bundet til opphavsmolekylet via et oksygenatom. Alkyldelen av en alkoksygruppe kan ha 1 til 20 karbonatomer (dvs. C 1 -C 20 alkoksy), 1 til 12 karbonatomer (dvs. C1-C 12 alkoksy) eller 1 til 6 karbonatomer (dvs.c 1 -C 6 alkoksy). Eksempler på passende alkoksygrupper innbefatter, men er ikke begrenset til metoksy (--C 3 eller me), etoksy (-C 2 C 3 eller et), t-butoksy (--C(C 3 ) 3 eller tbu) og liknende.

30 29 aloalkyl er en alkylgruppe, som definert ovenfor, hvor et eller flere hydrogenatomer av alkylgruppen er erstattet med et halogenatom. Alkyldelen av haloalkylgruppen kan ha 1 til 20 karbonatomer (dvs. C 1 -C 20 haloalkyl), 1 til 12 karbonatomer (dvs. C 1 -C 12 haloalkyl) eller 1 til 6 karbonatomer (dvs. C 1 -C 6 alkyl. Eksempler på passende haloalkylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til CF 3, CF 2, -CF 2, -C 2 CF 3 og liknende. Alkenyl er et hydrokarbon inneholdende normale, sekundære, tertiære eller cykliske karbonatomer med minst tumettet sete dvs. en karbon-karbon sp 2 dobbeltbinding. For eksempel kan en alkenylgruppe ha 2 til 20 karbonatomer (dvs. C 2 -C 20 alkenyl), 2 til 8 karbonatomer (dvs. C 2 -C 8 alkenyl eller 2 til 6 karbonatomer (dvs. C 2 -C 6 alkenyl). Eksempler på passende alkenylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til etylen eller vinyl (-C=C 2 ), allyl (-C 2 C=C 2 ), cyklopentenyl (-C 7 ) og -heksenyl (-C 2 C 2 C 2 C 2 C=C 2 ). 1 Alkynyl er et hydrokarbon inneholdende normale, sekundære, tertiære eller cykliske karbonatomer med minst et umettet sete, dvs. en karbon-karbon, sp trippelbinding. For eksempel kan en alkynylgruppe ha 2 til 20 karbonatomer (dvs. C 2 -C 20 alkynyl), 2 til 8 karbonatomer (dvs. C 2 -C 8 alkyn) eller 2 til 6 karbonatomer (dvs. C 2 -C 6 alkynyl). Eksempler på passende alkynylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til acetylen (-C=C), propargyl (-C 2 C=C) og liknende «Alkylen» refererer til et mettet, forgrenet eller rettkjedet eller cyklisk hydrokarbonradikal med to monovalente radikal-sentere avledet ved fjernign av to hydrogenatomer fra samme eller to forskjellige karbonatomer av et opphavlig alkan. For eksempel kan en alkylengruppe ha 1 til 20 karbonatomer, 1 til karbonatomer eller 1 til 6 karbonatomer. Typiske alkylenradikaler innbefatter, men er ikke begrenset til metylen (-C 2 -), 1,1-etyl 8-C(C 3 )-), 1,2-etyl (-C 2 C 2 -), 1,1-propyl (-C(C 2 C 3 -), 1,2-propyl (-C 2 C(C 3 )-), 1,3-propyl (-C 2 C 2 C 2 -), 1,4-butyl (-C 2 C 2 C 2 C 2 -) og liknende. 30 «Alkenylen» refererer til et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller cyklisk hydrokarbonradikal med to monovalente radikalsentere avledet ved fjerning av ho hydrogenatomer fra det samme eller to forskjellige karbonatomer av et opphavelig alken. For eksempel kan en aklenylengruppe ha 1 til 20 karbonatomer, 1 til karbonatomer eller 1 til 6 karbonatomer. Typiske alkenylenradikaler innbefatter,

31 30 men er ikke begrenset til 1,2-etylen (-C=C-) Alkynylen refererer til en et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller cyklisk hydrokarbonradikal med to monovalente radikalsentere avledet ved fjerning av to hydrogenatomer fra same eller to forskjellige karbonatomer av et opphavelig alkyn. For eksempel kan en alkynylengruppe ha 1 til 20 karbonatomer, 1 til karbonatomer eller 1 til 6 karbonatomer. Typiske alkynylenradikaler innbefatter, men er ikke begrenset til acetylen (-C C-), propargyl (-C 2 C C-) og 4-pentynyl (-C 2 C 2 C 2 C C-) Amino refererer generelt til et nitrogenradika som kan bli betraktet som et derivate av ammoniakk av formel (X) 2, hvor hver X er uavhengig, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert karbocyklyl, substituert eller usubstituert heterocyklyl, etc. ybridiseringen av nitrogenet er omtrentlig sp 3. Ikkebegrensende eksempler innbefatter 2, -(alkyl) 2, -(alkyl), -(karbocyklyl) 2, - (karbocyklyl), -(heterocyklyl) 2, -(heterocyklyl), -(aryl) 2, -(aryl), - (alkyl)(aryl), -(alkyl)(heterocyklyl), -(karbocyklyl)(heterocyklyl), - (aryl)(heteroaryl), -(alkyl)(heteroaryl) etc. Uttrrykket alkylamino refererer til en aminogruppe som er substituert med minst en alkylgruppe. Ikke-begrensende eksempler på aminogrupper innbefatter 2, -(C 3 ), -(C 3 ) 2, -(C 2 C 3 ), - (C 2 C 3 ) 2, -(fenyl), -(fenyl) 2, -(benzyl), -(benzyl) 2 etc. Substituert alkylamino refererer generelt til alkylaminogrupper som definert ovenfor, hvor minst et substituert alkyl, som definert heri, er bundet til amino nitrogenatomet. Ikke begrensende eksempler på substituert alkylamino innbefatter -(alkylen-c()-), -(alkylen-c()--alkyl), -(alkylen-c()-) 2, -(alkylen-c()--alkyl) 2 etc. 30 «Aryl» betyr et aromatisk hydrokarbonradikal avledet ved å fjerne et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom av et opphavelig aromatisk ringsystem. For eksempel kan en arylgruppe ha 6 til 20 karbonatomer, 6 til 14 karbonatomer eller 6 til 12 karbonatomer. Typiske arylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til radikaler avledet fra benzen (f.eks. fenyl), substituert benzen, naftalen, antracen, bifenyl og liknende. 3 «Arylalkyl» refererer til et acyklisk alkylradikal hvor et av hydrogenatomene som er bundet til et karbonatom, typisk et terminalt eller sp 3 karbonatom, er erstattet med et arylradikal. Typiske arylalkyl-grupper innbefatter, men er ikke begrenset til benzyl, 2-fenyletan-1-yl, naftylmetyl, 2-naftyletan-1-yl, naftobenzyl,

32 31 2-naftofenyletan-1-yl og liknende. Arylalkylgruppen kan omfatte 6 til 20 karbonatomer, f.eks. er alkylenheten 1 til 6 karbonatomer og arylenheten er 6 til 14 karbonatomer. «Arylalkenyl» refererer til et acyklisk alkenylradikal hvor et av karbolnatomene bundet til et karbonatom, typisk et terminalt eller sp 3 karbonatom, men også et sp 2 karbonatom, er erstattet med et arylradikal. Aryl-delen av arylalkentylet kan innbefatte for eksempel enhver av alkenylgruppene som er beskrevet heri. Arylalkenylgruppen kan innbefatte 6 til 20 karbonatomer, f.eks. er alkenylenheten 1 til 6 karbonatomer og arylenheten er 6 til 14 karbonatomer. 1 «Arylalkynyl» refererer til et acyklisk alkynylradikal hvor et av hydrogenatomene som er bundet til et karbonatom, typisk et terminalt eller SP 3 karbonatom, men også et sp karbonatom, er erstattet med et arylradikal. Aryldelen av arylalkynylet kan f.eks. innbefatte enhver av arylgruppene som er beskrevet heri, og alkynyldelen av arylalkynylet kan f.eks. innbefatte enhver av alkynylgruppene som er beskrevet heri. Arylalkynylgruppen kan omfatte 6 til 20 karbonatomer, f.eks. er alkynylenheten 1 til 6 karbonatomer og arylenheten er 6 til 14 karbonatomer Uttrykket «substituert» med hensyn til alkyl, alkylen, aryl, arylalkyl, alkoksy, heterocyklyl, heteroaryl, karbocyklyl etc., f.eks. «substituert alkyl», «Substituert alkylen», «substituert aryl», «substituert arylalkyl», «substituert heterocyklyl» og «substituert karbocyklyl» betyr henholdsvis alkyl, alkylen, aryl, arylalkyl, heterocyklyl, karbocyklyl hvor et eller flere hydrogenatomer hvert uavhengig er erstattet med en ikke-hydrogen substituent. Typiske substituenter innbefater, men er ikke begrenset til -X, - b, - -, =, - b, -S b, -S -, - b 2, - + b 3, = b, -CX 3, -C, -C, -SC, -=C=, -CS, -, - 2, = 2, - 3, -C(=) b, -C(=) b, -C(=) b 2, -S(=) 2 -, -S(=) 2, -S(=) 2 b, -S(=) 2 b, -S(=) 2 b 2, -S(=) b, -P(=)( b ) 2, -P(=)( b ) 2, -P(=)( - ) 2, -P(=)() 2, -P()( b )( - ), -C(=) b, -C(=)X, -C(S) b, -C() b, -C() -, -C( S) b, -C()S b, -C(S)S b, -C() b 2, -C(S) b 2, -C(= b ) b 2 hvor hver X uavhengig er et halogen: F, Cl, Br eller I; og hver b er uavhengig, alkyl, aryl, arylalkyl, en heterocykel eller en beskyttende gruppe eller prodroge-enhet. Alkylen-, alkenylen-, og alkynylen-grupper kan også være liknende substituert. Med mindre annet er indikert, når uttrykket «substituert» blir brukt i forbindelse med grupper så