Patentkrav. 1. Forbindelse med formel I,

Transkript

1 1 Patentkrav 1. Forbindelse med formel I, 2 3 hvori: B representerer -S-; Z representerer en direkte binding, -O-, -S-, -(CH 2 ) n -N(R a )- eller -(CH 2 ) n -NH-COi hvilken, i hvert tilfelle, den første bindestreken er knyttet til den nødvendige,-bisyklusen; n representerer, ved hver forekomst der den er brukt heri, 0, 1 eller 2; M representerer en direkte binding eller C 1-3 -alkylen; R 1 representerer -CO 2 H eller et amid derav, C 1-6 -alkyl (eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra A 1 ), C 3-6 -sykloalkyl, heterosykloalkyl (hvilke to siste grupper eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra henholdsvis B 1 og B 2 ) aryl eller heteroaryl (hvilke to siste grupper eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra henholdsvis B 3 og B 4 ); X representerer en direkte binding, -O-, -(CH 2 ) m -N(R d )-, -(CH 2 ) m -NH-SO 2 -, - (CH 2 ) m -NH-CO-, -(CH 2 ) m -CO-N(R d )- eller C 1-3 -alkylen i hvilken, i hvert tilfelle, den første bindestreken er knyttet til den nødvendige,-bisyklusen; m representerer, ved hver forekomst der den er brukt heri, 0, 1 eller 2; R 2 representerer halo, C 1-6 -alkyl (eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra A 3 ), C 3-6 -sykloalkyl, heterosykloalkyl (eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra B 6 ), aryl eller heteroaryl (hvilke to siste grupper eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra henholdsvis B 7 og B 8 ); men hvori: (i) når X representerer en direkte binding, representerer ikke R 2 halo; A 1, A 3 og uavhengig representerer halo, -OR e, -C(O) 2 R e, -N(R e )-C(O)-R e eller fenyl (eventuelt substituert med én eller flere -OR e -substituenter); B 1, B 2, B 3, B 4, B 6, B 7 og B 8 uavhengig representerer halo, -OR e, -C(O) 2 R e, - C(O)R e, -CN, -S(O) 2 R e, -S(O) 2 N(R e ) 2, -N(R e ) 2 og/eller C 1-3 -alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halo, -OR e og -C(O) 2 R e ; eller B 1, B 2 og B 6 alternativt og uavhengig kan representere =O;

2 2 2 3 R 3 representerer hydrogen, C 1-2 -alkyl eller fluor; R a, R d og R e representerer uavhengig, ved hver forekomst der de er brukt heri, hydrogen og/eller C 1-4 -alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halo og -OR h ; R h representerer, ved hver forekomst der den er brukt heri, hydrogen eller C alkyl eventuelt substituert med ett eller flere haloatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav, forutsatt at når: (b) Z, M og X representerer direkte bindinger, representerer R 1 og R 3 -CH 3, representere ikke R 2 metyl substituert med -OH; (d) Z og M representerer direkte bindinger, R 3 representerer -CH 3 : (I) når R 1 representerer 4-metoksyfenyl, representerer ikke -X-R 2 -CH 2 - C(O)OCH 3, -C(=C(H)-CH 2 CH 3 )-C(O)-OCH 3 eller -C(=C(H)-OCH 3 )-C(O)-OCH 3 ; (II) når R 1 representerer tert-butyl, representerer ikke -X-R 2 -C(=C(H)-OCH 3 )- C(O)-OCH 3 ; (e) Z og M representerer direkte bindinger, R 1 representerer -CH 3, R 3 representerer hydrogen, representerer ikke R 2 usubstituert fenyl når X representerer en direkte binding; (h) Z, M og X representerer direkte bindinger: (I) når R 1 representerer 4-klorfenyl eller usubstituert fenyl, representerer ikke R 2 usubstituert fenyl eller 4-klorfenyl; (II) når R 1 representerer 4-metoksyfenyl, representerer ikke R 2 4-klorfenyl eller usubstituert fenyl; (j) Z, M og X representerer direkte bindinger, R 3 representerer H: representerer ikke (I) R 2 4-fluor-1-naftyl når R 1 representerer pentyl, butyl eller isopropyl; (II) R 2 representerer ikke 3-klor-4-fluor-1-naftyl når R 1 representerer pentyl, metyl eller etyl; (III) R 2 representerer ikke 3-metyl-4-fluor-1-naftyl når R 1 representerer pentyl, metyl, etyl eller n-propyl; (IV) R 2 representerer ikke 2-metyl-4-fluor-1-naftyl når R 1 representerer trifluormetyl; (k) X og M representerer direkte bindinger, R 2 representerer metyl, R 3 representerer etyl: (I) når Z representerer -NHC(O)-, representerer ikke R 1 usubstituert metyl; (I) X, M og Z representerer alle direkte bindinger, R 1 og R 3 representerer -CH 3, representerer ikke R 2 -CH 3 eller usubstituert fenyl;

3 3 (m) X representerer en direkte binding, Z representerer -S-, M representerer - CH 2 - (dvs. metylen) og R 1 representerer usubstituert fenyl: (II) når R 3 representerer hydrogen, representerer ikke R 2 -CH 3 ; (o) X, Z og M representerer alle direkte bindinger, R 3 representerer hydrogen, representerer ikke R 2 1-piperidinyl når R 1 representerer usubstituert fenyl. 2. Forbindelse med formel I, 2 hvori: B representerer -S-; Z representerer en direkte binding, -O-, -S-, -(CH 2 ) n -N(R a )- eller -(CH 2 ) n -NH-COi hvilken, i hvert tilfelle, den første bindestreken er knyttet til den nødvendige,-bisyklusen; n representerer, ved hver forekomst der den er brukt heri, 0, 1 eller 2; M representerer en direkte binding eller C 1-3 -alkylen; R 1 representerer -CO 2 H eller et amid derav, C 1-6 -alkyl (eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra A 1 ), C 3-6 -sykloalkyl, heterosykloalkyl (hvilke to siste grupper eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra henholdsvis B 1 og B 2 ) aryl eller heteroaryl (hvilke to siste grupper eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra henholdsvis B 3 og B 4 ); X representerer en direkte binding, -O-, -(CH 2 ) m -N(R d )-, -(CH 2 ) m -NH-SO 2 -, - (CH 2 ) m -NH-CO-, -(CH 2 ) m -CO-N(R d )- eller C 1-3 -alkylen i hvilken, i hvert tilfelle, den første bindestreken er knyttet til den nødvendige,-bisyklusen; m representerer, ved hver forekomst der den er brukt heri, 0, 1 eller 2; R 2 representerer halo, C 1-6 -alkyl (eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra A 3 ), C 3-6 -sykloalkyl, heterosykloalkyl (eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra B 6 ), aryl eller heteroaryl (hvilke to siste grupper eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra henholdsvis B 7 og B 8 ); men hvori: (i) når X representerer en direkte binding, representerer ikke R 2 halo; A 1, A 3 og uavhengig representerer halo, -OR e, -C(O) 2 R e, -N(R e )-C(O)-R e eller fenyl (eventuelt substituert med én eller flere -OR e -substituenter);

4 4 B 1, B 2, B 3, B 4, B 6, B 7 og B 8 representerer uavhengig halo, -OR e, -C(O) 2 R e, - C(O)R e, -CN, -S(O) 2 R e, -S(O) 2 N(R e ) 2, -N(R e ) 2 og/eller C 1-3 -alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halo, -OR e og -C(O) 2 R e ; eller B 1, B 2 og B 6 alternativt og uavhengig kan representere =O; R 3 representert hydrogen, C 1-2 -alkyl eller fluor; R a, R d og R e representerer uavhengig, ved hver forekomst der de er brukt heri, hydrogen og/eller C 1-4 -alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halo og -OR h ; R h representerer, ved hver forekomst der den er brukt heri, hydrogen eller C alkyl eventuelt substituert med ett eller flere haloatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav, forutsatt at når: (b) Z, M og X representerer direkte bindinger, R 1 og R 3 representerer -CH 3, representerer ikke R 2 metyl substituert med -OH; (h) Z, M og X representerer direkte bindinger: (I) når R 1 representerer 4-klorfenyl eller usubstituert fenyl, representerer ikke R 2 usubstituert fenyl eller 4-klorfenyl; (II) når R 1 representerer 4-metoksyfenyl, representerer ikke R 2 4-klorfenyl eller usubstituert fenyl; for bruk som et farmasøytikum Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori: R a og R d uavhengig representerer H; m og n uavhengig representerer 0; og/eller R h representerer H eller C 1-2 -alkyl Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: 6-(2-fenyl-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--yl)-1H-indol; [4-(2-fenyl-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--yl)-fenyl]metanol; -(4-fluorfenyl)-2-fenyl-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 2-fenyl--pyridin-3-yl-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol; 1-{3-[2-(syklopropylmetyl-amino)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--yl]-fenyl}- etanon; 1-{3-[2-(3,4-Diklorbenzyl-amino)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--yl]-fenyl}- etanon;

5 2 3 4-[2-(4-fluorbenzylamino)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--yl]-fenol; [6-klor--(4-metoksy-fenyl)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-yl]-(4-fluorbenzyl)-amin; [6-klor--(3,4-dimetoksy-fenyl)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-yl]-(2- metoksy-etyl)-amin; 1-[3-(6-klor-2-isobutylamino-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--yl)-fenyl]-etanon; [6-klor--(3-dimetylamino-fenyl)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-yl]- syklopropylmetyl-amin; syklopropylmetyl-(-morfolin-4-ylmetyl-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-yl)- amin; 2-Dimetylamino-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--karboksylsyre benzyl-metylamid; {3-[2-(4-fluor-fenoksy)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--yl]-fenyl}-dimetylamin; 4-[2-(4-fluor-fenoksy)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--yl]-fenol; 4-[2-(4-fluor-fenylamino)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--yl]-fenol; {-[3-Dimetylamino-fenyl)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-yl]}-(4- metoksyfenyl)amin; 1-{3-[(2-Dimetylamino-7,7a-dihydro-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--ylmetyl)- amino]-fenyl}-etanon; 1-{3-[(2-Isobutylamino-7,7a-dihydro-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--ylmetyl)- amino]-fenyl}-etanon; 1-(3-{[2-(2-Metoksy-etylamino)-7,7a-dihydro-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-- ylmetyl]-amino}-fenyl)-etanon; {-[(3,4-Dimetoksy-fenylamino)-metyl]-7,7adihydroimidazo[2,1b][1,3,4]tiadiazol-2-yl}-(2-metoksy-etyl)-amin; {-[(3,4-Dimetoksy-fenylamino)-metyl]-7,7a-dihydro-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-yl}-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin; og {-[(3-klor-4-fluor-fenylamino)-metyl]-7,7a-dihydro-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-2-yl}-isobutyl-amin.. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N-{4-[2-(4-fluor-fenoksy)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--yl]-fenyl}-acetamid; N-{4-[2-(4-fluor-fenylamino)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--yl]-fenyl}- acetamid; 2-(4-fluor-benzylamino)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--sulfonsyre fenylamid; (4-fluor-benzyl)-[-(morfolin-4-sulfonyl)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-yl]- amin;

6 6 2-(4-fluor-benzylamino)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--sulfonsyre etylamid; 2-(syklopropylmetyl-amino)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--sulfonsyre fenylamid; 2-Isobutylamino-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--sulfonsyre fenyl-amid; syklopropylmetyl-[-(morfolin-4-sulfonyl)-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-2-yl]- amin; og 2-etylamino-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol--sulfonsyre etylamid; eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav. 6. Farmasøytisk formulering som inkluderer en forbindelse med formel I, som definert i et hvilket som helst av kravene 2, 3 eller 4 (som avhengig av krav 2) eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav, eller en forbindelse som definert i krav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav, i blanding med en farmasøytisk akseptabel adjuvant, tynner eller bærer. 7. Forbindelse, som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til, men uten forbeholdene, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav, for bruk i behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av kreft, en inflammatorisk sykdom, immunosuppresjon, godartet prostatahyperplasi, familiær adenomatose, polypose, nevrofibromatose, psoriasis, proliferasjon av vaskulære glatte celler assosiert med aterosklerose, lungefibrose, arthritis glomerulonefritis, postoperativ stenose og restenose, en virustilstand, en parasittisk tilstand og en nevrogenerativ forstyrrelse Bruk av en forbindelse med formel I, som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til, men uten forbeholdene, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av kreft, en inflammatorisk sykdom, immunosuppresjon, godartet prostatahyperplasi, familiær adenomatose, polypose, nevrofibromatose, psoriasis, proliferasjon av vaskulære glatte celler assosiert med aterosklerose, lungefibrose, arthritis glomerulonefritis, postoperativ stenose og restenose, en virustilstand, en parasittisk tilstand og en nevrogenerativ forstyrrelse Forbindelse for bruk ifølge krav 7 eller bruk ifølge krav 8, hvori sykdommen er kreft.

7 7 2. Kombinasjonsprodukt omfattende: (I) (A) en forbindelse med formel I som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til, men uten forbeholdene, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav; og (B) et annet terapeutisk middel som er nyttig i behandling av kreft og/eller en proliferativ sykdom, hvori hver av bestanddelene (A) og (B) er formulert i blanding med en farmasøytisk akseptabel adjuvant, tynner eller bærer; (II) en farmasøytisk formulering som inkluderer en forbindelse med formel I som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til, men uten forbeholdene, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav, et annet terapeutisk middel som er nyttig i behandling av kreft og/eller en proliferativ sykdom, og en farmasøytisk akseptabel adjuvant, tynner eller bærer. (III) et sett med deler omfattende bestanddeler: (a) en farmasøytisk formulering som inkluderer en forbindelse med formel I som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til, men uten forbeholdene, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav, i blanding med en farmasøytisk akseptabel adjuvant, tynner eller bærer; og (b) en farmasøytisk formulering som inkluderer et annet terapeutisk middel som er nyttig i behandling av kreft og/eller en proliferativ sykdom, i blanding med en farmasøytisk akseptabel adjuvant, tynner eller bærer, hvilke bestanddeler (a) og (b) hver er tilveiebrakt i en form som er egnet for administrering sammen med den andre. 11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter: (i) for forbindelser med formel I i hvilke X representerer en direkte binding, og R 2 eventuelt representerer substituert C 1-8 -alkyl, C 3-6 -sykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterosykloalkyl, eller for forbindelser med formel I i hvilke X representerer en C 1-3 -alkylenlinkergruppe, og R 2 er som definert i krav 1, reaksjon av en korresponderende forbindelse med formel II, 3 hvori L 1 representerer en egnet fraspaltelig gruppe, og Z, M, R 1, B og R 3 er som definert i krav 1, med henholdsvis en forbindelse med formel III,

8 8 L 2 -X a -R 2a III eller en forbindelse med formel IV, L 2 -X b -R 2 IV, hvori L 2 representerer -B(OH) 2, -B(OR wx ) 2, -Sn(R wx ) 3, i hvilken hver R wx uavhengig representerer en C 1-6 -alkylgruppe, eller, når det dreier seg om - B(OR wx ) 2, kan de respektive R wx -gruppene være forbundet med hverandre for å danne en 4- til 6-leddet syklisk gruppe, X a representerer en direkte binding, R 2a representerer C 1-8 -alkyl, C 3-6 -sykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterosykloalkyl, hvorav alle eventuelt er substituert som definert i krav 1, X b representerer C alkylen (eventuelt substituert som i definisjonen av X i krav 1), og R 2 er som definert i krav 1; (ii) for forbindelser med formel I i hvilke X representerer -O- eller -N(R d )-, reaksjon av en forbindelse med formel II som beskrevet i det foregående, med en forbindelse med formel V, HX c -R 2 V 2 hvori X c representerer -O- eller -N(R d )-, og R 2 er som definert i krav 1; (iii) for forbindelser med formel I i hvilke Z representerer -(CH 2 ) n -N(R a )- eller -O-, representerer M en direkte binding, og R 1 representerer eventuelt substituert C 1-8 -alkyl, C 3-6 -sykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterosykloalkyl, reaksjon av en korresponderende forbindelse med formel I i hvilken Z representerer -(CH 2 ) n - N(R a )- eller -O-, M representerer en direkte binding, og R 1 representerer H, med en forbindelse med formel VI, R 1a -L 1 VI 3 hvori L 1 er som definert ovenfor, og R 1a representerer C 1-8 -alkyl, C 3-6 -sykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterosykloalkyl, hvorav alle eventuelt er substituert som definert når det gjelder korresponderende R 1 -substituenter i krav 1; (iv) for forbindelser med formel I i hvilke Z representerer -O-, -S- eller -(CH 2 ) n - N(R a )- i hvilken n representerer 0, reaksjon av en forbindelse med formel VII,

9 9 hvori B, X, R 2 og R 3 er som definert i krav 1, og L 1 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel VIII, H-Z a -M-R 1 VIII hvori Z a representerer -O-, -S- eller -N(R a )-, og R a, R 1 og M er som definert i krav 1; (v) for forbindelser med formel I i hvilke Z representerer en direkte binding, og M representerer C 1-3 -alkylen, reaksjon av en forbindelse med formel VIII som definert i det foregående, med en forbindelse med formel IX, L 1 -M a -R 1 IX hvori M a representerer C 1-3 -alkylen, og R 1 og L 1 er som definert i det foregående heri, for eksempel under reaksjonsbetingelser slik som de som er beskrevet i det foregående når det gjelder prosesstrinn (i); (vii) for forbindelser med formel I i hvilke Z representerer -NHC(O)-, reaksjon av en korresponderende forbindelse med formel I i hvilken Z representerer -N(R a )-, R a representerer H, M representerer en direkte binding, og R 1 representerer hydrogen, med en forbindelse med formel X, L 1 -Q 1 -M-R 1 X 2 hvori L 1 er som definert ovenfor, Q 1 representerer -C(O)-, og M og R 1 er som definert i krav 1; (viii) for forbindelser med formel I i hvilke X representerer -NH-, og R 2 representerer eventuelt substituert C 1-8 -alkyl, reduktiv aminering er en korresponderende forbindelse med formel I i hvilken X representerer -NH-, og R 2 representerer hydrogen, med en forbindelse med formel XI, R 2b -CHO XI 3 hvori R 2b representerer C 1-7 -alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra A 3, i hvilke A 3 er definert i krav 1;

10 (ix) for forbindelser med formel I i hvilke X representerer -CH 2 -NH-, reduktiv aminering av en forbindelse med formel XII, hvori Z, M, R 1, B og R 3 er som definert i krav 1, med en forbindelse med formel XIII, R 2 -NH 2 XIII hvori R 2 er som definert i krav 1; (x) for forbindelser med formel I i hvilke X representerer -CH 2 -N(R d )-, og R 2 representerer eventuelt substituert C 1-8 -alkyl (og slik danner et sekundært eller tertiært amin) eller, for forbindelser med formel I i hvilke -X-R 2 representerer - CH 2 -heterosykloalkyl, i hvilke heterosykloalkylgruppen er festet til den relevante -CH 2 -enheten via et nitrogenatom av heterosykloalkylgruppen (og slik danner en tertiær aminoenhet; for eksempel -CH 2 -[4-morfolinyl]), reaksjon av en forbindelse med formel XIIIA, hvori Z, M, R 1, B og R 3 er som definert i krav 1, med formaldehyd og en forbindelse med formel XIIIB, X d -R 2d XIIIB 2 hvori X d representerer -N(R d )-, og R 2d representerer hydrogen eller C 1-8 -alkyl (eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra A 3 ) (og slik danner et sekundært eller tertiært amin) eller med en forbindelse med formel XIIIC, het a XIIIC hvori het a representerer en heterosykloalkylgruppe inneholdende en -N(H)-- enhet som er integrert i den sykliske gruppen; (xii) for forbindelser med formel I i hvilke X representerer -(CH 2 ) m -C(O)N(R d )-, reaksjon av en forbindelse som korresponderer med en forbindelse med formel I,

11 11 men i hvilke X representerer -(CH 2 ) m -C(O)OH med en forbindelse med formel XIV, H(R d )N-R 2 XIV hvori R d og R 2 er som definert i krav 1; (xiii) for forbindelser med formel I i hvilke en -CH 2 -gruppe er til stede, reduksjon av en korresponderende forbindelse med formel I i hvilken en -C(OH)-gruppe er til stede; (xv) for forbindelser med formel I i hvilke en -NH 2 -gruppe er til stede, reduksjon av en forbindelse med formel I i hvilken en -NO 2 -gruppe er til stede. 12. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering som definert i krav 6, hvilken fremgangsmåte omfatter å bringe en forbindelse med formel I, som definert i et hvilket som helst av kravene 2 til 4 (som avhengig av krav 2) eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav, eller en forbindelse som definert i krav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel adjuvant, tynner eller bærer Fremgangsmåte for fremstilling av et kombinasjonsprodukt som definert i krav, hvilken fremgangsmåte omfatter å bringe en forbindelse med formel I, som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til, men uten forbeholdene, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat eller salt derav, i forbindelse med det andre terapeutiske middelet som er nyttig i behandling av kreft og/eller en proliferativ sykdom, og minst én farmasøytisk akseptabel adjuvant, tynner eller bærer.