(12) PATENT (19) NO (11) (13) B1. (51) Int Cl. C07F 5/02 ( ) A61K 31/69 ( ) NORGE. Patentstyret

Transkript

1 (12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE (1) Int Cl. C07F /02 (06.01) A61K 31/69 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr (86) Int.inng.dag og søknadsnr PCT/US04/378 (22) Inng.dag (8) Videreføringsdag (24) Løpedag () Prioritet , US, 60/19, , US, 60/7, , US, 60/92,972 (41) Alm.tilgj (4) Meddelt (62) Avdelt fra , med inndato (73) Innehaver Phenomix Corporation, 871 Oberlin Drive, Suite 0, US-CA92121 SAN DIEGO, USA (72) Oppfinner David Allan Campbell, Seagrove Street, US-CA921 SAN DIEGO, USA David T Winn, 041 La Cuenta Drive, US-CA92124 SAN DIEGO, USA Juan M Betancort, 7842 Embry Point, US-CA92124 SAN DIEGO, USA (74) Fullmektig Onsagers AS, Postboks 1813 Vika, 0123 OSLO, Norge (4) Benevnelse Heterosykliske borsyreforbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser og anvendelse av dem til behandling av diabetes hos pattedyr (6) Anførte publikasjoner WO 919 A1 (7) Sammendrag Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) inhiberende forbindelser med formel I tilveiebringes, hvori n er fra 1 til 3; X er CH2; S, O, CF2 eller C(CH3)2; Z er H; halogen; hydroksyl; (C1-6)alkoksy; (C1-12)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; fenyl; eller heteroaryl; hvori fenyl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R7; hvori om ønskelig X sammen med et naboringkarbonatom og Z danner kondensert syklopropyl; og hvori om ønskelig en av bindingene i ringen som inneholder X er en dobbeltbinding; og CRiRii, R1, R2, R3, R4 og R er som beskrevet heri. Fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene og fremgangsmåter for behandling av diabetes, fortrinnsvis type II diabetes og andre beslektede sykdommer beskrives ved anvendelse av forbindelsene med formel I i farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse forbindelsene. Farmasøytiske sammensetninger som inneholder kombinasjoner av disse forbindelsene og andre antidiabetesmidler beskrives også heri.

2 1 OPPFINNELSENS OMRÅDE Den foreliggende oppfinnelsen gjelder borsyreforbindelser og anvendelse av dem til behandling av diabetes hos pattedyr. Oppfinnelsen har således anvendelsesområder innen medisinsk kjemi, farmakologi og medisin. OPPFINNELSENS BAKGRUNN Den påfølgende bakgrunnskommentar er en hjelp for å forstå den foreliggende oppfinnelsen. Innbefattelse av denne kommentaren er ingen innrømmelse når det gjelder teknikkens stands natur eller innhold Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) er en serinprotease som tilhører en gruppe av aminodipeptidaser som kløyver bak prolin/alanin. DPP-IV katalyserer frigjøringen av et N-terminalt dipeptid kun fra proteiner med prolin eller alanin som den nest ytterste N-terminale aminosyren. Den fysiologiske rollen til DPP-IV har ikke fullt ut blitt etablert. Proteasen antas å spille en viktig rolle i metabolismen av nevropeptider, T-celleaktivering, magesårdannelse, funksjonell dyspepsi, fedme, appetittregulering, svekket fastende glukose (IFG) og diabetes. Nærmere bestemt har DPP-IV blitt implisert i kontrollen av glukosemetabolismen siden proteasens substrater omfatter de insulinotrope hormonene, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og gastrisk inhiberende peptid (GIP) som inaktiveres ved fjerning av de to N-terminale aminosyrene. In vivo administrering av syntetiske inhibitorer av DPP-IV hindrer N-terminal degradering av GLP-1 og GIP, noe som fører til høyere plasmakonsentrasjoner av disse hormonene, forhøyet insulinsekresjon og følgelig forbedret glukosetoleranse. Slike inhibitorer har derfor blitt foreslått for behandling av pasienter med type II diabetes, en sykdom som særpreges ved redusert glukosetoleranse og insulinresistens. Det har blitt oppdaget aminodipeptidaser som kløyver bak prolin/alanin, innbefattet DPP7, DPP8, DPP9 og fibroblastaktiveringsprotein (FAP), som har den samme substrat- og inhibitorspesifitet som DPP-IV. Inhibitorer av denne typen kan således påvirke flere medlemmer av enzymgruppen. Den nøyaktige fysiologiske rollen til disse post-prolin/alaninkløyvende enzymene er ikke godt definert. Følgelig vil inhibering av hver av dem hver for seg, en undergruppe av dem eller alle samtidig, ha usikre fysiologiske virkninger. Diabetisk dyslipidemi særpreges ved flere lipoproteindefekter innbefattet moderat høyt serumnivå av kolesterol og triglyserider, små LDL-partikler og lavt nivå av HDL-kolesterol. Resultatene fra nyere kliniske forsøk viser gunstige virkninger av behandling som reduserer kolesterolnivået hos diabetiske og ikke-diabetiske pasienter, noe som understøtter en høyere vektlegging av behandling av diabetisk

3 2 dyslipidemi. Behovet for intensiv behandling av diabetisk dyslipidemi ble anbefalt av National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III. 1 Fedme er en velkjent risikofaktor for utvikling av mange svært vanlige sykdommer så som aterosklerose, hypertensjon og diabetes. Antallet overvektige mennesker og følgelig også forekomsten av disse sykdommene er økende gjennom hele den industrialiserte verden. Bortsett fra trening, kosthold og begrenset mattilførsel, finnes det i dag ingen overbevisende farmakologisk behandling for effektiv og akseptabel reduksjon av kroppsvekten. Grunnet kroppsvektens indirekte, men viktige økning som en risikofaktor for dødelige og vanlige sykdommer, vil det imidlertid være viktig å finne en behandling for fedme eller appetittregulering. Selv mild fedme øker risikoen for for tidlig død, diabetes, hypertensjon, aterosklerose, galleblæresykdom og visse krefttyper. I den industrialiserte vestlige verden har hyppigheten av fedme økt signifikant i løpet av de siste få tiårene. Grunnet den høye forekomsten av fedme og helsekonsekvensene av dette, bør forebyggelse og behandling av fedme ha en høy offentlig helseprioritet. I dag er en rekke teknikker tilgjengelige for å oppnå et innledende vekttap. Uheldigvis er et innledende vekttap ikke et optimalt terapeutisk mål. Snarere er problemet at de fleste fete pasienter med tiden gjenvinner vekten. Et effektivt middel for etablering og/eller bibeholdelse av vekttap er hovedutfordringen ved behandling av fedme i dag. Følgelig foreligger det et behov for forbindelser som er anvendbare for inhibering av DPP-IV uten å undertrykket immunsystemet. 2 Flere forbindelser har blitt vist å inhibere DPP-IV, men alle disse har begrensninger når det gjelder aktivitet, stabilitet, selektivitet, toksisitet og/eller farmakodynamiske egenskaper. Slike forbindelser beskrives for eksempel i WO 98/19998, WO 00/34241, U.S. patentskrift nr. 6,124, (Novartis AG) og WO 99/3801 (Trustees of Tufts University). SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN 3 Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer DPP-IV-inhibitorer som er effektive for behandling av tilstander som kan reguleres eller normaliseres ved inhibering av DPP-IV. Nærmere bestemt gjelder oppfinnelsen borsyreholdige heterosykliske forbindelser og derivater derav som inhiberer DPP-IV. I tillegg tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger som omfatter forbindelser ifølge oppfinnelsen og kombinasjoner av disse, innbefattet en eller flere andre typer av antidiabetiske midler for inhibering av DPP-IV og disse forbindelsene som farmasøytiske midler og anvendelse av dem i en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament for behandling av diabetes.

4 3 Nærmere bestemt angår oppfinnelsen forbindelser som har formelen I: Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med formel I: H N R R 4 O N R 1 R 2 B ( ) n R 3 X Z innbefattet alle stereoisomerer derav, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1; X er CH2; Z er H; R 1 og R 2 er uavhengig av hverandre OH, eller R 1 og R 2 er uavhengig av hverandre er hydroxyl som bærer en borsyrebeskyttende gruppe dannet fra (+)-pinandiol; pinakol; 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 2,2- dietanolamin; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; diisopropyltartrat; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; (S,S)-,6-dekandiol; 1,1,2-trifenyl-1,2-etandiol; (2R,3R)-1,4- dimetoksy-1,1,4,4-tetrafenyl-2,3-butandiol; metanol; etanol; isopropanol; katekol; eller 1-butanol; R 3 og R 4 er hydrogen; R er 1 2 hvori R er (C1-6)alkylkarbonyl eller (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; eller benzoyl; Rx er hydrogen eller (C1-8)alkyl; Ry er fraværende; Y er fraværende; t er 0; og u er 0 til 3; og hvori en binding som inneholder en bølget linje angir et tilkoblingspunkt. Spesifikke utførelsesformer av forbindelsen i følge oppfinnelsen og ytterligere utførelsesformer så som farmasøytisk sammensetninger og farmasøytiske kombinasjoner er angitt i krav 2og 3 og krav 7-9. En ytterligere utføreselsform av oppfinnelsen angår anvendelse av forbindelsen i følge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk medikament for behandling av diabetes hos pattedyr og er angitt i krav. I det følgende beskrives ulike utførelsesformer, for eksempel ulike forbindelser som inhiberer DPP-IV. Det skal forstås at alle utførelsesformer ikke omfattes av kravene kun tjener som eksempler.

5 4 KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE Figur 1 viser ph-avhengigheten av prosentandelen av lineære og sykliske isomere former som foreligger i en vandig løsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN Det beskrives heri forbindelser med formel I: innbefattet alle enantiomerer, diastereoisomerer, solvater, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1 til 3; X er CH2; S; O; CF2 eller C(CH3)2; 1 Z er H; halogen, hydroksyl; (C1-6)alkoksy; (C1-12)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; fenyl; eller heteroaryl; hvori fenyl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flersubstituert med R 7 ; om ønskelig X sammen med et naboringkarbonatom og Z danner kondensert syklopropyl; og om ønskelig en av bindingene i ringen som inneholder X er en dobbeltbinding; R 1 og R 2 er uavhengig av hverandre hydrogen; en borsyrebeskyttende gruppe; eller en gruppe som kan hydrolyseres til en hydroksylgruppe i vandig løsning med fysiologisk ph eller i biologiske væsker; 2 CR i R ii kan foreligge eller ikke, hvori dersom CR i R ii foreligger, er R i, R ii, R 3, R 4 og R utvalgt blant (aa), (bb) eller (cc): (aa) R i, R ii, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er a) hydrogen; b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og

6 sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flersubstituert med R 6 og hvori alkyl, alkenyl og alkynyl omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; R 6 er (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 8 ; -SOR 8 ; -SO2R 8 ; -COR 8 ; -CO2R 8 ; -CONHR 8 ; -CON(R 8 )2; -OR 8 ; eller -S-R 8 ; R 7 er halogen; (C1-)alkyl; (C1-)alkoksy; (C1-)alkylamino; (C1- )dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; 1 R 8 er (C1-)alkyl; (C2-)alkenyl; (C2-)alkynyl; (C3-)sykloalkyl; (C- )sykloalkenyl; benzyl, fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvor aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller om ønskelig flere ganger substituert med R 7 ; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller flere ganger uavhengig substituert med R 7 ; c) aryl som om ønskelig er fusjonert til (C3-)sykloalkyl; eller heteroaryl som om ønskelig er kondensert til (C3-)sykloalkyl; hvor aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; 2

7 6 1 2 d) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4- pentylbisyklo[2.2.2]okt-1-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske grupper om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, (C1-8)alkanoyloksy, eller R 9 R N-CO-O-, hvori R 9 og R uavhengig av hverandre er (C1-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R 9 og R sammen er (C3-6)alkylen; e) R 11 (CH2)p- hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl, sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-8)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig dieller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; og p er fra 0 til 3; R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; f) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvor R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene om ønskelig uavhengig av hverandre er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; g) en gruppe med formelen: 3 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er

8 7 monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6; h) en gruppe med formelen: hvori R 16 og R 17 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 16 og R 17 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; i) en gruppe med formelen: 1 2 hvori R 18 og R 19 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 18 og R 19 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; hver t er uavhengig av den andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; j) en gruppe med formelen: (fenyl-ch2-c(ch3)2-) hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ;

9 8 k) en gruppe med formelen: 1 hvori R er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (C1-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; Rx er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; benzyl; fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert i ringen med R 12 ; Ry er fraværende eller halogen, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N- alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido; eller fenyl; s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller l) en gruppe med formelen: 2 3 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; hvor t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; (bb) R i, R ii, R 3, R 4 og R er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano,

10 9 1 2 amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; eller R i sammen med R 3 eller R 4, eller R ii sammen med R 3 eller R 4 og atomene de er bundet til danner et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller SO2; og omfatter enkeltringer og kondenserte bisykliske og trisykliske ringer som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilken som helst av gruppene som er beskrevet i (aa); eller R 4 og R sammen danner -(CR 22 R 23 )m- hvori m er fra 2 til 6 og R 22 og R 23 uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; eller R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller SO2; eller R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg; eller (cc) R i og R 3 er hydrogen; og R ii og R 4 sammen danner et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2 og omfatter enkeltringer og kondenserte bisykliske og trisykliske ringer, som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (aa) eller (bb); og R er en hvilken som helst av gruppene i (aa) eller (bb); og dersom CR i R ii er fraværende, er R 3, R 4 og R utvalgt blant (dd), (ee) eller (ff): 3 (dd) R 3 og R 4 er hydrogen; og

11 R er H; a) hydrogen, forutsatt at R ikke er hydrogen dersom n er 1, X er CH2 og Z er 1 b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; Hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 6 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; R 6 er (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 8 ; -SOR 8 ; -SO2R 8 ; -COR 8 ; -CO2R 8 ; -CONHR 8 ; -CON(R 8 )2; -OR 8 ; eller -S-R 8 ; R 7 er halogen; (C1-)alkyl; (C1-)alkoksy; (C1-)alkylamino; (C1- )dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; 2 R 8 er (C1-)alkyl; (C2-)alkenyl; (C2-)alkynyl; (C3-)sykloalkyl; (C- )sykloalkenyl; benzyl; fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; c) aryl, om ønskelig kondensert til (C3-)sykloalkyl; eller heteroaryl, om ønskelig kondensert til (C3-)sykloalkyl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; 3 d) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl, hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4- pentylbisyklo[2.2.2]okt-1-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske grupper om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, (C1-8)alkanoyloksy eller R 9 R N-CO-O-, hvori R 9 og R uavhengig av hverandre er (C1-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om

12 11 ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R 9 og R sammen er (C3-6)alkylen; 1 e) R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig dieller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; og p er fra 0 til 3; R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; f) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; g) en gruppe med formelen: 2 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonyl om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6; h) en gruppe med formelen:

13 12 hvori R 16 og R 17 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 16 og R 17 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; i) en gruppe med formelen: 1 hvori R 18 og R 19 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin, pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 18 og R 19 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; hvor t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; j) en gruppe med formelen: (fenyl-ch2-c(ch3)2-), hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; 2 k) en gruppe med formelen: hvori R er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (C1-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl;

14 13 hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; Rx er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; benzyl; fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; Ry er fraværende eller halogen, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N- alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido eller fenyl; s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller l) en gruppe med formelen: hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller (ee) R 3, R 4 og R er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl, forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z, R 3 og R er H, så er R 4 ikke en sidekjede i en naturlig forekommende -aminosyre, og forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R er H, så er R 3 og R 4 ikke begge metyl; eller R 4 og R sammen danner -(CR 22 R 23 )m- hvori m er fra 2 til 6 og R 22 og R 23 uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl;

15 14 arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet, Z og R 3 er H, så er R 4 og R sammen ikke -(CH2)2- eller - (CH2)3-; eller R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller SO2; eller 1 R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg; eller (ff) R 3 er hydrogen; og R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner et mono- eller polysyklisk heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2, hvori det heterosykliske ringsystemet om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (dd) eller (ee); forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R 3 er H, så er R 4 og R sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-; og hvori bindingen som omfatter bølgelinjen angir tilkoblingspunktet. 2 3 I noen utførelser av forbindelser med formel I er R 1 og R 2 uavhengig av hverandre eller sammen den borsyrebeskyttende gruppen som dannes av (+)-pinandiol; pinakol; 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 2,2-dietanolamin; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; diisopropyltartrat; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; (S,S)-,6- dekandiol; 1,1,2-trifenyl-1,2-etandiol; (2R,3R)-1,4-dimetoksy-1,1,4,4-tetrafenyl- 2,3-butandiol; metanol; etanol; isopropanol; katekol; eller 1-butanol. Fagfolk vil således forstå at R 1 og R 2 står for en enkelt beskyttelsesgruppe koblet til begge borsyreesteroksygenene dersom dioler så som (+)-pinandiol og pinakol anvendes, mens R 1 og R 2 står for separate grupper på borsyreesteroksygenene så som metyl eller etyl, dersom esterne er dannet fra henholdsvis metanol og etanol. I andre utførelser av forbindelser med formel I er R 1 og R 2 uavhengig av hverandre eller sammen en gruppe som kan hydrolyseres til en hydroksylgruppe i en vandig løsning ved fysiologisk ph eller i biologiske væsker og er dannet fra 1,2- disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; metanol; etanol; isopropanol; eller 1-butanol. Dersom for eksempel R 1 og R 2 begge er dannet fra metanol, er de resulterende R 1 - og R 2 - gruppene metyl. Dersom 2,3-butandiol anvendes, er de resulterende R 1 - og R 2 - gruppene en enkelt gruppe og den resulterende borsyreesteren har følgende struktur:

16 1 Forbindelser med formel I omfatter forbindelser hvori R 3, R 4 og R dersom CR i R ii er fraværende, er utvalgt blant (dd), (ee) eller (ff): (dd) R 3 og R 4 er hydrogen; og R er 1 a) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 6, og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; R 6 er (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 8 ; -SOR 8 ; -SO2R 8 ; -COR 8 ; -CO2R 8 ; -CONHR 8 ; -CON(R 8 )2; -OR 8 ; eller -S-R 8 ; R 7 er halogen; (C1-)alkyl; (C1-)alkoksy; (C1-)alkylamino; (C1- )dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; 2 R 8 er (C1-)alkyl; (C2-)alkenyl; (C2-)alkynyl; (C3-)sykloalkyl; (C- )sykloalkenyl; benzyl; fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; b) aryl, om ønskelig kondensert til et (C3-)sykloalkyl; eller heteroaryl, om ønskelig kondensert til (C3-)sykloalkyl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ;

17 c) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4- pentylbisyklo[2.2.2]okt-1-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og de [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske gruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, (C1-8)alkanoyloksy eller R 9 R N-CO-O-, hvori R 9 og R uavhengig av hverandre er (C1-8)alkyl eller fenyl, hvori alkylgruppen og fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller om ønskelig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller R 9 og R sammen er (C3-6)alkylen; d) R 11 (CH2)p- hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig dieller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; og p er fra 0 til 3; R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; e) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; f) en gruppe med formelen: 3 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er

18 17 monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6; g) en gruppe med formelen: hvori R 16 og R 17 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 16 og R 17 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; h) en gruppe med formelen: 1 2 hvori R 18 og R 19 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 18 og R 19 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; i) en gruppe med formelen: (fenyl-ch2-c(ch3)2-), hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ;

19 18 j) en gruppe med formelen: 1 hvori R er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (C1-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; Rx er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert i ringen med R 12 ; Ry er fraværende eller er halogen, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N- alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido; eller fenyl; s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller k) en gruppe med formelen: 2 3 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller (ee) R 3 og R 4 er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano,

20 amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; R er alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; eller R 4 og R sammen danner -(CR 22 R 23 )m-, hvori m er fra 2 til 6 og R 22 og R 23 uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; forutsatt at dersom n er 1, X er CH2 og Z og R 3 er H, så her R 4 og R sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-; eller R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller SO2; eller 3 R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg; eller

21 (ff) R 3 er hydrogen; og R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner et mono- eller polysyklisk heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2, hvori det heterosykliske ringsystemet om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (dd) eller (ee); forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R 3 er H, så er R 4 og R sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-. Forbindelser med formel I omfatter også forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR i R ii er fraværende, R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 6 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede og forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. I noen slike utførelser er R (C1-12)alkyl eller (C3-12)sykloalkyl innbefattet, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksylmetyl, 1-sykloheksyletyl eller adamantyl. I noen utførelser av forbindelser med formel I er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR i R ii er fraværende, R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4-pentylbisyklo[2.2.2]okt-1- yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og de [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske gruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, (C1-8)alkanoyloksy eller R 9 R N-CO-O-, hvori R 9 og R uavhengig av hverandre er (C1-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller R 9 og R sammen er (C3-6)alkylen. I andre utførelser av forbindelser med formel I er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR i R ii er fraværende, R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl;

22 21 trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7. I visse utførelser av forbindelser med formel I er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR i R ii er fraværende; R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3. I noen utførelser av forbindelser med formel I er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR i R ii er fraværende, R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen: 1 2 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6. Forbindelser med formel I omfatter forbindelser hvori er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR i R ii er fraværende, R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen: 3 hvori R 16 og R 17 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 16 og R 17 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6.

23 22 Forbindelser med formel I hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR i R ii er fraværende, R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen: 1 hvori R 18 og R 19 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 18 og R 19 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; hver t uavhengig av de andre er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3. I noen slike utførelser har R formelen: I noen utførelser av forbindelser med formel I er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR i R ii er fraværende, R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen: (fenyl-ch2-c(ch3)2-), 2 hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12. Forbindelser med formel I omfatter forbindelser med følgende struktur, formel IA:

24 I noen slike utførelser er R alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl. I andre slike utførelser R alkyl; alkenyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; hydroksyalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert som beskrevet ovenfor (i for eksempel (ee)). I ytterligere andre slike utførelser er R alkyl, sykloalkyl eller sykloheteroalkyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert som beskrevet ovenfor. I noen utførelser av forbindelser med formel IA er R 3 og R 4 begge hydrogen. I andre utførelser er n lik 1. I noen utførelser av forbindelser med formel IA hvori er 1 og R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen, er R ikke metyl. Forbindelser med formel I omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR i R ii er fraværende, R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen: hvori R er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-3 6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (C1-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; Rx er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert

25 24 eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; Ry er fraværende eller halogen, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N- alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido; eller fenyl; s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3. I noen slike utførelser har R formelen: I andre slike utførelser er R 1 innbefattet for eksempel følgende strukturer: I ytterligere andre slike utførelser har forbindelsen formelen 2

26 2 Forbindelser med formel I hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; CR i R ii er fraværende, R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen: hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; hver t uavhengig av de andre er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3. I noen slike utførelser har R formelen: 1 Forbindelser med formel I omfatter forbindelser hvori R 1 og R 2 er hydrogen; n er 1; X sammen med et naboringkarbonatom og Z danner kondensert syklopropyl; CR i R ii er fraværende; 2 3 R 3, R 4 og R er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; eller

27 26 R 4 og R sammen danner -(CR 22 R 23 )m- hvori m er fra 2 til 6 og R 22 og R 23 uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; eller R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller SO2; eller R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg. 1 I noen utførelser av forbindelser med formel I er R 1, R 2, R 3 og R 4 hydrogen; n er 1; X er CH2; CR i R ii er fraværende; og R er aryl eller aralkyl. I noen utførelser har forbindelser med formel I formelen: I andre utførelser har forbindelser med formel I formelen: 2 I ytterligere andre utførelser har forbindelser med formel I formelen:

28 27 I ytterligere andre utførelser har forbindelser med formel I formelen: Forbindelser med formel I omfatter forbindelser hvori, 1 dersom CR i R ii er tilstede, er R i og R 3 hydrogen; R ii og R 4 sammen danner et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2, og omfatter enkeltringer og kondenserte bisykliske og trisykliske ringer som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (aa) eller (bb) og R er en hvilken som helst av gruppene i (aa) eller (bb); eller dersom CR i R ii er fraværende, så er R 3 hydrogen; og R 4 og R danner sammen med atomene de er bundet til et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2, og omfatter enkeltringer og kondenserte bisykliske og trisykliske ringer som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (dd) eller (ee); forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R 3 er hydrogen, så er R 4 og R sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-. I noen slike utførelser har forbindelser med formel I formelen II: 2 hvori: Y er O, S, CHR 2 eller NR 26 ; k er fra 0 til 3 og m er fra 0 til 3 dersom Y er CHR 2 ;

29 28 k er fra 2 til 3 og m er fra 1 til 3 dersom Y er O eller NR 26 ; hver R 24 er uavhengig av de andre: a) hydrogen; 1 2 b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; d) R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; (C1-8)alkylkarbonyl; (C3-12)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c 1-6)alkyl; hvori 2- oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; e) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; f) en gruppe med formelen:

30 29 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; eller g) en gruppe med formelen: 1 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er fra 1 til 6; R 2 er: a) hydrogen; b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12, og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; 2 3 d) R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; (C1-8)alkylkarbonyl; (C3-12)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl; hvori 2- oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og

31 R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; e) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; f) en gruppe med formelen: 1 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og t er fra 0 til 6; eller g) en gruppe med formelen: 2 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er fra 0 til 6; og R 26 er: a) hydrogen; b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler;

32 31 c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; 1 d) R 27 (CH2)p-, hvori R 27 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; (C1-8)alkylkarbonyl; (C3-12)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl; hvori 2- oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; e) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl, hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; f) en gruppe med formelen: 2 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er 0 eller fra 2 til 6; eller 3

33 32 g) en gruppe med formelen: hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er 0 eller fra 2 til 6. I noen utførelser av forbindelser med formel II, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; og R 1, R 2 og R 2 er hydrogen. I andre utførelser av forbindelser med formel II, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er hydrogen, forutsatt at dersom k, n og m alle er 1 og Y er CHR 2, så er Z ikke H. I ytterligere andre utførelser av forbindelser med formel II, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12, og hvori alkylalkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. I noen utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12. Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2, ringen som inneholder X er mettet, R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er R 11 (CH2)p- hvori R 11 er 2-oksopyrroidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; (C1-8)alkylkarbonyl; (C3-12)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl; hvori 2- oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7.

34 33 I visse utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3. I andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2, ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er en gruppe med formelen: 1 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6. I noen utførelser av forbindelser med formel II er X CH2, ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er en gruppe med formelen: hvori R 21 hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er fra 1 til Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; og R 1, R 2 og R 24 er hydrogen. I noen utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkylog sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. I andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig substituert flere ganger med R 12.

35 34 1 Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl, (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksypyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7. I andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3. Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er en gruppe med formelen: 2 3 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og t er fra 0 til 6. I noen utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er en gruppe med formelen:

36 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er fra 0 til 6. I andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; og R 1, R 2 og R 26 er hydrogen. I ytterligere andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12. Forbindelser med formel II hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er R 27 (CH2)p-, hvori R 27 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; (C1-8)alkylkarbonyl; (C3-12)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl; hvori 2-oksypyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C 1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; og p er fra 0 til 3. Forbindelser med formel II omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl, hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3. I noen utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er en gruppe med formelen:

37 36 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er 0 eller fra 2 til 6. I andre utførelser av forbindelser med formel II er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er en gruppe med formelen: 1 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er 0 eller fra 2 til 6. Forbindelser med formel II omfatter forbindelser som har formelen: 2 I noen slike utførelser er R 2 fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12. I andre utførelser av forbindelser med formel II, har forbindelsen formelen:

38 37 Forbindelser med formel II omfatter også forbindelser med formelen: hvori: 1 R 28 og R 29 uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, alkyl, alkoksy, aryloksy eller halogen. I noen utførelser av forbindelser med formel I hvori CR i R ii foreligger, har forbindelsen formel III: hvori: Y er O, S, CHR 2 eller NR 26 ; 2 k er fra 0 til 3 og m er fra 0 til 3 dersom Y er CHR 2 ; k er fra 1 til 3 og m er fra 0 til 3 dersom Y er NR 26 ; k er fra 1 til 3 og m er fra 0 til 3 dersom Y er O;

39 38 R er a) hydrogen; 1 2 b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 6 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; R 6 er (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 8 ; -SOR 8 ; -SO2R 8 ; -COR 8 ; -CO2R 8 ; -CONHR 8 ; -CON(R 8 )2; -OR 8 ; eller -S-R 8 ; R 7 er halogen; (C1-)alkyl; (C1-)alkoksy; (C1-)alkylamino; (C1- )dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; R 8 er (C1-)alkyl; (C2-)alkenyl; (C2-)alkynyl; (C3-)sykloalkyl; (C- )sykloalkenyl; benzyl; fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; c) aryl, om ønskelig kondenser til (C3-)sykloalkyl; eller heteroaryl om ønskelig kondensert til (C3-)sykloalkyl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; 3 d) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4- pentylbisyklo[2.2.2]okt-1-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og de [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske gruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, (C1-8)alkanoyloksy eller R 9 R N-CO-O-, hvori R 9 og R uavhengig av hverandre er (C1-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller R 9 og R sammen er (C3-6)alkylen;

40 39 1 e) R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig dieller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; og p er fra 0 til 3; R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; f) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; g) en gruppe med formelen: 2 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6; h) en gruppe med formelen:

41 40 hvori R 16 og R 17 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 16 og R 17 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; i) en gruppe med formelen: 1 hvori R 18 og R 19 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 18 og R 19 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; j) en gruppe med formelen: (fenyl-ch2-c(ch3)2-), hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; 2 k) en gruppe med formelen: hvori R er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (C1-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; en fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl;

42 41 hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; Rx er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; Ry er fraværende eller halogen, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N- alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido eller fenyl; s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller l) en gruppe med formelen: 1 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til; og u er fra 0 til 3; hver R 24 er uavhengig de andre: a) hydrogen; b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrende eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; 2 d) R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl, sykloheksenyl; (C1-8)alkylkarbonyl; (C3-12)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c 1-6)alkyl; hvori 2- oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3]

43 42 bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; e) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig uavhengig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; f) en gruppe med formelen: 1 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 0 til 6; eller g) en gruppe med formelen: 2 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er fra 0 til 6; R 2 er: a) hydrogen;

44 43 b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12, og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; 1 2 d) R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; (C1-8)alkylkarbonyl; (C3-12)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c 1-6)alkyl; hvori 2- oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; e) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; f) en gruppe med formelen: 3 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-

45 44 6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og t er fra 0 til 6; eller g) en gruppe med formelen: hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er fra 0 til 6; og R 26 er: a) hydrogen; 1 b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; 2 3 d) R 27 (CH2)p-, hvori R 27 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; (C1-8)alkylkarbonyl; (C3-12)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c 1-6)alkyl; hvori 2- oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ;

46 4 e) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl, hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; f) en gruppe med formelen: 1 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er 0 eller fra 2 til 6; eller g) en gruppe med formelen: 2 3 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er 0 eller fra 2 til 6. Forbindelser med formel III omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; og R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er hydrogen; og forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. I noen utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12. I andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3]

47 46 1 bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7. I ytterligere andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3. Forbindelser med formel III omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er en gruppe med formelen: 2 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; eller Forbindelser med formel III omfatter også forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 2 er hydrogen; og R 24 er en gruppe med formelen:

48 47 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er fra 0 til I noen utførelser av forbindelser med formel III, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; og R 1, R 2 og R 24 er hydrogen. I andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. I ytterligere andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12. I noen utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2- oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7. I andre utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3. I ytterligere andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er en gruppe med formelen: 3

49 48 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og t er fra 0 til 6. I visse utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 2 er en gruppe med formelen: hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er fra 0 til 6. I noen utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen og R 26 er hydrogen. I andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler. I ytterligere andre utførelser er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er fenyl, om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12. Forbindelser med formel III omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er R 27 (CH2)p-, hvori R 27 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; (C1-8)alkylkarbonyl; (C3-12)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; pyrimidinyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; eller adamantyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl; hvori 2- oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl-, benzyl-, benzoyl-, pyrimidinyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3]

50 49 bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; og p er fra 0 til 3. I noen utførelser av forbindelser med formel III er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3. Forbindelser med formel III omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er en gruppe med formelen: 1 2 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er 0 eller fra 2 til 6. Forbindelser med formel III omfatter også forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2 og R 24 er hydrogen; og R 26 er en gruppe med formelen: hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er 0 eller fra 2 til 6.

51 0 I noen utførelser av forbindelser med formel I, foreligger CR i R ii. I andre utførelser av forbindelser med formel I hvori CR i R ii foreligger, har forbindelsen formelen IVA eller IVB: hvori R er a) hydrogen; 1 b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; c) aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; 2 d) R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl, sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-8)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig dieller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ;

52 1 e) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvor R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; f) en gruppe med formelen: 1 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 0 til 6; eller g) en gruppe med formelen: 2 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; og t er fra 1 til 6. Det har videre blitt oppdaget at visse borsyreforbindelser kan foreligge som enten lineære eller sykliske isomerer. Slike forbindelser danner typisk en likevektsblanding i vandig løsning. Som vist i figur 1, er konsentrasjonen av de to isomerene av slike forbindelser typisk ph-avhengig. Det forventes således at slike forbindelser vil foreligge som en blanding av lineære og sykliske isomerer in vivo. Videre kan de sykliske formene av forbindelsene fungere som nye, oralt tilgjengelige promedikamenter. I dette aspektet tilveiebringes således forbindelser med formelen VA, VB eller en blanding av disse:

53 2 innbefattet alle enantiomerer, diastereoisomerer, solvater, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1 til 3; X er CH2; S; O; CF2 eller C(CH3)2; 1 Z er H; halogen; hydroksyl; (C1-6)alkoksy; (C1-12)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; fenyl; eller heteroaryl; hvori fenyl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; om ønskelig X sammen med et naboringkarbonatom og Z danner kondensert syklopropyl; og om ønskelig en av bindingene i ringen som inneholder X er en dobbeltbinding; R 1 og R 2 er uavhengig av hverandre eller sammen hydrogen; en borsyrebeskyttende gruppe eller en gruppe som kan hydrolyseres til en hydroksylgruppe i en vandig løsning ved fysiologisk ph eller i biologiske væsker; R 3, R 4 og R er utvalgt blant (dd) eller (ee): (dd) R 3 og R 4 er hydrogen; og R er 2 H; a) hydrogen, forutsatt at R ikke er hydrogen dersom n er 1, X er CH2 og Z er b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 6 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler;

54 R 6 er (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 8 ; -SOR 8 ; -SO2R 8 ; -COR 8 ; -CO2R 8 ; -CONHR 8 ; -CON(R 8 )2; -OR 8 ; eller -S-R 8 ; R 7 er halogen; (C1-)alkyl; (C1-)alkoksy; (C1-)alkylamino; (C1- )dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; R 8 er (C1-)alkyl; (C2-)alkenyl; (C2-)alkynyl; (C3-)sykloalkyl; (C- )sykloalkenyl; benzyl; fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; c) aryl, om ønskelig kondensert til (C3-)sykloalkyl; eller heteroaryl, om ønskelig kondensert til (C3-)sykloalkyl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; d) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl, hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4- pentylbisyklo[2.2.2]okt-1-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og de [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske gruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, (C1-8)alkanoyloksy eller R 9 R N-CO-O-, hvori R 9 og R uavhengig av hverandre er (C1-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R 9 og R sammen er (C3-6)alkylen; e) R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig dieller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; og p er fra 0 til 3;

55 4 R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; f) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; g) en gruppe med formelen: 1 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonyl om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6; h) en gruppe med formelen: 2 hvori R 16 og R 17 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 16 og R 17 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6;

56 i) en gruppe med formelen: hvori R 18 og R 19 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin, pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 18 og R 19 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; j) en gruppe med formelen: 1 (fenyl-ch2-c(ch3)2-), hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; k) en gruppe med formelen: hvori R er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-2 6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (C1-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; Rx er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; Ry er fraværende eller er halogen, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N- alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido eller fenyl;

57 6 s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller l) en gruppe med formelen: hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller 1 2 (ee) R 3, R 4 og R er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl, forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z, R 3 og R er H, så er R 4 ikke en sidekjede i en naturlig forekommende -aminosyre, og forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R er H, så er R 3 og R 4 ikke begge metyl; og hvori bindingen som omfatter den bølgede linjen angir tilkoblingspunktet. 3 I noen utførelser av forbindelser med formel VA og VB er R 1 og R 2 uavhengig av hverandre eller sammen den borsyrebeskyttende gruppen som dannes av (+)- pinandiol; pinakol; 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 2,2-dietanolamin; 1,3- propandiol; 2,3-butandiol; diisopropyltartrat; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; (S,S)-,6-dekandiol; 1,1,2-trifenyl-1,2-etandiol; (2R,3R)-1,4-dimetoksy-1,1,4,4- tetrafenyl-2,3-butandiol; metanol; etanol; isopropanol; katekol; eller 1-butanol. I andre utførelser er R 1 og R 2 uavhengig av hverandre eller sammen en gruppe som kan hydrolyseres til en hydroksylgruppe i en vandig løsning ved fysiologisk ph

58 7 eller i biologiske væsker, dannet fra 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 1,3- propandiol; 2,3-butandiol; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; metanol; etanol; isopropanol; eller 1-butanol. I noen utførelser av forbindelser med formel VA eller VB gjelder følgende: R 3 og R 4 er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; og R er alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; aralkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl. I ytterligere andre utførelser av forbindelser med formel VA eller VB, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl;

59 hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 6, og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder som kan omfatte sykliske deler. I noen slike utførelser er R (C3-12)sykloalkyl så som syklopentyl. I noen utførelser av forbindelser med formel VA eller VB, er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er indanyl; 1,2,3,4- tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4-pentylbisyklo[2.2.2]okt-1-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske grupper om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, (C1-8)alkanoyloksy, eller R 9 R N-CO-O-, hvori R 9 og R uavhengig av hverandre er (C1-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R 9 og R sammen er (C3-6)alkylen. Forbindelser med formel VA eller VB omfatter forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet, R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er R 11 (CH2)p- hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl, sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig di- eller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; p er fra 0 til 3; og R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7. Forbindelser ifølge VA eller VB omfatter videre forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3. I noen utførelser av forbindelser med formel VA eller VB er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen:

60 9 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6. I andre utførelser av forbindelser med formel VA eller VB er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen: 1 2 hvori R 16 og R 17 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 16 og R 17 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; I visse utførelser av forbindelser med formel VA eller VB er X CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen: hvori R 18 og R 19 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl;

61 60 pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 18 og R 19 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3. I noen slike utførelser har R formelen: Forbindelser med formel VA eller VB omfatter videre forbindelser hvori X er CH2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen: 1 (fenyl-ch2-c(ch3)2-), hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12. I noen utførelser av forbindelser med formel VA eller VB er X CH 2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen: 2 hvori R er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (C1-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; Rx er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; benzyl; fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; Ry er fraværende eller er halogen, (C1-

62 61 8)alkyl, (C1-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N- alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido; eller fenyl; s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3. I noen slike utførelser har R formelen: I noen utførelser av forbindelser med formel VA eller VB er X CH 2; ringen som inneholder X er mettet; R 1, R 2, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er en gruppe med formelen: 1 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3. I noen slike utførelser har R formelen: 2 Forbindelser med formel VA og VB omfatter videre forbindelser hvori R 1 og R 2 er hydrogen; n er 1; X sammen med et naboringkarbonatom og Z danner kondensert syklopropyl; R 3, R 4 og R er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig

63 62 monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl. I visse utførelser av forbindelser med formel VA eller VB, har forbindelsene formelen: 1 eller en blanding av disse. Forbindelser med formel VA eller VB omfatter forbindelser som har formelen: 2 eller en blanding av disse. I andre utførelser omfatter forbindelser med formel VA eller VB forbindelser med formelen:

64 63 eller en blanding av disse; eller formelen: 1 eller en blanding av disse. Forbindelser med formel VA eller VB omfatter videre forbindelser med formelen: eller en blanding av disse. I ytterligere andre utførelser, har forbindelser med formel VA eller VB formelen: 2

65 64 eller en blanding av disse. I ytterligere andre utførelser, har forbindelser med formel VA eller VB formelen: 1 eller en blanding av disse. 2 I nok et aspekt tilveiebringes borsyreinhibitorer av dipeptidylpeptidase-iv med en inhiberingskonstant på mikromolar eller lavere for dipeptidylpeptidase-iv. Slike inhibitorer omfatter et borprolin (innbefattet borpyrrolidiner, borpiperidiner og borazepaner) koblet til en aminosyre via en amidbinding. Aminosyren kan være en beta-aminosyre (innbefattet sykliske former så som en N-sykloalkyl-alfa-aminosyre, en N-heterosyklyl-alfa-aminosyre, en syklisk alfa-aminosyre med minst én substituent på alfa-aminosyreringen eller med en ring som er forskjellig fra pyrrolidin eller N-substituert glysin). I noen utførelser er borsyreinhibitoren ifølge formel I:

66 6 innbefattet alle enantiomerer, diastereoisomerer, solvater, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1 til 2; X er CH2; S; O; CF2 eller C(CH3)2; Z er H; halogen, hydroksyl; (C1-6)alkoksy; (C1-12)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; fenyl; eller heteroaryl; hvori fenyl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; om ønskelig X sammen med et naboringkarbonatom og Z danner kondensert syklopropyl; og om ønskelig en av bindingene i ringen som inneholder X er en dobbeltbinding; R 1 og R 2 er uavhengig av hverandre eller sammen hydrogen; en borsyrebeskyttende gruppe; eller en gruppe som kan hydrolyseres til en hydroksylgruppe i vandig løsning ved fysiologisk ph eller i biologiske væsker; 1 CR i R ii kan foreligge eller være fraværende, hvori dersom CR i R ii foreligger, så er R i, R ii, R 3, R 4 og R utvalgt blant (aa), (bb) eller (cc): (aa) R i, R ii, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er a) hydrogen; 2 b) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 6 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; R 6 er (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 8 ; -SOR 8 ; -SO2R 8 ; -COR 8 ; -CO2R 8 ; -CONHR 8 ; -CON(R 8 )2; -OR 8 ; eller -S-R 8 ; R 7 er halogen; (C1-)alkyl; (C1-)alkoksy; (C1-)alkylamino; (C1- )dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl;

67 R 8 er (C1-)alkyl; (C2-)alkenyl; (C2-)alkynyl; (C3-)sykloalkyl; (C- )sykloalkenyl; benzyl, fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvor aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; c) aryl som om ønskelig er kondensert til (C3-)sykloalkyl; eller heteroaryl som om ønskelig er kondensert til (C3-)sykloalkyl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; d) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4- pentylbisyklo[2.2.2]okt-1-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (CH2)jadamantyl og [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske grupper om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, (C1-8)alkanoyloksy, eller R 9 R N-CO-O-, hvori R 9 og R uavhengig av hverandre er (C1-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R 9 og R sammen er (C3-6)alkylen; e) R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy, (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl; naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-8)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig dieller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; og p er fra 0 til 3; R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; eller heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; f) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3;

68 67 g) en gruppe med formelen: hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6; h) en gruppe med formelen: 1 hvori R 16 og R 17 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 16 og R 17 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; i) en gruppe med formelen: 2 hvori R 18 og R 19 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er

69 68 monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 18 og R 19 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; hver t er uavhengig av den andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; j) en gruppe med formelen: (fenyl-ch2-c(ch3)2-), hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; k) en gruppe f: hvori R er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-1 6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (C1-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; Rx er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; benzyl; fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; Ry er fraværende eller er halogen, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N- alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido; eller fenyl; s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller 2 l) en gruppe med formelen: hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; hver t er uavhengig av den andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3;

70 (bb) R i, R ii, R 3, R 4 og R er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; eller R i sammen med R 3 eller R 4, eller R ii sammen med R 3 eller R 4 og atomene de er bundet til danner et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller SO2; og omfatter enkeltringer og kondenserte bisykliske og trisykliske ringer som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilken som helst av gruppene som er beskrevet i (aa); eller R 4 og R sammen danner -(CR 22 R 23 )m-, hvori m er fra 2 til 6 og R 22 og R 23 uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; eller R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller SO2; eller R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, en heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg; eller (cc) R i og R 3 er hydrogen; og R ii og R 4 sammen danner et syklisk, polysyklisk eller heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2 og omfatter enkeltringer og

71 70 kondenserte bisykliske og trisykliske ringer, som om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (aa) eller (bb); og R er en hvilken som helst av gruppene i (aa) eller (bb); og dersom CR i R ii er fraværende, så er R 3, R 4 og R utvalgt blant (dd), (ee) eller (ff): (dd) R 3 og R 4 er hydrogen; og R er 1 2 a) (C1-12)alkyl; (C2-12)alkenyl; (C2-12)alkynyl; (C3-12)sykloalkyl; eller (C3-12)sykloalkenyl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 6 og hvori alkyl-, alkenyl- og alkynyldelene omfatter uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler; R 6 er (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; cyano; nitro; halogen; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; sulfonamido; karbamoyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; amino, hvori aminogruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 8 ; -SOR 8 ; -SO2R 8 ; -COR 8 ; -CO2R 8 ; -CONHR 8 ; -CON(R 8 )2; -OR 8 ; eller -S-R 8 ; R 7 er halogen; (C1-)alkyl; (C1-)alkoksy; (C1-)alkylamino; (C1- )dialkylamino; benzyl; benzyloksy; hydroksyl(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; nitro; trifluormetyl; trifluormetoksy; trifluormetyltio; N-hydroksyimino; cyano; karboksy; acetamido; hydroksy; sulfamoyl; sulfonamido; eller karbamoyl; R 8 er (C1-)alkyl; (C2-)alkenyl; (C2-)alkynyl; (C3-)sykloalkyl; (C- )sykloalkenyl; benzyl; fenetyl; aryl; eller heteroaryl; hvori alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og sykloalkenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med aryl eller heteroaryl, hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; og hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; b) aryl, om ønskelig kondensert til (C3-)sykloalkyl; eller heteroaryl, om ønskelig kondensert til (C3-)sykloalkyl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; 3 c) indanyl; 1,2,3,4-tetrahydronaftyl; (CH2)jadamantyl, hvori j er 0-3; eller en [2.2.1]- eller [3.1.1] bisyklisk karbosyklisk gruppe innbefattet (4- pentylbisyklo[2.2.2]okt-1-yl)amin; hvori indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl,

72 71 1 (CH2)jadamantyl og [2.2.1]- eller [3.1.1] bisykliske karbosykliske grupper om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hydroksy, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, (C1-8)alkanoyloksy eller R 9 R N-CO-O-, hvori R 9 og R uavhengig av hverandre er (C1-8)alkyl eller fenyl, hvori alkyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, halogen eller trifluormetyl eller R 9 og R sammen er (C3-6)alkylen; d) R 11 (CH2)p-, hvori R 11 er 2-oksopyrrolidinyl; (C1-6)alkoksy; fenyl; fenoksy; (C1-8)sykloalkyl; en [3.3.3] bisyklisk karbosyklisk gruppe; pyridinyl, naftyl; sykloheksenyl; eller adamantyl; hvori 2-oksopyrrolidinyl-, (C1-6)alkoksy-, fenyl-, pyridinyl- og naftylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig dieller uavhengig trisubstituert med R 12 ; hvori fenoksygruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med (C1-4)alkyl, (C1-4)alkoksy eller halogen; og hvori den [3.3.3] bisykliske karbosykliske gruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med (C1-8)alkyl; og p er fra 0 til 3; R 12 er halogen; trifluormetyl; cyano; nitro; (C1-6)alkyl; (C1-6)alkoksy; sykloalkyl; karboksy; acetamido; hydroksy; hydroksy(c1-6)alkyl; hydroksymetyl; trifluormetoksy; sulfamoyl; karbamoyl; sulfonamido; alkylsulfonyl; fenylsulfonyl; aryl; heteroaryl; hvori aryl- og heteroarylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 7 ; e) (R 13 )2CH(CH2)q-, hvori R 13 er fenyl; hvori fenylgruppene uavhengig av hverandre om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; og q er fra 0 til 3; f) en gruppe med formelen: 2 3 hvori R 14 og R 1 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; en (C3-12)sykloalkylring; en (C3-12)sykloalkenylring; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori sykloalkylringen om ønskelig er substituert med hydroksy(c1-6)alkyl og hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonyl om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 14 og R 1 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og r er fra 2 til 6;

73 72 g) en gruppe med formelen: hvori R 16 og R 17 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzoyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 16 og R 17 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; og s er fra 1 til 6; h) en gruppe med formelen: 1 2 hvori R 18 og R 19 uavhengig av hverandre er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; benzyl; benzotiazol; benzoyl; pyridin, pyrimidin; fenyl; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, benzotiazol-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; eller R 18 og R 19 sammen danner en (C3-12)sykloalkylring; hver t er uavhengig av de andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; i) en gruppe med formelen: (fenyl-ch2-c(ch3)2-), hvori fenylgruppen om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med R 12 ; j) en gruppe med formelen:

74 73 hvori R er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C1-6)alkylkarbonyl; di-(c1-6)alkylaminokarbonyl; (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; benzoyl; (C1-6)alkyloksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl; pyridin; pyrimidin; fenyl; fenylsubstituert tiazolring; fenylaminokarbonyl; alkylsulfonyl; eller fenylsulfonyl; hvori benzyl-, benzoyl-, pyridin-, pyrimidin-, fenyl-, fenylaminokarbonyl-, alkylsulfonyl- og fenylsulfonylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert med R 12 ; Rx er hydrogen; (C1-8)alkyl; (C3-12)sykloalkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; Ry er fraværende eller er halogen, (C1-8)alkyl, (C1-8)alkoksy, O-alkylkarboksylat, O-aralkylkarboksylat, N- alkylkarboksamido, N-aralkylkarboksamido eller fenyl; s er fra 1 til 6; t er fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller k) en gruppe med formelen: 1 hvori R 21 er hydrogen; (C1-8)alkyl; benzyl; eller fenyl; hvori benzyl- og fenylgruppene om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig disubstituert på ringen med R 12 ; hver t er uavhengig av den andre fra 0 til 6; og u er fra 0 til 3; eller 2 3 (ee) R 3 og R 4 er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl; bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; R er alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; sykloalkylalkyl; bisykloalkyl; trisykloalkyl; alkylsykloalkyl; hydroksyalkyl; hydroksyalkylsykloalkyl; hydroksysykloalkyl; hydroksybisykloalkyl; hydroksytrisykloalkyl;

75 74 1 bisykloalkylalkyl; alkylbisykloalkyl; alkyltioalkyl; arylalkyltioalkyl; sykloalkenyl; aryl; aralkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl eller sykloheteroalkylalkyl; alle om ønskelig monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med halogen, alkyl, polyhaloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, polyhaloalkoksy, alkoksykarbonyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, polysykloalkyl, heteroarylamino, arylamino, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, nitro, cyano, amino, substituert amino, alkylamino, dialkylamino, tiol, alkyltio, alkylkarbonyl, acyl, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonyl, aminosulfinyl, alkylsulfinyl, sulfonamido eller sulfonyl; eller R 4 og R sammen danner -(CR 22 R 23 )m-, hvori m er fra 2 til 6 og R 22 og R 23 uavhengig av hverandre er hydrogen; hydroksyl; alkoksy; alkyl; alkenyl; alkynyl; sykloalkyl; halo; amino; substituert amino; sykloalkylalkyl; sykloalkenyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; sykloheteroalkyl; sykloheteroalkylalkyl; alkylkarbonylamino; arylkarbonylamino; alkoksykarbonylamino; aryloksykarbonylamino; alkoksykarbonyl; aryloksykarbonyl; eller alkylaminokarbonylamino; forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, og Z og R 3 er H, så er R 4 og R sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-; eller R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en ring med fra til 7 medlemmer inneholdende i alt fra 2 til 4 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO eller SO2; eller 2 3 R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner en sykloheteroalkylring med fra 4 til 8 medlemmer hvori sykloheteroalkylringen om ønskelig har en arylring, en heteroarylring eller en sykloalkylring med fra 3 til 7 medlemmer kondensert til seg; eller (ff) R 3 er hydrogen; og R 4 og R sammen med atomene de er bundet til danner et mono- eller polysyklisk heterosyklisk ringsystem med fra 4 til 8 medlemmer inneholdende fra 1 til 3 heteroatomer utvalgt blant N, O, S, SO og SO2, hvori det heterosykliske ringsystemet om ønskelig er monosubstituert eller uavhengig flere ganger substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet i (dd) eller (ee); forutsatt at dersom n er 1, X er CH2, ringen som inneholder X er mettet og Z og R 3 er H, så er R 4 og R sammen ikke -(CH2)2- eller -(CH2)3-; og hvori en binding som omfatter en bølget linje angir et tilkoblingspunkt. Det beskrives heri også fremgangsmåter for fremstilling av de ovenfor beskrevne forbindelsene. Som vist nedenfor og som beskrevet i EKSEMPLENE, fremstilles forbindelsene med formel I og II ved å la et syklisk amin (for eksempel pyrrolidin

76 7 eller piperidin), beskyttet på egnet vis med en standard beskyttelsesgruppe så som Boc, Fmoc, CBz eller lignende, reagere med sec-buli/tmeda fulgt av B(OCH3)3 for erholdelse av metylborsyreesterderivatet. Sur hydrolyse av metylesterne med 2 N HCl gir borsyremellomproduktet 1. En reaksjon mellom 1 og (+)-pinandiol, fjerning av den aminobeskyttende gruppen og rekrystallisering, gir pinandiolesteren 2 som et isomert rent salt. Mellomprodukt 2 er anvendbart for syntese av forbindelser fra både serie A og serie B. For eksempel gir N-acylering av 2 med kloracetylklorid -kloramidet 3. Behandling av 3 med Na2CO3 og syklopentylamin og hydrolyse av pinandiolborsyreesteren, gir en forbindelse med formel I, 4. Alternativt gir kobling av mellomprodukt 2 til N-Boc--fenyl-Pro ved anvendelse av EDAC/HOBT amid. Avbeskyttelse av aminogruppen og hydrolyse av borsyreesterne, gir en forbindelse med formel II, 6.

77 Dette synteseskjemaet kan tilpasses for fremstillingen av alle forbindelsene ved å la det tilsvarende sykliske aminet (pyrrolidin, piperidin eller andre sykliske aminer) reagere med sec-buli/b(och3)3 og koble borsyreestermellomproduktet til det ønskede syrekloridet eller den ønskede syren via veiene A eller B henholdsvis. Det tilsvarende sykliske aminet kan enten være kommersielt tilgjengelig, eller det kan lett syntetiseres ved kjente fremgangsmåter, for eksempel fremgangsmåtene som beskrives i U.S. patentskrift nr. 6,617,340; 6,432,969; 6,380,398; 6,172,081;

78 77 6,166,063; 6,124,; 6,1,949; 6,7,317; 6,011,1; og 6,39,77, som inkorporeres heri ved referanse i sin helhet. Følgelig tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I: ved å koble en reaktiv forbindelse med formel: 1 til et amin med formel: R -NH2; om ønskelig å avbeskytte borsyreesteren; og å gjenvinne den resulterende forbindelsen som en fri syre eller et syreaddisjonssalt; hvori L er en forlatende gruppe. R 1, R 2, R 3, R 4, R i, R ii, n, X og Z er som definert heri. Foretrukne utførelser er utførelser hvori R 3 og R 4 er hydrogen, L er halogen innbefattet, men ikke begrenset til, Cl, og R -NH2 er syklopentylamin. Ytterligere et aspekt tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel II: 2 ved å koble en 2-borheterosyklisk forbindelse med formelen:

79 med den tilsvarende N-beskyttede sykliske aminosyren; om ønskelig å avbeskytte borsyreesteren; og å gjenvinne den resulterende forbindelsen som en fri syre eller et syreaddisjonssalt. R 1 og R 2 er ikke hydrogen, og n, X og Z er som definert heri. Den 2-borheterosykliske forbindelsen er typisk et 2-borpyrrolidino eller 2-borpiperidino. I noen slike utførelser er den N-beskyttede sykliske aminosyren N-Boc-4-fenylborPro-OH. Forbindelsene kan fremstilles i form av farmasøytisk akseptable salter, fortrinnsvis syreaddisjonssalter innbefattet salter av organiske syrer og mineralsyrer. Eksempler på slike salter omfatter salter av organiske syrer så som maursyre, fumarsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyrudruesyre, oksalsyre, ravsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salisylsyre og lignende. Egnede addisjonssalter av uorganiske syrer omfatter salter av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende. Ytterligere eksempler på farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter omfatter de farmasøytisk akseptable saltene som er opplistet i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), som fagpersonen kjenner. Syreaddisjonssaltene kan erholdes som direkte produkter fra syntese av forbindelsen. Alternativt kan den frie basen oppløses i et egnet løsemiddel som inneholder den ønskede syren og saltet isoleres ved å avdampe løsemiddelet eller på annet vis å skille saltet fra løsemiddelet. Forbindelsene som beskrives kan danne solvater med standard lavmolekylære løsemidler, innbefattet vann for dannelse av hydrater, ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjente blant fagfolk. Det bør forstås at beskrivelsen heri også omfatter alle de stereoisomere formene av forbindelsene ifølge kravene, innbefattet enantiomerer og diastereomerer, så vel som rasematene. Fremgangsmåter/anvendelser 3 Det beskrives videre heri fremgangsmåter og anvendelser for forbindelsene beskrevet heri. I en tilnærming kan forbindelsene administreres til et individ som lider av en sykdom eller tilstand som formidles av en post-prolin/alaninkløyvende

80 79 aminodipeptidase. I denne utførelsen administreres individet en mengde av forbindelsen beskrevet herisom effektivt reduserer aktiviteten av den postprolin/alaninkløyvende aminodipeptidasen og derved reduserer eller lindrer symptomer på sykdommen eller tilstanden. I noen utførelser reduserer den administrerte forbindelsen aktiviteten av DPP-IV. I noen utførelser er sykdommen eller tilstanden utvalgt fra gruppen som består av diabetes, diabetiske komplikasjoner, hyperglykemi, syndrom X, hyperinsulinemi, fedme, aterosklerose og beslektede sykdommer. Forbindelsene beskrevet heri som skal administreres kan være en eller flere av borsyreforbindelsene beskrevet heri, som kan utformes på en hvilken som helst måte som beskrevet heri innbefattet i kombinasjon med "en eller flere andre typer av terapeutiske midler", identifisert videre heri nedenfor. Andre eksemplariske utførelser av fremgangsmåtene beskrevet herier representert ved: 1 Fremgangsmåter for inhibering av DPP-IV som omfatter administrering til et pattedyr med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Fremgangsmåter for behandling av tilstander som formidles av DPP-IV som omfatter administrering til et pattedyr med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av diabetes som omfatter administrering til en pasient av en effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. 2 Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av insulinavhengig (type 1) og/eller ikke-insulinavhengig (type 2) diabetes mellitus i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av hyperglykemi i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse bekrevet heri. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av fedme i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri.

81 80 Behandlingsfremgangsmåter for å fremme neogenese av langerhans øyer, b- celleoverlevelse og insulinbiosyntese i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. 1 Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av insulinresistens i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av en eller flere lipidlidelser utvalgt fra gruppen som består av dyslipidemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, lav HDL og høy LDL i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av aterosklerose i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. Fremgangsmåter for behandling eller kontroll av veksthormonmangel i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. Fremgangsmåter for modulering av immunresponsen i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. Fremgangsmåter for behandling eller kontroll av HIV-infeksjon i en pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. 2 Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse i en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en eller flere lidelser utvalgt fra gruppen som består av nøytropeni, anemi, nevronale lidelser, tumorvekst og metastase, godartet prostatahypertrofi, gingivitt, hypertensjon og osteoporose, som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. Fremgangsmåter for reduksjon av sædcellemotiliteten i en hannlig pattedyrpasient med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. 3 Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse i en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en eller flere tilstander utvalgt fra gruppen som består av (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme,

82 () lipidlidelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, () lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og medfølgende forstyrrelser, (13) vaskulær restenose, (14) irritabel tarmsyndrom, (1) inflammatorisk tarmsykdom innbefattet Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, (16) revmatoid artritt, (17) andre betennelsestilstander, (18) pankreatitt, (19) abdominal fedme, () nevrodegenerativ sykdom, (21) multippel sklerose, (22) retinopati, (23) nefropati, (24) nevropati, (2) syndrom X, (26) ovariell hyperandrogenisme, (27) allograftavstøtning ved transplantering, og andre tilstander hvori insulinresistens er en komponent, som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse i en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en eller flere tilstander utvalgt fra gruppen som består av (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, () lipidlidelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, () lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og medfølgende forstyrrelser, (13) vaskulær restenose, (14) irritabel tarmsyndrom, (1) inflammatorisk tarmsykdom innbefattet Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, (16) revmatoid artritt, (17) andre betennelsestilstander, (18) pankreatitt, (19) abdominal fedme, () nevrodegenerativ sykdom, (21) multippel sklerose, (22) retinopati, (23) nefropati, (24) nevropati, (2) syndrom X, (26) ovariell hyperandrogenisme, (27) allograftavstøtning ved transplantering, (28) type II diabetes, (29) veksthormonmangel, () nøytropeni, (31) anemi, (32) nevronale lidelser, (33) tumorvekst og metastase, (34) godartet prostatahypertrofi, (3) gingivitt, (36) hypertensjon, (37) osteoporose, og andre tilstander som kan behandles ved inhibering av dipeptidylpeptidase-iv, som omfatter administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en første forbindelse beskrevet herieller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en eller flere andre forbindelser utvalgt fra gruppen som består av: a) Andre dipeptidylpeptidase-iv-inhibitorer; b) insulinsensitiverende midler utvalgt fra gruppen som består av (i) PPARagonister, (ii) biguanider og (iii) proteinfosfatase-1b-inhibitorer; c) insulin eller insulinetterlignende midler; d) sulfonylureaer eller andre insulinsekretagoga; e) -glukosidaseinhibitorer; 3 f) glukagonreseptoragonister; g) GLP-1, GLP-1-etterlignende midler og GLP-1-reseptoragonister;

83 82 h) GLP-2, GLP-2-etterlignende midler og GLP-2-reseptoragonister; i) GIP, GIP-etterlignende midler og GIP-reseptoragonister; j) PACAP, PACAP-etterlignende midler og PACAP-reseptor-3-agonister; k) kolesterolreduserende midler utvalgt fra gruppen som består av (i) HMG-CoAreduktaseinhibitorer, (ii) sekvestrerende midler, (iii) nikotinylalkohol, nikotinsyre eller et salt derav, (iv) PPAR -agonister, (v) PPAR / -dobbeltagonister, (vi) inhibitorer av kolesterolabsorpsjon, (vii) acyl CoA: kolesterolacyltransferaseinhibitorer og (viii) antioksidanter; l) PPAR -agonister; m) antifedmeforbindelser; n) en ileal gallesyretransportørinhibitor; o) antiinflammatoriske midler; p) G-CSF, G-CSF-etterlignende midler og G-CSF-reseptoragonister; og q) EPO, EPO-etterlignende midler og EPO-reseptoragonister. 1 Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av en eller flere tilstander utvalgt fra gruppen som består av hyperkolesterolemi, aterosklerose, lavt HDL-nivå, høyt LDL-nivå, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi og dyslipidemi som omfatter administrering til en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heriog en HMG-CoAreduktaseinhibitor. Fremgangsmåter hvori HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er et statin. Fremgangsmåter hvori statinet er utvalgt fra gruppen som består av lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, itavastatin, ZD-422 og rivastatin. 2 Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av aterosklerose som omfatter administrering til en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heriog en HMG-CoAreduktaseinhibitor. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av fedme som omfatter administrering til en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heriog et antifedmemiddel. Fremgangsmåter hvori antifedmemiddelet er en beta-3-adrenerg agonist, en lipaseinhibitor, en serotonin (og dopamin) gjenopptaksinhibitor, en tyroidreseptor

84 83 beta-forbindelse, et anoreksimiddel og/eller et fettsyreoksidasjonsoppregulerende middel. Fremgangsmåter hvori antifedmemiddelet er orlistat, ATL-962, AJ9677, L703, CP311648, sibutramin, topiramat, aksokin, deksamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin, famoksin og/eller mazindol. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av nøytropeni som omfatter administrering til en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heriog et nøytrofilt middel. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av nøytropeni hvori det nøytrofile middelet er G-CSF, et G-CSF-etterlignende middel eller en G-CSFreseptoragonist. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av nøytropeni hvori det nøytrofile middelet er pegfilgrastim, filgrastim, lenograstim eller nartograstim. 1 Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av anemi som omfatter administrering til en pattedyrpasient med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heriog en erytropoietinagonist. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av anemi hvori erytropoietinagonisten er EPO, et EPO-etterlignende middel eller en EPOreseptoragonist. Fremgangsmåter for behandling, kontroll eller forebyggelse av anemi hvori erytropoietinagonisten er epoetin alfa eller darbepoetin alfa. 2 Fremgangsmåter for behandling av diabetes, insulinresistens, hyperglykemi, hyperinsulinemi eller forhøyet nivå i blodet av frie fettsyrer eller glyserol, fedme, syndrom X, dysmetabolsk syndrom, diabetiske komplikasjoner, hypertriglyseridemi, hyperinsulinemi, aterosklerose, svekket glukosehomeostase, svekket glukosetoleranse, ufruktbarhet, polycystisk ovariesyndrom, vekstlidelser, svakhet, artritt, allotransplantatavstøtning ved transplantasjon, autoimmune sykdommer, AIDS, tarmsykdommer, inflammatorisk tarmsyndrom, nervosa, osteoporose eller en immunmodulatorisk sykdom eller en kronisk inflammatorisk tarmsykdom som omfatter administrering til en pattedyrart med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. Fremgangsmåter for behandling av type II diabetes og/eller overvekt. 3 En rekke forskjellige anvendelser av forbindelsene beskrevet herier mulige langs linjene for de forskjellige fremgangsmåtene for behandling av et individ så som et

85 84 pattedyr som beskrevet ovenfor. Eksempler på anvendelser av fremgangsmåtene beskrevet herier representert ved: Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av en tilstand som kan reguleres eller normaliseres ved inhibering av DPP-IV. Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av metabolske lidelser. Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for reduksjon av glukosenivået i blodet. Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av type II diabetes. Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av svekket glukosetoleranse (IGT). 1 Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av svekket fastende glukose (IFG). Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for forebyggelse av hyperglykemi. Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for forsinkelse av utviklingen fra svekket glukosetoleranse (IGT) til type II diabetes. Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for forsinkelse av utviklingen av ikke-insulinkrevende type II diabetes til insulinkrevende type II diabetes. Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for økning av antallet beta-celler og/eller størrelsen av beta-celler i et pattedyrindivid. 2 Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av beta-celledegenerasjon, fortrinnsvis apoptose av beta-celler. Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av lidelser forbundet med matinntak. Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av fedme. Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for appetittregulering eller induksjon av metthet.

86 8 Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av dyslipidemi. Anvendelse av en forbindelse beskrevet heri for fremstillingen av et medikament for behandling av funksjonell dyspepsi, fortrinnsvis irritabel tarmsyndrom. Fremgangsmåter for behandling av tilstandene som er nevnt ovenfor ved administrering til et individ med behov for dette av en effektiv mengde av en forbindelse beskrevet heri. Kombinasjonsbehandlinger Forbindelsene beskrevet heri kan anvendes i kombinasjon med ett eller flere andre typer av antidiabetiske midler (som benyttes for behandling av diabetes og beslektede sykdommer) og/eller en eller flere andre typer av terapeutiske midler som kan administreres oralt i samme doseringsform, i en separat oral doseringsform eller ved injeksjon. Den andre typen av antidiabetisk middel som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitorene beskrevet heri kan være 1, 2, 3 eller flere antidiabetiske midler eller antihyperglykemiske midler innbefattet insulinsekretagoga eller insulinsensitiverende midler, eller andre antidiabetesmidler som fortrinnsvis har en virkningsmekanisme som er forskjellig fra DPP-IVinhibering og kan omfatte biguanider, sulfonylureaer, glukosidaseinhibitorer, PPAR -agonister så som tiazolidindioner, SGLT2-inhibitorer, PPAR / dobbeltagonister, ap2-inhibitorerer, glykogenfosforylaseinhibitorer, inhibitorer av sluttprodukter fra fremskredet glykosylerings- (AGE) produkter og/eller meglitinider så vel som insulin og/eller glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) eller midler som etterligner disse. Anvendelse av forbindelsene beskrevet heri i kombinasjon med 1, 2, 3 eller flere andre antidiabetiske midler kan gi antihyperglykemiske resultater som er høyere enn hva som er mulig med hvert av disse medikamentene alene og høyere enn de kombinerte additive antihyperglykemiske virkningene som disse medikamentene gir. Det andre antidiabetesmiddelet kan være et oralt antihyperglykemisk middel, fortrinnsvis et biguanid så som metformin eller fenformin eller salter av disse, fortrinnsvis metformin HCl. Dersom det andre antidiabetesmiddelet er et biguanid, vil forbindelsene beskrevet heri benyttes i et vektforhold relativt til biguanid innenfor området fra tilnærmet 0,01:1 til tilnærmet 0:1, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,1:1 til tilnærmet :1.

87 86 Det andre antidiabetesmiddelet kan fortrinnsvis være en sulfonylurea så som glyburid (også betegnet glibenklamid), glimepirid (beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,379,78), glipizid, gliklazid eller klorpropamid, andre kjente sulfonylureaer eller andre antihyperglykemiske midler som virker på den ATP-avhengige kanalen i cellene hvor glyburid og glipizid foretrekkes, som kan administreres i den samme orale doseringsformen eller i en separat oral doseringsform. Forbindelsene beskrevet heri vil benyttes i et vektforhold relativt til sulfonylureaen i området fra tilnærmet 0,01:1 til tilnærmet 0:1, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,0:1 til tilnærmet : Det orale antidiabetesmiddelet kan også være en glukosidaseinhibitor så som akarbose (beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,904,769) eller miglitol (beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,639,436) som kan administreres i den samme orale doseringsformen eller i en separat oral doseringsform. Forbindelsene beskrevet heri vil benyttes i et vektforhold relativt til glukosidaseinhibitoren i området fra tilnærmet 0,01:1 til tilnærmet 0:1, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,2:1 til tilnærmet 0:1. Forbindelsene beskrevet heri kan benyttes i kombinasjon med en PPAR -agonist så som et tiazolidindionbasert oralt antidiabetesmiddel eller andre insulinsensitiverende midler (som har en insulinsensitiverende virkning i NIDDMpasienter) så som troglitazon (Warner-Lambert's Rezulin, beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,72,912), rosiglitazon (en), pioglitazon (Takeda), Mitsubishi MCC- (beskrevet i U.S. patentskrift nr.,94,016), Glazo-Wellcome's GL , englitazon (CP-68722, Pfizer) eller darglitazon (FP-8632, Pfizer), isaglitazon (MIT/J&J), JTT-01 (JPNT/P&U), L-8964 (Merck), R (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) eller YM-440 (Yamanouchi), fortrinnsvis rosiglitazon og pioglitazon. Forbindelsene beskrevet heri vil benyttes i et vektforhold relativt til tiazolidindionet i en mengde i området fra tilnærmet 0,01:1 til tilnærmet 0:1, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,1:1 til tilnærmet :1. 3 Sulfonylureaen og tiazolidindionet i mengder som er lavere enn tilnærmet mg oralt antidiabetesmiddel kan innføres i en enkelt tablett sammen med forbindelsene beskrevet heri. Forbindelsene beskrevet heri kan også benyttes i kombinasjon med et antihyperglykemisk middel så som insulin eller med glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) så som GLP-1(1-36)amid, GLP-1(7-36)amid, GLP-1(7-36) (som beskrevet i U.S. patentskrift nr.,614,492 tilhørende Habener, hvis beskrivelse inkorporeres heri ved referanse) eller et GLP-1-etterlignende middel så som AC2993 eller

88 87 eksendin-4 (amylin) og LY eller LY-7167 (Lilly) og NN2211 (Novo- Nordisk), som kan administreres ved injeksjon, intranasalt eller via transdermale eller bukale innretninger. Dersom de foreligger, kan metformin, sulfonylureaene så som gluburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, klorpropamid og gliklazid og glukosidaseinhibitorene akarbose eller miglitol eller insulin (injiserbart, pulmonalt, bukalt eller oralt) benyttes i utforminger som beskrevet ovenfor og i mengder og doser som angitt i PHYSICIAN'S DESK REFERENCE (PDR). Dersom det foreligger, kan metformin eller et salt derav benyttes i mengder i området fra tilnærmet 00 til tilnærmet 00 mg pr dag som kan administreres i en enkelt dose eller oppdelt på flere doser en til fire ganger daglig. Dersom det foreligger, kan det tiazolidindionbaserte antidiabetesmiddelet benyttes i en mengde i området fra tilnærmet 0,01 til tilnærmet 00 mg/dag som kan administreres i en enkelt dose eller oppdelt på flere doser en til fire ganger daglig Dersom insulin foreligger, kan det benyttes i utforminger, mengder og doser som angitt av PHYSICIAN'S DESK REFERENCE. Dersom GLP-1-peptider foreligger, kan de administreres i orale bukale utforminger, ved nasal administrering (for eksempel inhaleringsspray) eller parenteralt som beskrevet i U.S. patentskrift nr.,346,701 (TheraTech),,614,492 og,631,224 som inkorporeres heri ved referanse. Det andre antidiabetesmiddelet kan også være en PPAR / -dobbeltagonist så som AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), så vel som agonistene som beskrives av Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation--Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats," Diabetes 47: (1998) og i U.S. patentsøknad nr. 09/664,98 innlevert 18. september 00 (sakførerfil LA29NP), hvis beskrivelse inkorporeres heri ved referanse, ved benyttelse av doser som er beskrevet deri, og hvor forbindelsene som er angitt som foretrukne foretrekkes for anvendelse heri. Det andre antidiabetesmiddelet kan være en SGLT2-inhibitor som beskrevet i U.S. patentsøknad nr. 09/679,027 innlevert 4. oktober 00 (sakførerfil LA49NP) som inkorporeres heri ved referanse, ved benyttelse av dosene som er beskrevet heri. Forbindelser som er angitt som foretrukne i den beskrevne patentsøknaden, foretrekkes heri. Det andre antidiabetesmiddelet som kan benyttes i kombinasjon med DPP-IVinhibitorene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, kan være en ap2-inhibitor,

89 88 09/19,079, innlevert 6. mars 00 (sakførerfil LA27NP), som inkorporeres heri ved referanse, ved benyttelse av doser som er beskrevet heri. Foretrukne antidiabetesmidler for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene beskrevet heri, er midlene som er angitt som foretrukne i de overfor siterte patentskrifter. 1 2 Det andre antidiabetesmiddelet som kan benyttes med DPP-IV-inhibitorene beskrevet heri, kan være en glykogenfosforylaseinhibitor som beskrevet i for eksempel WO 96/39384, WO 96/3938, WO 99/2669, WO 99/43663, WO 00/476, EP , EP 468 og U.S. patentskrift nr.,92,322 og,998,463. Meglitinidet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med forbindelsen beskrevet heri, kan være repaglinid, nateglinid (Novartis) eller KAD1229 (PF/Kissei), hvor repaglinid foretrekkes. DPP-IV-inhibitorene beskrevet heri vil benyttes i et vektforhold relativt til meglitinidet, PPAR -agonisten, PPAR / -dobbeltagonisten, SGLT2-inhibitoren, ap2-inhibitoren eller glykogenfosforylaseinhibitoren i området fra tilnærmet 0,01:1 til tilnærmet 0:1, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,1:1 til tilnærmet :1. Det hypolipidemiske middelet eller det lipidmodulerende middelet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med forbindelsene beskrevet heri, kan omfatte 1, 2, 3 eller flere MTP-inhibitorer, HMG CoA-reduktaseinhibitorer, skvalensyntetaseinhibitorer, fibrinsyrederivater, ACAT-inhibitorer, lipoksygenaseinhibitorer, kolesterolabsorpsjonsinhiberende midler, ileal Na+/gallesyre samtransportørinhibitorer, forbindelser som oppregulerer LDLreseptoraktiviteten, ATP-citratlyaseinhibitorer, kolesterylestertransportproteininhibitorer, gallesyresekvestrerende midler og/eller nikotinsyre og derivater derav.

90 89 MTP-inhibitorene som benyttes heri omfatter MTP-inhibitorer som er beskrevet i U.S. patentskrift nr.,9,872,,739,13,,712,279,,760,246,,827,87,,88,983 og,962,440. MTP-inhibitorer som foretrekkes heri, er forbindelsene som er angitt å være foretrukne i de ovenfor refererte patentskrifter De mest foretrukne MTP-inhibitorene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er implitapid (Bayer) og inhibitorene som beskrives i U.S. patentskrift nr.,739,13,,712,279 og,760,246. En spesielt foretrukket MTP-inhibitor i denne sammenhengen er 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoretoksy)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]- butyl]-n-(2,2,2-trifluoretyl)-9h-fluoren-9-karboksamid. Det hypolipidemiske middelet kan være en HMG CoA-reduktaseinhibitor som omfatter, men som ikke er begrenset til, mevastatin og beslektede forbindelser som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3,983,140, lovastatin (mevinolin) og beslektede forbindelser, beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,231,938, pravastatin og beslektede forbindelser som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,346,227, simvastatin og beslektede forbindelser, som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,448,784 og 4,40,171. Andre HMG CoA-reduktaseinhibitorer som kan benyttes heri omfatter, men er ikke begrenset til, fluvastatin, beskrevet i U.S. patentskrift nr.,43,772, cerivastatin, beskrevet i U.S. patentskrift nr.,006, og,177,080, atorvastatin, beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,681,893,,273,99,,38,929 og,686,4, atavastatin (Nissan/Sankyo nisvastation (NK-4)), beskrevet i U.S. patentskrift nr.,011,9 og Shionogi-Astra/Zeneca visastatin (ZD-422), beskrevet i U.S. patentskrift nr.,260,440. Skvalensyntetaseinhibitorene som er egnet for anvendelse heri omfatter, men er ikke begrenset til, -fosfonosulfonater, beskrevet i U.S. patentskrift nr.,712,396, inhibitorene beskrevet av Biller et al., J. Med. Chem., 1998, bind 11, nr., sidene , innbefattet isoprenoid (fosfinylmetyl) fosfonater så vel som andre kjente skvalensyntetaseinhibitorer, for eksempel som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,871,721 og 4,924,024 og i Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., og Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996). I tillegg omfatter andre skvalensyntetaseinhibitorer som er egnet for anvendelse heri terpenoidpyrofosfatene som beskrives av P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977,, , farnesyldifosfatanalog A og preskvalenpyrofosfat (PSQ- PP) -analogene som beskrives av Corey og Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, , fosfinylfosfonatene som rapporteres av McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987,, 44 og syklopropanene som beskrives av Capson, T.L., PhD-avhandling, juni, 1987, Dept. Med. Chem., University of Utah, Abstracts Table of Contents, sidene 16, 17, 40-43, 48-1, sammendrag.

91 Andre hypolipidemiske midler som er egnet for anvendelse heri omfatter, men er ikke begrenset til, fibrinsyrederivater så som fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, klinofibrat og lignende, probukol og beslektede forbindelser som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3,674,836 hvor probukol og gemfibrozil foretrekkes, gallesyresekvestrerende midler så som kolestyramin, kolestipol og DEAE-Sephadex (Secholex, Policexide ), så vel som lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-00 (et N-substituert etanolaminderivat), imanixil (HOE-402), tetrahydrolipstatin (THL), istigmastanylfosforylkolin (SPC, Roche), aminosyklodekstrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulenderivat), melinamid (Sumitomo), Sandoz 8-03, American Cyanamid CL-277,082 og CL- 283,46 (disubstituerte ureaderivater), nikotinsyre, acipimox, acifran, neomycin, p- aminosalisylsyre, aspirin, poly(diallylmetylamin)-derivater så som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,79,923, kvaternært amin poly(diallyldimetylammoniumklorid) og ionene så som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4,027,009 og andre kjente serum kolesterolreduserende midler. Det andre hypolipidemiske middelet kan være en ACAT-inhibitor så som beskrevet i 24 DRUGS OF THE FUTURE 9-1 (Avasimibe 1999), "The ACAT inhibitor, Cl- 11 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), (1998), 137(1), 77-8; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB0-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-0; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and antiatherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al., red: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (199), , forlag: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential antiatherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 4-2; "Inhibitors of acyl-coa: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipidregulating activity. Inhibitors of acyl-coa: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development av a series of substituted N-phenyl-N'-[(1- phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtrats: Org. Chem. (199), 8(6), eller TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd). Det hypolipidemiske middelet kan være et middel som oppregulerer LD2- reseptoraktivitet så som MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) og LY29427 (Eli Lilly).

92 91 Det hypolipidemiske middelet kan være en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, fortrinnsvis Schering-Ploughs SCH48461 så vel som inhibitorene som beskrives i Atherosclerosis 11, 4-63 (199) og J. Med. Chem. 41, 973 (1998). Det hypolipidemiske middelet kan være en ileal Na + /gallesyre samtransportørinhibitor så som beskrevet i Drugs of the Future, 24, 42-4 (1999). Det lipidmodulerende middelet kan være en inhibitor av kolesterylestertransportprotein (CETP) så som Pfizers CP 29,414 (WO/ og EP ) og Pharmacias SC-744 og SC-79. ATP-citratlyaseinhibitoren som kan benyttes i kombinasjonen beskrevet heri kan for eksempel omfatte inhibitorene som beskrives i U.S. patentskrift nr.,447,94. Foretrukne hypolipidemiske midler er pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin og ZD De ovenfor nevnte U.S. patentskrifter inkorporeres heri ved referanse. De benyttede mengder og doser vil være som angitt i Physician's Desk Reference og/eller i patentskriftene som er angitt ovenfor. Forbindelsene beskrevet heri vil benyttes i et vektforhold relativt til det hypolipidemiske middelet (hvor et slikt foreligger) i området fra tilnærmet 00:1 til tilnærmet 1:00, fortrinnsvis fra tilnærmet 0:1 til tilnærmet 1:0. Den administrerte dosen må justeres nøye ut fra pasientens alder, kroppsvekt og tilstand, så vel som administrasjonsveien, doseringsformen og doseringsskjemaet og det ønskede resultat. Dosene og utformingene av det hypolipidemiske middelet vil være som beskrevet i de forskjellige patentskrifter og patentsøknader som er diskutert ovenfor. 2 Dosene og utformingene av det andre hypolipidemiske middelet som skal benyttes, hvor dette gjelder, vil være som beskrevet i siste utgave av Physician's Desk Reference. For oral administrering, kan et tilfredsstillende resultat oppnås ved benyttelse av MTP-inhibitoren i en mengde innen området fra tilnærmet 0,01 mg/kg til tilnærmet 00 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,1 mg til tilnærmet 0 mg, en til fire ganger daglig. En oral doseringsform så som tabletter eller kapsler, vil inneholde MTP-inhibitoren i en mengde på fra tilnærmet 1 til tilnærmet 00 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 2 til tilnærmet 400 mg og mer foretrukket fra tilnærmet til tilnærmet mg, en til fire ganger daglig.

93 92 For oral administrering, kan et tilfredsstillende resultat oppnås ved benyttelse av en HMG CoA-reduktaseinhibitor, for eksempel pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin eller cerivastatin, i benyttede doser som angitt i Physician's Desk Reference, så som i en mengde innenfor området fra tilnærmet 1 til 00 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 4 til tilnærmet 0 mg. Skvalensyntetaseinhibitoren kan benyttes i doser i en mengde innenfor området fra tilnærmet mg til tilnærmet 00 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 2 mg til tilnærmet 0 mg. 1 2 En foretrukket oral doseringsform så som tabletter eller kapsler, vil inneholde HMG CoA-reduktaseinhibitoren i en mengde på fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 0 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet til tilnærmet 80 mg og mer foretrukket fra tilnærmet til tilnærmet 40 mg. En foretrukket oral doseringsform så som tabletter eller kapsler, vil inneholde skvalensyntetaseinhibitoren i en mengde på fra tilnærmet til tilnærmet 00 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 2 til tilnærmet 0 mg. Det andre hypolipidemiske middelet kan også være en lipoksygenaseinhibitor innbefattet en 1-lipoksygenase (1-LO) -inhibitor så som benzimidazolderivater som beskrevet i WO 97/1261, 1-LO-inhibitorer som beskrevet i WO 97/12613, isotiazoloner som beskrevet i WO 96/38144 og 1-LO-inhibitorer som beskrevet av Sendobry et al., "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with at highly selective 1-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 1, og Cornicelli et al., "1- Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999,, 11-. Forbindelsene beskrevet heri og det hypolipidemiske middelet kan benyttes sammen i den samme oral doseringsformen eller i separate orale doseringsformer inntatt samtidig. Sammensetningene som er beskrevet ovenfor kan administreres i de doseringsformer som er beskrevet ovenfor i en enkelt dose eller oppdelt på flere doser fra en til fire ganger daglig. Det kan være å anbefale å begynne med en lavdosekombinasjon og gradvis øke denne til en høydosekombinasjon. Det foretrukne hypolipidemiske middelet er pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin eller cerivastatin. 3 Den andre typen av terapeutisk middel som om ønskelig kan benyttes med DPP-IVinhibitorene beskrevet heri kan være 1, 2, 3 eller flere av et antifedmemiddel innbefattet en beta 3-adrenerg agonist, en lipaseinhibitor, en serotonin (og dopamin)

94 93 gjenopptaksinhibitor, et tyroidreseptor beta-medikament, et anoreksimiddel og/eller et middel som oppregulerer fettsyreoksidasjonen. Den beta 3-adrenerge agonisten som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse beskrevet heri kan være AJ9677 (Takeda/Dainippon), L703 (Merck) eller CP (Pfizer) eller andre kjente beta 3-agonister som beskrevet i U.S. patentskrift nr.,41,4,,770,61,,491,134,,776,983 og,488,064 hvor AJ9677, L70,3 og CP foretrekkes. Lipaseinhibitoren som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse beskrevet heri kan være orlistat eller ATL-962 (Alizyme), hvor orlistat foretrekkes. 1 Serotonin (og dopamin) gjenopptaksinhibitoren som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse beskrevet heri kan være sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) eller aksokin (Regeneron), hvor sibutramin og topiramat foretrekkes. Tyroidreseptor beta-forbindelsen som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse beskrevet heri kan være en tyroidreseptorligand som beskrevet i WO97/21993 (University of California, SF), WO099/0033 (KaroBio) og GP98/28442 (KaroBio), hvor forbindelser fra KaroBio-patentsøknadene foretrekkes. Anoreksimiddelet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse beskrevet heri kan være deksamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin eller mazindol, hvor deksamfetamin foretrekkes. Middelet som oppregulerer fettsyreoksidasjonen som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med forbindelsen beskrevet heri kan være famoksin (Genset). 2 3 De forskjellige antifedmemidlene som er beskrevet ovenfor kan benyttes i den samme doseringsformen som forbindelsen beskrevet heri eller i forskjellige doseringsformer, i doser og doseringsskjemaer som generelt er kjent innen faget eller i PDR. Infertilitetsmiddelet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IVinhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av klomifencitrat (Clomid, Aventis), bromkriptinmesylat (Parlodel, Novartis), LHRH-analoger, Lupron (TAP Pharm.), danazol, danokrin (Sanofi), progestogener eller glukokortikoider, som kan benyttes i de mengder som er angitt i PDR. Middelet for polycystisk ovariesyndrom som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH), leuprolid (Lupron ), Clomid, Parlodel, orale befruktningshindrende midler eller insulinsensitiverende midler så

95 94 som PPAR-agonister, eller andre konvensjonelle midler for slik anvendelse som kan benyttes i mengder som er angitt i PDR Middelet for behandling av vekstlidelser og/eller svakhet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av et veksthormon eller en veksthormonsekretagog så som MK-677 (Merck), CP-424,391 (Pfizer) og forbindelser som beskrives i U.S. nr. 09/06,749 innlevert 18. februar 00 (sakførerfil LA26), så vel som selektive androgenreseptormodulerende midler (SARM) som inkorporeres heri ved referanse, som kan benyttes i mengder som er angitt i PDR hvor dette gjelder. Middelet for behandling av artritt som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av aspirin, indometacin, ibuprofen, diklofenacnatrium, naproksen, nabumeton (Relafen, SmithKline Beecham), tolmetinnatrium (Tolectin, Ortho-McNeil), piroksicam (Feldene, Pfizer), ketorolactrometamin (Toradol, Roche), celecoksib (Celebrex, Searle), rofecoksib (Vioxx, Merck) og lignende, som kan benyttes i mengder som er angitt i PDR. Konvensjonelle midler for forhindring av allotransplantatavstøtning ved transplantasjon så som syklosporin, sandimmun (Novartis), azatioprin, immuran (Faro) eller metotreksat, kan om ønskelig benyttes i kombinasjon med DPP-IVinhibitoren beskrevet heri og kan benyttes i mengder som er angitt i PDR. Konvensjonelle midler for behandling av autoimmune sykdommer så som multippel sklerose og immunmodulerende sykdommer så som lupus erytematose og psoriasis, for eksempel azatioprin, immuran, syklofosfamid, NSAID så som ibuprofen, cox 2- inhibitorer så som Vioxx og Celebrex, glukokortikoider og hydroksyklorokin, kan om ønskelig benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri og kan benyttes i mengder som er angitt i PDR. AIDS-middelet som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IVinhibitoren beskrevet heri kan være en ikke-nukleosidbasert revers transkriptaseinhibitor, en nukleosidbasert revers transkiptaseinhibitor, en proteaseinhibitor og/eller et AIDS-hjelpemiddel som er antiinfeksiøst og kan være 1, 2 eller flere av dronabinol (Marinol, Roxane Labs), didanosin (Videx, Bristol- Myers Squibb), megestrolacetat (Megace, Bristol-Myers Squibb), stavudin (Zerit, Bristol-Myers Squibb), delavirdinmesylat (Rescriptor, Pharmacia), lamivudin/zidovudin (Combivir.TM., Glaxo), lamivudin (Epivir.TM., Glaxo), zalcitabin (Hivid, Roche), zidovudin (Retrovir, Glaxo), indinavirsulfat (Crixivan, Merck), saquinavir (Fortovase.TM., Roche), saquinovirmesylat (Invirase, Roche), ritonavir (Norvir, Abbott), nelfinavir (Viracept, Agouron).

96 9 De ovenfor angitte anti-aids-midlene kan benyttes i mengder som er angitt i PDR. 1 2 Middelet for behandling av inflammatorisk tarmsykdom eller inflammatorisk tarmsyndrom som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av sulfasalazin, salisylater, mesalamin (Asacol, P&G) eller Zelmac (Bristol-Myers Squibb), som kan benyttes i mengder som er angitt i PDR eller som ellers er kjent innen faget. Middelet for behandling av osteoporose som om ønskelig kan benyttes i kombinasjon med DPP-IV-inhibitoren beskrevet heri kan være 1, 2 eller flere av alendronatnatrium (Fosamax, Merck), tiludronat (Skelid, Sanofi), etidronatdinatrium (Didronel, P&G), raloksifen HCl (Evista, Lilly), som kan benyttes i mengder som er angitt i PDR. Ved utførelse av fremgangsmåtene beskrevet heri, kan det benyttes en farmasøytisk sammensetning som inneholder forbindelsene beskrevet heri, med eller uten et annet antidiabetesmiddel og/eller annen type terapeutisk middel, i forbindelse med et farmasøytisk bærerstoff eller fortynningsmiddel. Den farmasøytiske sammensetningen kan utformes ved benyttelse av konvensjonelle faste eller flytende bærerstoffer eller fortynningsmidler og farmasøytiske tilsetningsstoffer av en type som er egnet for den ønskede administrasjonsmåten. Forbindelsene kan administreres til pattedyrarter innbefattet mennesker, aper, hunder, osv., ved oral administrering, for eksempel i form av tabletter, kapsler, granulater eller pulvere, eller de kan administreres parenteralt i form av injiserbare preparater. Dosen for voksne er fortrinnsvis på mellom og 00 mg pr dag, som kan administreres i en enkelt dose eller i form av enkeltdoser 1-4 ganger daglig. En typisk kapsel for oral administrering inneholder forbindelser beskrevet heri ( mg), laktose (7 mg) og magnesiumstearat (1 mg). Blandingen sendes gjennom en 60 mesh sil og pakkes i en nr. 1 gelatinkapsel. Et typisk injiserbart preparat fremstilles ved aseptisk plassering av mg av forbindelsene beskrevet heri i en flaske, aseptisk frysetørking og forsegling. Før anvendelse blandes innholdet i flasken med 2 ml fysiologisk saltløsning for fremstilling av et injiserbart preparat. DPP-IV-inhibitoraktiviteten til forbindelsene beskrevet heri kan bestemmes ved anvendelse av et in vitro analysesystem som måler forsterket inhibering av DPP-IV. Inhiberingskonstantene (Ki-verdiene) for DPP-IV-inhibitorene beskrevet heri kan bestemmes ved fremgangsmåten som er beskrevet nedenfor. Farmasøytiske sammensetninger 3 Farmasøytiske sammensetninger som inneholder en forbindelse beskrevet heri kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker, for eksempel som beskrevet i Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19. utgave, 199. Sammensetningene kan

97 96 foreligge i konvensjonelle former, for eksempel kapsler, tabletter, aerosoler, løsninger, suspensjoner eller for topisk tilførsel Typiske sammensetninger omfatter en forbindelse beskrevet heri som inhiberer den enzymatiske aktiviteten av DPP-IV eller et farmasøytisk akseptabelt basisk addisjonssalt eller promedikament eller hydrat derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient som kan være et bærerstoff eller et fortynningsmiddel, eller forfortynning med et bærerstoff, eller innelukket i et bærerstoff som kan foreligge i form av en kapsel, en pute, et papir eller en annen beholder. Ved fremstilling av sammensetningene kan konvensjonelle teknikker for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger benyttes. For eksempel vil den aktive forbindelsen vanligvis sammenblandes med et bærerstoff, fortynnes med et bærerstoff eller innelukkes i et bærerstoff, som kan foreligge i form av en ampulle, en kapsel, en pute, et papir eller en annen beholder. Dersom bærerstoffet fungerer som fortynningsmiddel, kan det være et fast, halvfast eller flytende materiale som fungerer som et bærerstoff, en eksipient eller et medium for den aktive forbindelsen. Den aktive forbindelsen kan adsorberes til en granulær fast beholder, for eksempel i en pute. Noen eksempler på egnede bærerstoffer er vann, saltløsninger, alkoholer, polyetylenglykoler, polyhydroksyetoksylert lakserolje, peanøttolje, olivenolje, gelatin, laktose, terra alba, sukrose, dekstrin, magnesiumkarbonat, sukker, syklodekstrin, amylose, magnesiumstearat, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, stearinsyre eller lavere alkyletere av cellulose, kiselsyre, fettsyrer, fettsyreaminer, fettsyremonoglyserider og -diglyserider, pentaerytritolfettsyreestere, polyoksyetylen, hydroksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon. På tilsvarende måte kan bærerstoffet eller fortynningsmiddelet omfatte et hvilket som helst materiale for vedvarende frigjøring som er kjent innen faget så som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller sammenblandet med en voks. Utformingene kan også omfatte fuktemidler, emulsjonsmidler og suspensjonsmidler, konserveringsmidler, søtningsmidler eller smaksmidler. Utformingene beskrevet heri kan utformes slik at de gir hurtig, vedvarende eller forsinket frigjøring av den aktive bestanddelen etter administrering til pasienten ved benyttelse av fremgangsmåter som er velkjente innen faget. De farmasøytiske sammensetningene kan om ønskelig steriliseres og blandes med tilleggsmidler, emulsjonsmidler, salter for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelsene. Administrasjonsveien kan være en hvilken som helst administrasjonsvei som effektivt transporterer den aktive forbindelsen beskrevet heri som inhiberer den enzymatiske aktiviteten av DPP-IV til egnede eller ønskede virkesetet så som oral, nasal, pulmonal, bukal, subdermal, intradermal, transdermal eller parenteral, for eksempel rektal, ved deponering, subkutan, intravenøs, intrauretral, intramuskulær,

98 97 intranasal, som en oftalmisk løsning eller salve, hvor oral administrering foretrekkes. 1 Dersom et fast bærerstoff anvendes for oral administrering, kan preparatet utformes til tabletter, plasseres i en hard gelatinkapsel i pulverform eller partikkelform eller foreligge i form av et drops eller en pastill. Dersom et flytende bærerstoff anvendes, kan preparatet foreligge i form av en sirup, en emulsjon, i en myk gelatinkapsel eller som en steril injiserbar væske så som en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon eller løsning. For nasal administrering kan preparatet inneholde en forbindelse beskrevet heri som inhiberer den enzymatiske aktiviteten av DPP-IV, oppløst eller suspendert i et flytende bærerstoff, fortrinnsvis et vandig bærerstoff, for aerosol tilførsel. Bærerstoffet kan inneholde tilsetningsstoffer så som solubiliseringsmidler, for eksempel propylenglykol, overflateaktive midler, absorpsjonsfremmende midler så som lecitin (fosfatidylkolin) eller syklodekstrin, eller konserveringsmidler så som parabener. For parenteral tilførsel er injiserbare løsninger eller suspensjoner spesielt godt egnet, fortrinnsvis vandige løsninger med den aktive forbindelsen oppløst i polyhydroksylert lakserolje. 2 Tabletter, drops eller kapsler med talkum og/eller et karbohydratbasert bærerstoff eller bindemiddel eller lignende er spesielt godt egnet for oral tilførsel. Foretrukne bærerstoffer for tabletter, drops eller kapsler omfatter laktose, maisstivelse og/eller potetstivelse. En sirup eller eliksir kan anvendes i tilfeller hvor et søtgjort bærerstoff kan benyttes. En typisk tablett som kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker for tablettutforming kan inneholde: Kjerne: Aktiv forbindelse (som fri forbindelse eller et salt derav) Kolloidalt silisiumdioksid (Aerosil ) Cellulose, mikrokrystallinsk (Avicel ) Modifisert cellulosegummi (Ac-Di-Sol ) Magnesiumstearat mg 1, mg 70 mg 7, mg Ad.

99 98 Belegg: HPMC, tilnærmet *Mywacett 9-40 T, tilnærmet 9 mg 0,9 mg *Acylert monoglyserid som anvendes som bløtgjøringsmiddel for filmbelegg. 1 2 Forbindelsene beskrevet heri kan administreres til et pattedyr, fortrinnsvis et menneske med behov for slik behandling, forebyggelse, fjerning, lindring eller forbedring av de forskjellige sykdommene som er nevnt ovenfor, for eksempel type II diabetes, IGT, IFG, fedme, appetittregulering eller som et middel for reduksjon av glukosenivået i blodet, fortrinnsvis type II diabetes. Slike pattedyr omfatter også dyr, både husdyr, for eksempel kjæledyr og ville dyr. Forbindelsene beskrevet heri er effektive over et bredt doseringsområde. Ved for eksempel behandling av voksne mennesker, kan doser på fra tilnærmet 0,0 til tilnærmet 00 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 1 til tilnærmet 00 mg per dag benyttes. En typisk dose er fra tilnærmet mg til tilnærmet 00 mg pr dag. Ved valg av et behandlingsskjema for pasienter, vil det ofte være nødvendig å begynne med en høyere dose og så, når tilstanden er under kontroll, å redusere dosen. Den nøyaktige dosen vil avhenge av administrasjonsveien, av den ønskede behandling, administrasjonsmåten, individet som skal behandles og kroppsvekten til individet som skal behandles, og den behandlende leges eller veterinærs preferanser og erfaring. Generelt utdeles forbindelsene beskrevet heri i enhetsdoseformer som omfatter fra tilnærmet 0,0 til tilnærmet 00 mg aktiv bestanddel sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff pr enhetsdose. Vanligvis omfatter doseringsformer som er egnet for oral, nasal, pulmonal eller transdermal administrering fra tilnærmet 0,0 mg til tilnærmet 00 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 0, mg til tilnærmet mg, av forbindelsene sammenblandet med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel. Oppfinnelsen omfatter også promedikamenter av en forbindelse beskrevet heri som etter administrering gjennomgår en kjemisk overføring ved metabolske prosesser før de blir aktive farmakologiske forbindelser. Generelt vil slike promedikamenter være funksjonelle derivater av en forbindelse beskrevet heri som lett kan overføres in vivo til en forbindelse beskrevet heri. Konvensjonelle fremgangsmåter for utvelgelse og fremstilling av egnede promedikamentderivater er beskrevet i for eksempel "Design of Prodrugs", red. H. Bundgaard, Elsevier, 198. Oppfinnelsen omfatter også aktive metabolitter av en forbindelse beskrevet heri.

100 99 Således tilveiebringer et annet aspekt ved oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger av forbindelsene beskrevet heri, alene eller i kombinasjon med en annen type antidiabetisk middel og/eller en annen type av terapeutisk middel. I et eksempel er utførelsene av oppfinnelsen representert ved: 1 Farmasøytiske sammensetninger som en aktiv bestanddel omfatter minst én forbindelse beskrevet heri som inhiberer den enzymatiske aktiviteten av DPP-IV eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller hydrat derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel. Farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse beskrevet heri som beskrevet heri, i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, sammen med minst ett farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel. Farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse med formel VA, VB eller en blanding av disse og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel. Farmasøytiske sammensetninger som omfatter: a. Et i alt vesentlig rent preparat av en forbindelse med formel VB som beskrevet heri; og b. et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel. 2 Fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som omfatter sammenblanding av et i alt vesentlig rent preparat av en forbindelse med formel VB med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel. Fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning av en forbindelse som beskrevet heri, hvori det farmasøytisk akseptable bærerstoffet eller fortynningsmiddelet er egnet for oral administrering. Fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning av en forbindelse som beskrevet heri, egnet for oral administrering, som videre omfatter trinnet å utforme sammensetningen til en tablett eller kapsel. Fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning av en forbindelse som beskrevet heri, hvori det farmasøytisk akseptable bærerstoffet eller fortynningsmiddelet er egnet for parenteral administrering. Fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning av en forbindelse som beskrevet heri, egnet for parenteral administrering, som videre

101 0 omfatter trinnet å frysetørke sammensetningen for dannelse av et frysetørket preparat. Farmasøytiske sammensetninger for behandling, forebyggelse eller kontroll av aterosklerose, omfattende: (1) En forbindelse beskrevet heri, (2) en HMG-CoAreduktaseinhibitor og (3) et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff. Farmasøytiske sammensetninger som omfatter: a) En forbindelse beskrevet heri; b) en eller flere forbindelser utvalgt fra gruppen som består av: i) Andre dipeptidylpeptidase-iv-inhibitorer; ii) insulinsensitiverende midler utvalgt fra gruppen som består av (i) PPARagonister, (ii) biguanider og (iii) proteinfosfatase-1b-inhibitorer; iii) insulin eller insulinetterlignende midler; iv) sulfonylureaer eller andre insulinsekretagoga; v) -glukosidaseinhibitorer; 1 vi) glukagonreseptoragonister; vii) GLP-1, GLP-1-etterlignende midler og GLP-1-reseptoragonister; viii) GIP, GIP-etterlignende midler og GIP-reseptoragonister; ix) PACAP, PACAP-etterlignende midler og PACAP-reseptor 3-agonister; x) GLP-2, GLP-2-etterlignende midler og GLP-2-reseptoragonister; 2 xi) kolesterolreduserende midler utvalgt fra gruppen som består av (i) HMG- CoA-reduktaseinhibitorer, (ii) sekvestrerende midler, (iii) nikotinylalkohol, nikotinsyre eller et salt derav, (iv) PPAR -agonister, (v) PPAR / dobbeltagonister, (vi) inhibitorer av kolesterolabsorpsjon, (vii) acyl CoA:kolesterolacyltransferaseinhibitorer og (viii) antioksidanter; xii) PPAR -agonister; xiii) antifedmeforbindelser; xiv) en ileal gallesyretransportørinhibitor; xv) antiinflammatoriske midler; xvi) G-CSF, G-CSF-etterlignende midler og G-CSF-reseptoragonister;

102 1 xvii) EPO, EPO-etterlignende midler og EPO-reseptoragonister; og c) et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff. Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri, et antidiabetesmiddel som ikke er en DPP-IV-inhibitor for behandling av diabetes og beslektede sykdommer og et antifedmemiddel, et lipidmodulerende middel eller begge deler. Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antidiabetesmiddel. 1 2 Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antidiabetesmiddel, hvori antidiabetesmiddelet er 1, 2, 3 eller flere av et biguanid, en sulfonylurea, en glukosidaseinhibitor, en PPAR -agonist, en PPAR / dobbeltagonist, en SGLT2-inhibitor, en ap2-inhibitor, en glykogenfosforylaseinhibitor, en AGE-inhibitor, et insulinsensitiverende middel, et glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) eller et GLP-1-etterlignende middel, insulin og/eller et meglitinid. Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antidiabetesmiddel, hvori antidiabetesmiddelet er 1, 2, 3 eller flere av metformin, glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, klorpropamid, gliklazid, akarbose, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, insulin, Gl-26270, isaglitazon, JTT-01, NN- 2344, L8964, YM-440, R , AJ9677, repaglinid, nateglinid, KAD1129, APR-HO39242, GW-40944, KRP297, AC2993, eksendin-4, LY7161, NN2211 og/eller LY Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antidiabetesmiddel, hvori forbindelsen foreligger i et vektforhold relativt antidiabetesmiddelet i området fra tilnærmet 0,01 til tilnærmet 0:1. Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antidiabetesmiddel, hvori antifedmemiddelet er en beta 3-adrenerg agonist, en lipaseinhibitor, en serotonin (og dopamin) gjenopptaksinhibitor, en tyroidreseptor beta-forbindelse, et anoreksimiddel og/eller et middel som oppregulerer fettsyreoksidasjonen. Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et antifedmemiddel, hvori antifedmemiddelet er orlistat, ATL-962, AJ9677, L703, CP331648, sibutramin, topiramat, aksokin, deksamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin, famoksin og/eller mazindol. 3 Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et lipidmodulerende middel, hvori det lipidmodulerende middelet er en MTP-inhibitor,

103 2 en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, en skvalensyntetaseinhibitor, et fibrinsyrederivat, et middel som oppregulerer LDL-reseptoraktivitet, en lipoksygenaseinhibitor, en ACAT-inhibitor, en kolesterylestertransportproteininhibitor eller en ATPcitratlyaseinhibitor. 1 Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et lipidmodulerende middel, hvori det lipidmodulerende middelet er pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, nisvastatin, visastatin, fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, implitapid, CP-29,414, avasimib, TS-962, MD- 700 og/eller LY Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et lipidmodulerende middel, hvori forbindelsen foreligger i et vektforhold relativt til det lipidmodulerende middelet i området fra tilnærmet 0,01 til tilnærmet 0:1. Farmasøytiske kombinasjoner som omfatter en forbindelse beskrevet heri og et middel for behandling av ufruktbarhet, et middel for behandling av polycystisk ovariesyndrom, et middel for behandling av en vekstlidelse og/eller skrøpelighet, et antiartrittmiddel, et middel for forebyggelse/inhibering av allotransplantatavstøtning ved transplantasjon, et middel for behandling av autoimmun sykdom, et anti-aidsmiddel, et middel for behandling av inflammatorisk tarmsykdom/inflammatorisk tarmsyndrom, et middel for behandling av anoreksia nervosa, et antiosteoporosemiddel og/eller et antifedmemiddel. Fremgangsmåter for måling av aktivitet 2 3 De påfølgende fremgangsmåtene ble anvendt for å måle aktiviteten av forbindelsene beskrevet heri som inhiberer den enzymatiske aktiviteten av DPP-IV. Forbindelsene beskrevet heri analyseres for evne til å inhibere enzymaktiviteten av renset DPP-IV. Kort beskrevet måles aktiviteten av DPP-IV in vitro ut fra evnen til å kløyve det syntetiske substratet Gly-Pro-p-nitroanilid (Gly-Pro-pNA). Kløyving av Gly-PropNA ved DPP-IV frigjør produktet p-nitroanilid (pna), hvis dannelseshastighet er direkte proporsjonal med enzymaktiviteten. Inhibering av enzymaktiviteten med spesifikke enzyminhibitorer reduserer også dannelsen av pna. En kraftigere interaksjon mellom en inhibitor og enzymet fører til langsommere hastighet for dannelse av pna. Således er inhiberingsgraden av hastigheten for dannelse av pna et direkte mål på graden av enzyminhibering. Akkumulering av pna måles spektrofotometrisk. Inhiberingskonstanten, Ki, for hver forbindelse bestemmes ved å innkubere faste mengder av enzym med forskjellige konsentrasjoner av inhibitor og substrat. Følgelig ble DPP-IV-enzymaktiviteten bestemt ved en fluorometrisk analyse med substratet Gly-Pro-AMC som kløyves av DPP-IV og frigjør den fluorescerende forlatende gruppen AMC. Fritt AMC (7-amino-4-metylkumarin) ble målt ved

104 3 anvendelse av en eksitasjonsbølgelengde på 380 nm og en emisjonsbølgelengde på 460 nm med en Victor-II fluorescensleser. Lagerløsninger av DPP-IV (1 ng/ l, ph 8,0) og Gly-Pro-AMC-substrat (400 M) i 2 mm Tris-buffer (ph 8,0) ble fremstilt hver for seg. Analyseforbindelser ble oppløst i DMSO eller i 0 mm glysinbuffer (ph 3,0). Analysen ble utført ved å fortynne DPP-IV-lagerløsningen ( l) med 2 mm Tris-buffer (77, l) fulgt av tilsetning av analyseforbindelsen (2, l) ved 26 C. Etter minutter ble substrat tilsatt ( l) og fikk reagere i minutter ved 26 C før fritt AMC ble målt. IC0-verdier ble bestemt i triplikat ved anvendelse av minst seks forskjellige inhibitorkonsentrasjoner. IC0-verdiene ble beregnet ved anvendelse av ikke-lineær regresjonsanalyse (GraphPad, Prism, San Diego, CA). For bestemmelse av DPP-IV-aktiviteten i plasma fra mus tilført analyseforbindelser, ble plasma ( l) fortynnet med 2 mm Tris-buffer (80 l, ph 8,0), fulgt av tilsetning av Gly-Pro-AMC-lagerløsning ( l) og fritt AMC ble målt etter minutter ved 26 C. Analysen ble utført som beskrevet ovenfor. 1 2 Zucker Diabetic Fatty (ZDF) rottemodellen kan anvendes for å undersøke virkningene av forbindelsene beskrevet heri på både behandling og forebyggelse av diabetes, siden rotter fra denne stammen i utgangspunktet er prediabetiske, selv om de utvikler alvorlig type 2 diabetes som særpreges ved forhøyet HbA1c-nivå over et tidsrom på 6 uker. Den samme stammen kan anvendes for å forutsi den kliniske virkningen av andre antidiabetiske medikamenttyper. For eksempel forutsier modellen aktiviteten og den begrensede kliniske virkningen av tiazolidindionbaserte insulinsensitiverende forbindelser. Rensingen av DPP-IV fra gris og enzymanalysen under likevektsbetingelser er beskrevet i henholdsvis (1) Rahfeld, J., Schutkowski, M., Faust, J., Neubert., Barth, A., og Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, ; og (2) Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., og Takemoto, T. (1976) Anal. Biochem., 74, DEFINISJONER Begrepet "DPP-IV" betegner dipeptidylpeptidase IV (EC ; DPP-IV), også betegnet "CD-26". DPP-IV kløyver et dipeptid fra N-enden av en polypeptidkjede som inneholder en prolin- eller alaninrest i nest ytterste posisjon.

105 4 Begrepet "diabetes og beslektede sykdommer" viser til type II diabetes, type I diabetes, svekket glukosetoleranse, fedme, hyperglykemi, syndrom X, dysmetabolsk syndrom, diabetiske komplikasjoner, diabetisk dyslipidemi, hyperinsulinemi og lignende. 1 Tilstandene, sykdommene og ondene som under ett betegnes "diabetiske komplikasjoner" omfatter retinopati, nevropati og nefropati, og andre kjente komplikasjoner forbundet med diabetes. Begrepet "en eller flere andre typer av terapeutiske midler" som benyttet heri, viser til ett eller flere antidiabetesmidler (bortsett fra DPP-IV-inhibitorer beskrevet heri), ett eller flere antifedmemidler og/eller ett eller flere lipidmodulerende midler (innbefattet antiaterosklerotiske midler) og/eller ett flere infertilitetsmidler, ett eller flere midler for behandling av polycystisk ovariesyndrom, ett eller flere midler for behandling av vekstlidelser, ett eller flere midler for behandling av skrøpelighet, ett eller flere midler for behandling av artritt, ett eller flere midler for behandling av allotransplantatavstøtning ved transplantasjon, ett eller flere midler for behandling av autoimmune sykdommer, ett eller flere anti-aids-midler, ett eller flere antiosteoporosemidler, ett eller flere midler for behandling av immunmodulatoriske sykdommer, ett eller flere midler for behandling av kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller kronisk inflammatorisk tarmsyndrom og/eller ett eller flere midler for behandling av anorexia nervosa. Begrepet "lipidmodulerende" middel som benyttet heri, viser til midler som reduserer LDL, hever LDL, reduserer triglyserider og/eller reduserer totalkolesterol og/eller andre kjente mekanismer for terapeutisk behandling av lipidlidelser. 2 3 Begrepet "behandling" er definert som styring og pleie av en pasient med det formål å bekjempe sykdommen, tilstanden eller lidelsen og omfatter administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen for å forhindre fremkomsten av symptomene eller komplikasjonene, lindre symptomene eller komplikasjonene eller fjerne sykdommen, tilstanden eller lidelsen. Begrepet "beta-celledegenerasjon" er ment å bety tap av beta-cellefunksjon, betacelledysfunksjon og død av beta-celler, så som nekrose eller apoptose av betaceller. Med "i alt vesentlig rent" i forbindelse med forbindelser beskrevet heri så som, men ikke begrenset til, forbindelser med formel VA og VB, menes at en isomer eller den andre, innbefattet alle enantiomerer, diastereoisomerer, solvater, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, utgjør minst 90% (vekt/vekt) av sammensetningen. I noen utførelser representerer en isomer minst 98% (vekt/vekt) av sammensetningen.

106 Begrepet "borsyrebeskyttende gruppe" som anvendt heri, viser til en gruppe som benyttes for blokkering eller beskyttelse av borsyregruppen, mens reaksjoner som omfatter andre funksjonelle seter i forbindelsen kan foregå. OH-gruppene i borsyren beskyttes typisk som borsyreestere avledet fra alkoholer så som (+)-pinandiol; pinakol; 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 2,2-dietanolamin; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; diisopropyltartrat; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; (S,S)-,6- dekandiol; 1,1,2-trifenyl-1,2-etandiol; (2R,3R)-1,4-dimetoksy-1,1,4,4-tetrafenyl- 2,3-butandiol; metanol; etanol; isopropanol; katekol; 1-butanol; og lignende. Som fagfolk vil forstå, blander alkoholer med kun en enkelt hydroksygruppe så som metanol, diestere med strukturen -B(OR)2 hvori R er den organiske alkoholresten (for eksempel -B(OMe)2). Dioler så som pinakol danner på sin side sykliske borsyrediestere med -B(OH)2 hvori den organiske resten (for eksempel -C(Me)2- C(Me)2-) er koblet til begge oksygenene. Begrepet "N-beskyttende gruppe" eller "N-beskyttet" som anvendt heri, viser til grupper som benyttes for beskyttelse av N-enden av en aminosyre eller et peptid for beskyttelse av en aminogruppe mot uønskede reaksjoner under syntesefremgangsmåter. Hyppig anvendte N-beskyttende grupper er beskrevet i T.W. Greene, P.G. Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis, 3. utgave" (John Wiley & Sons, New York (1999)), som inkorporeres heri ved referanse. N- beskyttende grupper omfatter acylgrupper så som formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-kloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trikloracetyl, ftalyl, o-nitrofenoksyacetyl, -klorbutyryl, benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl og lignende; sulfonylgrupper så som benzensulfonyl, p- toluensulfonyl og lignende; karbamatdannende grupper så som benzyloksykarbonyl, p-klorbenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p- nitrobenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl, p-brombenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2,4- dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitro-4,- dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,4,-trimetoksybenzyloksykarbonyl, 1-(pbifenylyl)-1-metyletoksykarbonyl,, -dimetyl-3,-dimetoksybenzyloksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, diisopropylmetoksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksykarbonyl, allyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, 4-nitrofenoksykarbonyl, fluorenyl-9- metoksykarbonyl, syklopentyloksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, sykloheksyloksykarbonyl, fenyltiokarbonyl og lignende; alkylgrupper så som benzyl, trifenylmetyl, benzyloksymetyl og lignende; og silylgrupper så som trimetylsilyl og lignende. Foretrukne N-beskyttende grupper er formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, 9- fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc), t-butyloksykarbonyl (Boc) og benzyloksykarbonyl (Cbz).

107 6 1 Begrepet "alkyl" eller "(C1-12)alkyl", alene eller i kombinasjon, viser til uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler med 1-12 (anvendelsen av 1-12 heri omfatter alle av 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9,, 11 og 12) karbonatomer så som, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, n-heksyl, 4-metylpentyl, neopentyl, 2,2-dimetylpropyl og lignende. Begrepene "(C1-)alkyl", "(C1-8)alkyl" og "(C1-6)alkyl", alene eller i kombinasjon, viser til uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler med henholdsvis 1-, 1-8 og 1-6 karbonatomer så som, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2- metylbutyl, 3-metylbutyl, n-heksyl, 4-metylpentyl, neopentyl, 2,2-dimetylpropyl og lignende. Begrepet "(C1-4)alkyl", alene eller i kombinasjon, viser til uforgrenede eller forgrenede kjeder og kan omfatte sykliske deler med fra 1-4 karbonatomer så som, men ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl og lignende. Begrepene "(C2-12)alkenyl" og "(C2-)alkenyl", alene eller i kombinasjon, viser til en uforgrenet eller forgrenet, umettet hydrokarbonkjede med henholdsvis fra 2-12 eller 2- karbonatomer og minst én dobbeltbinding så som, men ikke begrenset til, vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, n-butenyl, n-pentenyl, n-heksenyl og lignende. Begrepene "(C2-12)alkynyl" og "(C2-)alkynyl", alene eller i kombinasjon, viser til en umettet hydrokarbonkjede med henholdsvis fra 2-12 eller 2- karbonatomer og minst én trippelbinding så som, men ikke begrenset til, -C CH, -C C-CH3, -CH2C CH, -CH2-CH2-C CH, -CH(CH3)C CH og lignende. 2 Begrepene "(C3-12)sykloalkyl" og "(C3-)sykloalkyl", viser til ett eller flere mettede sykliske hydrokarboner med fra henholdsvis 3-12 eller 3- karbonatomer så som, men ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, adamantyl og lignende. Begrepet "(C-18)sykloalkenyl" viser til et radikal av ett eller flere sykliske hydrokarboner med minst én dobbeltbinding og fra - karbonatomer så som, men ikke begrenset til, syklopentenyl, sykloheksenyl og lignende. Begrepet "sykloalkylen" viser til en "sykloalkyl"-gruppe som har enkeltbindinger for tilkobling til to forskjellige karbonatomer. 3 Begrepene "(C1-6)alkylaminokarbonyl" og "di-(c1-6)alkylaminokarbonyl" viser til hydrokarbongrupper med uforgrenet eller forgrenet kjede og fra 1 til 6 karbonatomer bundet til NC(=O). Eksempler på alkylgrupper omfatter, men er ikke

108 7 begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl og lignende. 1 Begrepet "(C1-6)alkylkarbonyl" viser til hydrokarbongrupper med uforgrenet eller forgrenet kjede og sykliske hydrokarbongrupper med 1 til 6 karbonatomer bundet til C(=O). Eksempler på alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl og lignende. Begrepet "(C3-8)sykloalkylkarbonyl" viser til sykliske hydrokarbongrupper med fra 3 til 8 karbonatomer bundet til C(=O). Eksempler på sykloalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og lignende. Begrepene "(C1-)alkoksy", "(C1-8)alkoksy" og "(C1-6)alkoksy", alene eller i kombinasjon, viser til "O" bundet til alkyl med uforgrenede eller forgrenede kjeder og som kan omfatte sykliske deler, med fra henholdsvis 1-, 1-8 og 1-6 karbonatomer. Eksempler på lineære alkoksygrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy og lignende. Eksempler på forgrenet alkoksy omfatter, men er ikke begrenset til, isopropoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, isopentoksy, isoheksoksy og lignende. Eksempler på syklisk alkoksy omfatter, men er ikke begrenset til, syklopropyloksy, syklobutyloksy, syklopentyloksy, sykloheksyloksy og lignende. Begrepet "aryloksy" viser til en arylgruppe bundet til O. Begrepet "alkanoyl", alene eller som del av en annen gruppe, viser til alkyl bundet til en karbonylgruppe. Begrepet "alkylen" viser til alkylgrupper som har enkeltbindinger for tilkobling på to forskjellige karbonatomer. 2 Begrepet "alkenylen" viser til alkenylgrupper som har enkeltbindinger for tilkobling på to forskjellige karbonatomer. Begrepet "alkynylen" viser til alkynylgrupper som har enkeltbindinger for tilkobling på to forskjellige karbonatomer. Begrepet "aryl" viser til monosykliske, bisykliske eller trisykliske karbosykliske aromatiske ringsystemer med fra 6 til 14 karbonatomer i ringdelen. Eksempler på arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, fenyl, naftyl, bifenyl, natracenyl, azulenyl og lignende. Aryl er også ment å omfatte de delvis hydrogenerte derivatene av de karbosykliske systemene innbefattet 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, indanyl og lignende. 3

109 Begrepet "heteroaryl" som anvendt heri, omfatter heterosykliske umettede ringsystemer som inneholder ett eller flere heteroatomer utvalgt blant nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, furyl, tienyl, pyrrolyl og lignende. Heteroaryl er også ment å omfatte de delvis hydrogenerte derivatene av de heterosykliske systemene som er nevnt ovenfor. Eksempler på "aryl" og "heteroaryl" omfatter, men er ikke begrenset til, fenyl, bifenyl, indenyl, naftyl (1-naftyl, 2-naftyl), N-hydroksytetrazolyl, N- hydroksytriazolyl, N-hydroksyimidazolyl, antracenyl (1-antracenyl, 2-antracenyl, 3- antracenyl), tiofenyl (2-tienyl, 3-tienyl), furyl (2-furyl, 3-furyl), indolyl, oksadiazolyl, isoksazolyl, kinazolinyl, fluorenyl, xantenyl, isoindanyl, benzhydryl, akridinyl, tiazolyl, pyrrolyl (2-pyrrolyl), pyrazolyl (3-pyrazolyl), imidazolyl (1- imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, -imidazolyl), triazolyl (1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,4-triazol-3-yl), oksazolyl (2-oksazolyl, 4- oksazolyl, -oksazolyl), tiazolyl (2-tiazolyl, 4-tiazolyl, -tiazolyl), pyridyl (2- pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, - pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyrazinyl, pyridazinyl (3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, - pyridazinyl), kinolyl (2-kinolyl, 3-kinolyl, 4-kinolyl, -kinolyl, 6-kinolyl, 7-kinolyl, 8-kinolyl), isokinolyl (1-isokinolyl, 3-isokinolyl, 4-isokinolyl, -isokinolyl, 6- isokinolyl, 7-isokinolyl, 8-isokinolyl), benzo[b]furanyl (2-benzo[b]furanyl, 3- benzo[b]furanyl, 4-benzo[b]furanyl, -benzo[b]furanyl, 6-benzo[b]furanyl, 7- benzo[b]furanyl), 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl (2-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 3- (2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 4-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), -(2,3- dihydrobenzo[b]furanyl), 6-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 7-(2,3- dihydrobenzo[b]furanyl), benzo[b]tiofenyl (2-benzo[b]tiofenyl, 3-benzo[b]tiofenyl, 4-benzo[b]tiofenyl, -benzo[b]tiofenyl, 6-benzo[b]tiofenyl, 7-benzo[b]tiofenyl), 2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl, (2-(2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl), 3-(2,3- dihydrobenzo[b]tiofenyl), 4-(2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl), -(2,3- dihydrobenzo[b]tiofenyl), 6-(2,3-dihydrobenzo[b]tiofenyl), 7-(2,3- dihydrobenzo[b]tiofenyl), indolyl (1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, - indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), indazol (1-indazolyl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, - indazolyl, 6-indazolyl, 7-indazolyl), benzimidazolyl (1-benzimidazolyl, 2- benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, -benzimidazolyl, 6-benzimidazolyl, 7- benzimidazolyl, 8-benzimidazolyl), benzoksazolyl (1-benzoksazolyl, 2- benzoksazolyl), benzotiazolyl (1-benzotiazolyl, 2-benzotiazolyl, 4-benzotiazolyl, - benzotiazolyl, 6-benzotiazolyl, 7-benzotiazolyl), karbazolyl (1-karbazolyl, 2- karbazolyl, 3-karbazolyl, 4-karbazolyl), H-dibenz[b,f]azepin (Hdibenz[b,f]azepin-1-yl, H-dibenz[b,f]azepin-2-yl, H-dibenz[b,f]azepin-3-yl, Hdibenz[b,f]azepin-4-yl, H-dibenz[b,f]azepin--yl),,11-dihydro-Hdibenz[b,f]azepin (,11-dihydro-H-dibenz[b,f]azepin-1-yl,,11-dihydro-Hdibenz[b,f]azepin-2-yl,,11-dihydro-H-dibenz[b,f]azepin-3-yl,,11-dihydro- H-dibenz[b,f]azepin-4-yl,,11-dihydro-H-dibenz[b,f]azepin--yl) og lignende.

110 9 Begrepene "arylalkenyl" og "arylalkynyl", alene eller som del av en annen gruppe, viser til alkenyl- og alkynylgrupper som beskrevet ovenfor med en arylsubstituent. Begrepene "halogen" og "halo" viser til klor, fluor, brom eller jod. 1 Begrepene "alkylamino", "arylamino" eller "arylalkylamino", alene eller som del av en annen gruppe, omfatter alle de ovenfor beskrevne alkyl-, aryl- og arylalkylgruppene bundet til et nitrogenatom. Begrepet "substituert amino" som benyttet heri, alene eller som del av en annen gruppe, viser til amino substituert med en eller to substituenter som kan være like eller forskjellige så som alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, sykloheteroalkyl, sykloheteroalkylalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl eller tioalkyl. Disse substituentene kan videre være substituert med hvilke som helst av gruppene som er beskrevet ovenfor. I tillegg kan aminosubstituentene sammen med nitrogenatomet de er bundet til danne 1- pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-azepinyl, 4-morfolinyl, 4-tiamorfolinyl, 1-piperazinyl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-arylalkyl-1-piperazinyl, 4-diarylalkyl-1-piperazinyl, 1- pyrrolidinyl, 1-piperidinyl eller 1-azepinyl, om ønskelig substituert med alkyl, alkoksy, alkyltio, halo, trifluormetyl eller hydroksy. Begrepene "alkyltio", "aryltio" eller "aralkyltio", alene eller som del av en annen gruppe, omfatter alle de ovenfor beskrevne alkyl-, aralkyl- eller arylgruppene bundet et svovelatom. Begrepet "acyl", enten alene eller som del av en annen gruppe, viser til et organisk radikal bundet til en karbonylgruppe; eksempler på acylgrupper omfatter alle grupper bundet til karbonyl så som alkanoyl, alkenoyl, aroyl, aralkanoyl, heteroaroyl, sykloalkanoyl, sykloheteroalkanoyl og lignende. 2 Begrepet "sykloheteroalkyl", alene eller som del av en annen gruppe, viser til mettet eller delvis umettet ring med 3, 4,, 6 eller 7 medlemmer omfattende 1 til 2 heteroatomer så som nitrogen, oksygen og/eller svovel, tilkoblet via et karbonatom eller et heteroatom, hvor dette er mulig, om ønskelig via linkeren (CH2)g (hvori g er 1, 2 eller 3). Gruppene ovenfor kan omfatte 1 til 4 substituenter så som alkyl, halo, okso og lignende. I tillegg kan alle sykloheteroalkylringer være kondensert til en sykloalkylring, arylring, heteroarylring eller sykloheteroalkylring. Begrepet "sykloheteroalkylalkyl", alene eller som del av en annen gruppe, viser til sykloheteroalkylgrupper som definert ovenfor, bundet via et karbonatom eller heteroatom til en (CH2)r-kjede. 3

111 1 Begrepene "heteroarylalkyl" eller "heteroarylalkenyl", alene eller som del av en annen gruppe, viser til en heteroarylgruppe som definert ovenfor, som via et C-atom eller heteroatom er bundet til en (CH2)r-kjede, alkylen eller alkenylen som definert ovenfor. 1 Uttrykket "naturlig forekommende -aminosyresidekjede" viser til gruppene (sidekjedene) som er bundet til -aminokarbonatomet i følgende naturlig forekommende -aminosyrer: Glysin, alanin, 2-aminosmørsyre, valin, leukin, isoleukin, tert-leukin, serin, treonin, cystein, asparagin, aspartinsyre, glutamin, glutaminsyre, fenylalanin, histidin, tryptofan, tyrosin, fenylglysin, lysin, metionin og arginin. Sidekjedene i disse aminosyrene er velkjente innen faget. For eksempel er -aminosyresidekjeden i alanin metyl; sidekjeden i fenylalanin er benzyl; og sidekjeden i tert-leukin er tert-butyl. Begrepet "polyhaloalkyl" viser til en "alkyl"-gruppe som definert ovenfor som omfatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til, halosubstituenter så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH2, CF3 eller CF3CF2CH2. Begrepet "polyhaloalkoksy" viser til en "alkoksy"- eller "alkyloksy"-gruppe som definert ovenfor som omfatter fra 2 til 9, fortrinnsvis fra 2 til, halosubstituenter så som F eller Cl, fortrinnsvis F, så som CF3CH2O, CF3O eller CF3CF2CH2O. 2 Begrepene "polysyklisk" og "polysyklisk gruppe" viser til to eller flere ringer (for eksempel sykloalkyler, sykloalkenyler, aryler, heteroaryler og/eller sykloheteroalkyler) hvori to eller flere karbonatomer er felles for to naboringer, det vil si at ringene er "kondenserte ringer". Kondenserte ringer som er sammenbundet via atomer som ikke ligger i nabostilling, betegnes også "broholdige" ringer. Alle ringer i den polysykliske gruppen kan være substituert med substituenter som er beskrevet ovenfor som for eksempel halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, hydroksyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, fosfonat, fosfinat, karbonyl, karboksyl, silyl, eter, alkyltio, sulfonyl, keton, aldehyd, ester, en heterosyklylgruppe, en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, trifluormetyl, cyano eller lignende. 3

112 111 EKSEMPLER En ytterligere detaljert beskrivelse av oppfinnelsen gis ved henvisning til de påfølgende ikke-begrensende eksemplene. Eksempel Syntese av referanseeksempel (2R)-borPro-(1S,2S,3R,S)-pinandiolester, hydroklorid (2): En flammetørket rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetrører ble fylt med N-Bocpyrrolidin ( g, 117 mmol, 1 ekv) og vannfritt THF (60 ml) under en nitrogenatmosfære. Den klare fargeløse løsningen ble avkjølt til -78 C og en løsning av s-buli (0 ml av en 1,4 M løsning i sykloheksan, 140 mmol) ble langsomt tilsatt over et tidsrom på minutter. Den lyst oransjefargede løsningen ble omrørt ved -78 C i 3 timer, fulgt av behandling med B(OMe)3 (39 ml, mmol), hvoretter kjølebadet ble fjernet og den klare fargeløse løsningen langsomt oppvarmet til 0 C. Etter å ha nådd 0 C, ble reaksjonsblandingen tilsatt en liten mengde vann ( 2 ml), oppvarmet til romtemperatur og så ekstrahert over i 2 N NaOH ( ml) og vasket med ytterligere EtOAc ( ml). Den vandige fasen ble surgjort til ph 3 ved tilsetning av 2 N HCl og så ekstrahert med EtOAc (3 x 1 ml). De organiske ekstraktene ble slått sammen, tørket over Na2SO4 og oppkonsentrert for erholdelse av den frie borsyren (22,08 g, 3 mmol) som et klebrig hvitt fast stoff i 88% utbytte. Uten ytterligere rensing ble borsyren løst i tert-butylmetyleter ( ml), og under konstant omrøring ble (+)-pinandiol (17, g, 3 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Etter 18 timer ble eteren fjernet og (+)- pinandiolborsyreesteren renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, 1:3 heksaner/etoac) for erholdelse av en klar tykk olje (26,84 g, 76,8 mmol, 76% utbytte, Rf = 0,6 ved anvendelse av 2:1 heksan/etylacetat som elueringsmiddel, synliggjort ved hjelp av I2 og/eller PMA-farging). Fjerning av Bocbeskyttelsesgruppen ble oppnådd ved å løse oljen i vannfri eter, avkjøle til 0 C i et isbad og gjennomboble vannfri HCl (g) i løsningen i minutter under konstant omrøring. Etter 2 timer ble en hvit utfelling dannet i kolben og eteren og overskudd av HCl ble fjernet under vakuum for erholdelse av det rasemiske HCl-saltet som et hvitt fast stoff. Krystallisering og isolering av den ønskede isomeren ble utført ved å løse HCl-saltet i en minimal mengde diklormetan ( ml) under forsiktig oppvarming for å oppnå en homogen løsning, fulgt av kontinuerlig omrøring i 8 timer for erholdelse av en luftig hvit utfelling som ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, tørket og så løst i en minimal mengde 2-propanol ( 0 ml) under forsiktig omrøring inntil løsningen var homogen. Den alkoholiske løsningen ble omrørt over natten og den resulterende hvite utfellingen ble oppsamlet vakuumfiltrering for erholdelse av isomert rent 1 som et hvitt fast stoff (7,0 g, 27 mmol, 23% utbytte). 1 H NMR (400 MHz, D2O) 4,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,06 (m,

113 112 3H), 2,18 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,0 (m, H), 0,84 (d, J = 12 Hz, 2H), 0,71 (s, 2H), 0,62 (s, 3H). Eksempel 2 Syntese av serie A-referanseforbindelser: (2R)-1-(2-syklopentylaminoacetyl)- borpro-oh (4): Trinn 1: (2R)-1-(2-kloracetyl)-borPro-(1S,2S,3R,S)-pinandiolester (3A) En løsning av 2 (36,7 g, 129,3 mmol) løst i vannfri CH2Cl2 (0 ml) avkjølt til 0 C ble tilsatt kloracetylklorid (12,34 ml, 1,2 mmol) under et teppe av N2. Løsningen ble langsomt tildryppet 4-metylmorfolin (42,4 ml, 182 mmol) for erholdelse av en nesten klar, lys oransje løsning som ble oppvarmet til romtemperatur. Etter minutter ble løsningen igjen avkjølt til 0 C og 0 ml av en 0,2 N løsning av HCl ble tilsatt og de organiske sjiktene separert, tørket og oppkonsentrert for erholdelse av en mørkerød olje som ga en enkelt flett ved TLC (2:1 heksan/etoac, R f = 0,22, synliggjort med I2 og/eller PMA-farge) og ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 0,80 (s, 3H), 1,2 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,7-1,96 (m, 4H), 1,98-2, (m, 3H), 2,12-2, (m, 1H), 2,29-2,3 (m, 1H), 3,12-3,16 (m, 1H), 3,47-3,3 (m, 1H), 3,8-3,63 (m, 1H), 3,97-4,0 (q, 2H), 4,-4,32 (d, 1H). Trinn 2: (2R)-1-(2-syklopentylaminoacetyl)-borPro-(1S,2S,3R,S)- pinandiolester (3B) Forbindelse 3A ble oppløst i vannfritt THF ( ml) fulgt av tilsetning av K2Co3 (3 g) og avkjølt til 0 C før tilsetning av syklopentylamin (21,93 g, 28 mmol). Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. TLC viste at alt utgangsmateriale var forbrukt. Blandingen ble filtrert gjennom en celite- og kiselgelpute, vasket med % MeOH i CH2Cl2 (0 ml) og oppkonsentrert for erholdelse av et klebrig lyst oransje fast stoff. Det røde klebrige faste stoffet ble oppløst i CH2Cl2 ( ml) fulgt av tilsetning av Et2O ( 0 ml), og løsningen ble omrørt over natten. Den resulterende melkeaktige hvite løsningen ble så filtrert og utfelt materiale ble vask med kald EtOAc (2 x 60 ml) og heksan (2 x 0 ml) og tørket for erholdelse av 3B (28,92 g, 1, mmol) som et luftig hvitt fast stoff. Den mørkerøde moderluten ble oppkonsentrert og behandlet ved rekrystalliseringsbetingelsene ovenfor for erholdelse av en andre porsjon av 3B (6,17 g, 2,7 mmol) for et samlet totalt utbytte av 3B (3,09 g, 93,8 mmol) på 73%. Rf = 0,4 (% MeOH i CH2Cl2). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 4,18 (d, 1H), 3,9 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,6 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,46 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,90 (s, 1H), 1,74 (m, 6H), 1,61 (s, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1, (s, 3H), 0,88 (s, 3H).

114 113 Trinn 3: (2R)-1-(2-syklopentylaminoacetyl)-borPro-OH (4) En løsning av 3B (40,9 g, 8, mmol) i H2O (0 ml, justert til ph 2 ved tilsetning av 2 N HCl) ble tilsatt heksan (0 ml) og fenylborsyre (13,37 g, 9, mmol) og tofaseblandingen ble omrørt kraftig. Heksansjiktet ble tidvis fjernet og erstattet med frisk heksan 6 ganger over et tidsrom på 24 timer. Det vandige sjiktet ble separert og satt på en Dowex 0-X2-0 ionebytterkolonne (H+-form) og eluert med vann inntil eluatet var nøytralt. Eluering med vandig ammoniumhydroksid (2% (vekt/vekt)) fulgt av frysetørking av de angjeldende fraksjonene ga 4 (23,91 g, 99,6 mmol) som et hvitt krystallinsk fast stoff i 92% utbytte. 4 TFA-salt 1 H NMR (400 MHz, D2O) 3,88 (dd, J = 8,0 Hz, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,63 (m, 7H); MS (ESI) m/z 223 (M+H- H2O) +. Eksempel 3 1 Syntese av referanseeksempel 1-(2-syklopropylaminoacetyl)pyrrolidin-(2R)- borsyre. (A2): Den ønskede forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer. 1 H NMR (400 MHz, D2O) 4,08 (dd, J = 12 Hz, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 0,88 (s, 4H); MS (ESI) m/z 19,13 (MH + -H2O). Eksempel 4 Syntese av referanseeksempel 1-[2-(3-hydroksyamantan-1-ylamino)acetyl]- pyrrolidin-(2r)-borsyre (A3): 2 Den ønskede forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2 ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer. 1 H NMR (400 MHz, D2O) 3,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,41 (s, 2H), 2,09 (m, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,87 (m, 7H), 1,71 (m, 6H), 1,6 (m, 2H); MS (ESI) m/z,21 (MH + -H2O). Eksempel Syntese av referanseeksempel 1-(R-fenylpyrrolidin-2S-karbonyl)pyrrolidin- (2R)-borsyre (6): 3 Trinn 1: N-Boc--fenylPro-(2R)-borPro-(1S,2S,3R,S)-pinandiolester (): En isavkjølt (0 C) løsning av N-Boc--fenyl-Pro-OH (0,84 mmol) i vannfri CH2Cl2 ble tilsatt EDAC (174 mg, 0,91 mmol) og HOBt ( mg, 0,77 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 C i 1 minutter, hvoretter 2 (0 mg, 0,7 mmol) og N-metylmorfilin (0,2 ml, 2,1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til romtemperatur, hvoretter reaksjonen fortsatte i 8 timer.

115 114 Koblingsreaksjonen ble så stanset ved tilsetning av NaHCO3 ( ml), og produktet ble ekstrahert over i EtOAc (2 x 1 ml), vasket med saltløsning (1 ml), tørket over Na2SO4, oppkonsentrert og videre renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluering med en gradient av EtOAc i heksaner, -0%) for erholdelse av (3 mg, 0,62 mmol, 88%) som et gråhvitt fast stoff. Trinn 2: 1-(R-fenylpyrrolidin-2S-karbonyl)pyrrolidin-(2R)-borsyre (6): 1 En isavkjølt løsning av (3 mg, 0,62 mmol) i vannfri eter ble mettet med vannfri HCl (g) og omrørt i 1 time. Løsningen ble så oppkonsentrert under vakuum for erholdelse av et klebrig hvitt fast stoff som ble løst i H2O ( ml, justert til ph 2 ved tilsetning av 2 N HCl) og heksan ( ml) og fenylborsyre (74 mg, 0,62 mmol) og tofaseblandingen ble omrørt kraftig. Heksanlaget ble tidvis fjernet og erstattet med frisk heksan 6 ganger over et tidsrom på 24 timer. Det vandige sjiktet ble separert og satt på en Dowex 0-X2-0 ionebytterkolonne (H + -form) og eluert med vann inntil eluatet var nøytralt. Elueringen ble fortsatt med vandig ammoniumhydroksid (2% (vekt/vekt)) og de angjeldende fraksjoner ble frysetørket for erholdelse av den frie borsyren B1 (76 mg, 0,26 mmol) som et amorft hvitt fast stoff. 1 H NMR (400 MHz, D2O) 7,46 (m, H), 3,6 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2, (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H); MS (ESI) m/z 271 (MH + -H2O). Eksempel 6 Syntese av referanseeksempel 1-(piperidin-2S-karbonyl)pyrrolidin-(2R)- borsyre (B2): 2 Den ønskede forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel og ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer. 1 H NMR (400 MHz, D2O) 4,07 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,6 (m, 4H); MS (ESI) m/z 9 (MH + -H2O). Eksempel 8 Syntese av referanseeksempel 1-(2,3-dihydro-1H-indol-2S-karbonyl)pyrrolidin- (2R)-borsyre (B3): Den ønskede forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel og ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer. 1 H NMR (400 MHz, D2O) 4,4 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,83 (m, 3H), 1,8 (m, 4H), 1,32 (m, 4H); MS (ESI) m/z 249 (MH + -H2O). 3

116 11 Eksempel 9 Syntese av referanseeksempel 1-(4S-fenylpyrrolidin-2S-karbonyl)pyrrolidin- (2R)-borsyre (B4): Den ønskede forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel og ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer. 1 H NMR (400 MHz, D2O) 7,34 (d, J = 13 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 4,79 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,64 (m, 1H); MS (ESI) m/z 271 (MH + -H2O).

117 116 Eksempel Syntese av referanseeksempel (2R)-1-{2-[(3S)-pyrrolidin-3-ylamino]acetyl}- pyrrolidin-2-borsyre (8): 1 Trinn 1: (2R)-1-{2-[(3S)-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-ylamino]acetyl}- pyrrolidin-2-borsyre-(1s,2s,3r,s)-pinandiolester (7) Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for syntese av 3B ble fulgt ved benyttelse av (3S)-3-aminopyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butylester i stedet for syklopentylamin. Forbindelse 7 ble erholdt som en olje. (2R)-1-{2-[(3S)-pyrrolidin-3-ylamino]acetyl}pyrrolidin-2-borsyre (8) 2 Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for avbeskyttelse av pinandiolboresteren 3B (eksempel 2, trinn 3) ble benyttet på 7. Forbindelse 8 ble erholdt som et hvitt fast stoff. 8 TFA-salt. 1 H-NMR (00 MHz, CD3OD) 4,12 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,4 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2, (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 1,74 (m, 1H); MS (ESI) m/z (relativ intensitet) 241 (M) (27), 224 (0), 9 (73), 1 (47).

118 117 Eksempel 11 Syntese av referanseeksempel (2R)-1-{2-[(3R)-pyrrolidin-3-ylamino]acetyl}- pyrrolidin-2-borsyre (): 1 Trin 1: (2R)-1-{2-[(3R)-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-ylamino]acetyl}- pyrrolidin-2-borsyre-(1s,2s,3r,s)-pinandiolester (9). Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for syntese av 3B ble fulgt ved benyttelse av (3R)-3-aminopyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butylester i stedet for syklopentylamin. Forbindelse 9 ble erholdt som en olje. MS m/z (relativ intensitet) 476 (M + 1) + (0), 376 (74), 239 (38), 224 (67), 1 (). 2 Trinn 2: (2R)-1-{2-[(3R)-pyrrolidin-3-ylamino]acetyl}pyrrolidin-2-borsyre () Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for avbeskyttelse av pinandiolborsyreesteren 3B (eksempel 2, trinn 3) ble benyttet på 9. Forbindelse ble erholdt som et hvitt fast stoff. TFA-salt. 1 H-NMR (00 MHz, CD3OD) 4,13 (m, 1H), 4,08 (bs, 2H), 3,76 (dd, J = 13,0, 8,0 Hz, 1H), 3, (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2, (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,7 (m, 1H); MS (ESI) m/z (relativ intensitet) 224 (M-17) (0), 6 (2), 180 (29), 1 (70).

119 118 Eksempel 12 Syntese av serie B-referanseforbindelser: (2R)-1-[(2S)-azetidin-2-karbonyl]- borpro-oh (12): 1 Trinn 1: (2R)-1-[(2S)-1-tert-butoksykarbonylazetidin-2-karbonyl]-borPro- (1S,2S,3R,S)-pinandiolester (11) En løsning av (2S)-azetidin-1,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester (169 mg, 0,8 mmol) i CH2Cl2 ( ml) ble tilsatt HOBt ( mg, 0,8 mmol) og EDC (174 mg, 0,9 mmol). Reaksjonsløsningen ble så avkjølt til 0 C i et isbad i minutter, fulgt av tilsetning av 2 (0 mg, 0,7 mmol) og så NMM (0,2 ml, 2,1 mmol). Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen for fortynnet med ytterligere CH2Cl2 ( ml) og vasket med NaHCO3 (2 x ml), 0,1 M vandig HCl ( ml) og saltløsning ( ml). Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4 og inndampet under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige restmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, løsemiddelelueringsgradient fra 1:4 EtOAc/heksan til 1:2 EtOAc/heksan) for erholdelse av 11 som en klar viskøs olje. Trinn 2: (2R)-1-[(2S)-azetidin-2-karbonyl]-borPro-OH (12) 2 En løsning av forbindelse 11 i 4 N HCl i dioksan ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsemiddelet ble fjernet under vakuum og det resulterende restmaterialet behandlet ved pinandiolesteravbeskyttelsesfremgangsmåten som er beskrevet ovenfor for fremstilling av borsyre 4. Forbindelse 12 er holdt som et hvitt fast stoff. 12 TFA-salt. 1 H-NMR (00 MHz, D2O),23 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2, (m, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,63 (m, 1H); MS (ESI) m/z (relativ intensitet) 199 (M + 1) + (7), 181 (M-17) (0), 12 (3). Eksempel 13 Syntese av serie C-referanseforbindelser: (2R)-1-[(2S,4S)-4-aminopyrrolidin-2- karbonyl]-borpro-oh (1): Trinn 1: (2R)-1-[(2S,4S)-1-tert-butoksykarbonyl-4-benzyloksykarbonylaminopyrrolidin-2-karbonyl]-borPro-(1S,2S,3R,S)-pinandiolester (13) Fremgangsmåten beskrevet for syntese av 11 ble fulgt ved benyttelse av (2S,4S)- Fmoc-4-amino-1-boc-pyrrolidin-2-karboksylsyre (628 mg, 2,2 mmol) i stedet for azetidin-1,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester. Forbindelse 13 ble erholdt som en klar fargeløs olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

120 119 Trinn 2: (2R)-1-[(2S,4S)-1-tert-butoksykarbonyl-4-aminopyrrolidin-2- karbonyl]-borpro-(1s,2s,3r,s)-pinandiolester (14) 1 En løsning av 13 i DCM ( ml) ble tilsatt dietylamin ( ml) i en porsjon, og den resulterende fargeløse løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og ytterligere DCM ble tilsatt, fulgt av på ny inndamping til tørrhet. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluering med en gradient fra 2, til % MeOH i DCM, synliggjort ved I2 og/eller PMA) for erholdelse av 14 som en klar fargeløs olje i et utbytte på 48% over 2 trinn. Trinn 3: (2R)-1-[(2S,4S)-4-aminopyrrolidin-2-karbonyl]-borPro-OH Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for N-Boc-avbeskyttelse og pinandiolesterhydrolyse i syntesen av forbindelse 12 ble benyttet på 14. Forbindelse 1 ble erholdt som et hvitt fast stoff. 1 TFA-salt. 1 H-NMR (00 MHz, D2O) 4,42 (dd, 1H), 3,87 (m, 1H), 3, (dd, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,72 (br m, 2H), 1, (br m, 2H), 1,34 (m, 2H); MS (ESI) m/z (relativ intensitet) 228 (M + 1) (), 2 (M H2O) (9). Eksempel 14 Syntese av serie D-referanseforbindelser: (2R)-1-[(2S)-4-metansulfonylpiperazin-2-karbonyl]-borPro-OH (19): 2 Trinn 1: (2R)-1-[(2S)-1-tert-butoksykarbonyl-4-benzyloksykarbonylpiperazin- 2-karbonyl]-borPro-(1S,2S,3R,S)-pinandiolester (16) Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for syntese av 11 ble fulgt ved benyttelse av (2S)-N-1-Boc-N-4-Cbz-2-piperazinkarboksylsyre (1 g, 2,6 mmol) i stedet for azetidin-1,2-dikarboksylsyre 1-tert-butylester. Forbindelse 16 (690 mg, 1, mmol) ble erholdt i et utbytte på 7% som en olje etter kiselgelkolonnekromatografi. MS m/z (relativ intensitet) 618 (M + 23) + (17), 96 (M + 1) + (0), 496 (38). Trinn 2: (2R)-1-[(2S)-1-tert-butoksykarbonylpiperazin-2-karbonyl]-borPro- (1S,2S,3R,S)-pinandiolester (17) En løsning av forbindelse 16 (314 mg, 0,3 mmol) i MeOH (6 ml) ble tilsatt Pd/C (40 mg). Blandingen ble omrørt under H2-atmosfære i 2 timer. Etter fullført reaksjon ble blandingen filtrert gjennom en celite-pute. Løsemidlene ble fjernet under redusert trykk og det oljeaktige restmaterialet anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. MS m/z (relativ intensitet) 462 (M + 1) + (0), 406 (12), 362 (11). 3

121 1 Trinn 3: (2R)-1-[(2S)-1-tert-butoksykarbonyl-4-metansulfonylpiperazin-2- karbonyl]-borpro-(1s,2s,3r,s)-pinandiolester (18) En løsning av forbindelse 17 (214 mg, 0,46 mmol) i CH2Cl2 ( ml) avkjølt til 0 C ble tilsatt N-metylmorfolin (4 l, 1,9 mmol) og deretter metansulfonylklorid (72 l, 0,93 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med CH2Cl2 (6 ml) og vann (6 ml). Den organiske fasen ble isolert og tørket over MgSO4. Etter filtrering ble løsemidler fjernet under redusert trykk. Det oljeaktige restmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel) ved anvendelse av en blanding av EtOAc og heksaner som elueringsmiddel. Forbindelse 18 (112 mg, 0,21 mmol) ble erholdt i et utbytte på 4%. MS m/z (relativ intensitet) 62 (M + 23) + (14), 40 (M + 1) (0), 388 (7). Trinn 4: (2R)-1-[(2S)-4-metansulfonylpiperazin-2-karbonyl]-borPro-OH (19) 1 Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for N-Boc-avbeskyttelse og pinandiolesterhydrolyse i syntesen av forbindelse 12 ble benyttet på 18 (112 mg, 0,21 mg). Forbindelse 19 (32 mg, 0,11 mmol) ble erholdt i et utbytte på 3%. 19 TFA-salt. 1 H-NMR (00 MHz, D2O) 4,32 (dd, J = 11,0, 3, Hz, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,60 (ddd, J =,, 8,0, 2, Hz, 1H), 3,47 (ddd, J = 12,, 3,0, 3,0, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 13,8, 11,3 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,6 (m, 1H). MS (ESI) m/z (relativ intensitet) 7 (12), 328 (M + 23) + (6), 288 (M - 17) (0). Eksempel 1 Syntese av serie F-referanseforbindelser: (2R)-1-{2-[(3S)-pyrrolidin-3- ylamino]acetyl}-borpro-oh (21): 2 Trinn 1: (2R)-1-{2-[(3S)-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-ylamino]acetyl}- borpro-(1s,2s,3r,s)-pinandiolester () Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for syntese av 3B ble fulgt ved benyttelse av (3S)-3-aminopyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butylester i stedet for syklopentylamin. Forbindelse ble erholdt som en olje. 3 Trinn 2: (2R)-1-{2-[(3S)-pyrrolidin-3-ylamino]acetyl}-borPro-OH (21) Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for N-Boc-avbeskyttelse og pinandiolesteravbeskyttelse av forbindelse 12 ble benyttet på. Forbindelse 21 ble erholdt som et hvitt fast stoff. 21 TFA-salt. 1 H-NMR (00 MHz, CD3OD) 4,12 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,4 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2, (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 1,74 (m, 1H). MS (ESI) m/z (relativ intensitet) 241 (M) (27), 224 (0), 9 (73), 1 (47).

122 121 Eksempel 16 Ved anvendelse av fremgangsmåtene illustrert ovenfor, ble referanseforbindelsene i den påfølgende tabellen fremstilt og karakterisert ved anvendelse av væskekromatografi-massespektroskopi (LC-MS). TABELL 1

123

124

125

126 12 1 2

127

128

129 128 1

130

131 1 1 2

132

133

134 133 1 Eksempel 17 ph-avhengigheten av aminoboronat og borsyreformer av forbindelser beskrevet heri: 2 En 0,4 M lagerløsning av Na2HPO4 ble fremstilt ved å løse 909 mg salt i 16 ml D2O. ph ble justert til den ønskede verdien ved dråpevis tilsetning av enten % DCl i D2O eller % DCl i D2O. ph-verdiene ble målt med et Fisher Scientific Accumet AB1 ph-meter. Uttak av lagerløsningen (4 ml) ble gjort og 8 mg forbindelse 4 i lukket form (aminoboronat) ble tilsatt til hvert uttak. Scintillasjonsflaskene ble lukket, forseglet med parafilm og innkubert i mørke i tre dager. Etter dette ble ph igjen målt. Forholdet mellom åpne og lukkede (det vil si lineære og sykliske) isomerer av forbindelse 4 ved hver ph ble bestemt ved å oppsamle de tilsvarende 1 H-NMR-spektere i et Varian AS 00 MHz-instrument og måle forholdet mellom integralet av toppene ved 2,90-2,9 ppm og 2,40-2,0 ppm som er karakteristisk for henholdsvis den åpne og den lukkede formen. Figur 1 viser at den lukkede formen dominerer ved høyere ph-verdier så som fysiologisk ph, mens den åpne formen dominerer ved lavere ph-verdier.

135 134 Eksempel 18 De ferdige forbindelsene ifølge eksemplene 1-16 ble analysert in vitro som beskrevet heri, og alle viste en IC0 eller Ki på M eller lavere. 1 2 Selv om oppfinnelsen har blitt beskrevet og eksemplifisert i tilstrekkelig detalj for at fagfolk skal kunne utføre og anvende den, vil de forskjellige alternativer, modifikasjoner og forbedringer være åpenbare for fagfolk uten å avvike fra de vedlagte kravs ånd og omfang. Alle patentskrifter og publikasjoner som siteres heri inkorporeres heri ved referanse i samme grad som om hver enkelt publikasjon spesifikt og enkeltvis ble angitt å skulle inkorporeres heri ved referanse. Oppfinnelsen som på illustrerende måte er beskrevet heri, kan på egnet vis utføres i fravær av hvilket eller hvilke som helst elementer, og begrensninger som ikke spesifikt er beskrevet heri. Således kan i hvert enkelt tilfelle heri hvilket som helst av begrepene "omfatter", "i alt vesentlig omfatter" og "består av" erstattes med et av de to andre begrepene. Begrepene og uttrykkene som har blitt benyttet, anvendes som beskrivende begreper og ikke begrensende begreper, og det er ikke meningen at anvendelsen av slike uttrykk og begreper skal ekskludere noen ekvivalenter av de egenskaper som er vist og beskrevet eller deler av disse, men det erkjennes at forskjellige modifikasjoner er mulig innenfor omfanget av de vedlagte krav. Det bør således forstås at selv om den foreliggende oppfinnelsen har blitt spesifikt beskrevet ved foretrukne utførelser og valgfrie egenskaper, kan modifikasjoner og variasjoner av konseptene som beskrives heri utvikles av fagfolk og at slike modifikasjoner og variasjoner anses å ligge innenfor oppfinnelsens område, som definert ved de vedlagte krav. Der hvor egenskaper eller aspekter av oppfinnelsen er beskrevet ut fra Markushgrupper, vil i tillegg fagfolk forstå oppfinnelsen også derved er beskrevet ut fra et hvilket som helst enkeltmedlem eller en hvilken som helst undergruppe av medlemmer av Markush-gruppen. Dersom for eksempel X er beskrevet som utvalgt fra gruppen som består av brom, klor og jod, er krav hvor X er brom og krav hvor X er brom og klor fullt ut beskrevet. Andre utførelser er beskrevet i de vedlagte krav.

136 13 PATENTKRAV 1. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d at den har formelen I: H N R R 4 O N R 1 R 2 B ( ) n R 3 X Z innbefattet alle stereoisomerer derav, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1; X er CH2; Z er H; R 1 og R 2 er uavhengig av hverandre -OH; R 3 og R 4 er hydrogen; og R er hvori 1 R er (C1-6)alkylkarbonyl eller (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; eller benzoyl; Rx er hydrogen eller (C1-8)alkyl; Ry er fraværende; Y er fraværende; t er 0; og u er 0 til 3; og hvori en binding som inneholder en bølget linje angir et tilkoblingspunkt.

137 Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den har formelen:,,,,,,,, eller. og farmasøytisk akseptable salter derav. 3. Forbindelse i følge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at det farmasøytiske saltet er et tartratsalt. 4. Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter en forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav og et farmasøytisk akseptabelt bærer.. Anvendelse av en forbindelse i følge ethvert av kravene 1-3 for fremstilling av et medikament til behandling av en tilstand i et pattedyr, hvori tilstanden er diabetes Farmasøytisk kombinasjon, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter en forbindelse i følge ethvert av kravene 1-4, og et andre medikament som er et antidiabetesmiddel som er forskjellig fra forbindelsen i følge krav Farmasøytisk kombinasjon i følge krav 6, hvori vektforholdet mellom forbindelsen og antidiabetesmiddelet er i området fra omtrent 0.01:1 til omtrent 0:1. 8. Farmasøytisk kombinasjon i følge krav 6, hvori det andre medikamentet er metformin, glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, klorpropamid, gliklazid, akarbose, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, insulin, Gl-26270, isaglitazon, JTT-01, NN-2344, L8964, YM-440, R , AJ9677, repaglinid, nateglinid, KAD1129, APR-HO39242, GW-40944, KRP297, AC2993, eksendin-4, LY7161, NN2211 og/eller LY31902, eller enhver kombinasjon derav. 9. Kombinasjon ifølge krav 6, k a r a k t e r i s e r t v e d at forbindelsen i følge ethvert av kravene 1-3

138 137 forekommer i et vektforhold relativt til det andre medikamentet i området fra tilnærmet 0,01 til tilnærmet 0:1.. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d ved at den har formelen innbefattet alle stereoisomerer derav, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: n er fra 1; X er CH2; 1 Z er H; R 1 og R 2 er uavhengig av hverandre er hydroxyl som bærer en borsyrebeskyttende gruppe dannet fra (+)-pinandiol; pinakol; 1,2-disykloheksyletandiol; 1,2-etandiol; 2,2-dietanolamin; 1,3-propandiol; 2,3-butandiol; diisopropyltartrat; 1,4-butandiol; diisopropyletandiol; (S,S)-,6-dekandiol; 1,1,2-trifenyl-1,2-etandiol; (2R,3R)-1,4- dimetoksy-1,1,4,4-tetrafenyl-2,3-butandiol; metanol; etanol; isopropanol; katekol; eller 1-butanol, R 3 og R 4 er hydrogen; og R er hvori R er (C1-6)alkylkarbonyl eller (C3-8)sykloalkylkarbonyl; benzyl; eller benzoyl;