2-(1H-INDOLYLSULFANYL)-BENZYL-AMINDERIVATER SOM SSRI

Transkript

1 1 2-(1H-IDOLYLSULFAYL)-BEZYL-AMIDERIVATER SOM SSRI OPPFIELSES FELT Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er serotonin-reopptaksinhibitorer og fortrinnsvis også norepinefrin-reopptaksinhibitorer, og den medisinske anvendelse av slike forbindelser, f.eks. i behandlingen av depresjon og angst, affektive lidelser, smertelidelser, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet (ADHD) og stressurininkontinens. 1 OPPFIELSES BAKGRU Størstedelen av de for tiden tilgjengelige antidepressiva kan klassifiseres i 3 klasser: 1) monoaminoksidaseinhibitorer (MAOIer), 2) biogene amin-nevrotransmitter [serotonin (-HT), norepinefrin (E) og dopamin (DA)] transporter reopptaksblokkere, og 3) modulatorer, spesielt blokkere av én eller flere av -HT- og/eller E-reseptorene. Siden depresjon er assosiert med en relativ deficit på de biogene aminer, har anvendelsen av -HT- og/eller E-reseptorblokkere (dvs. -HT- og eller E-antagonister) ikke vist seg å være særlig vellykket i behandlingen av depresjon og angst og de foretrukne og for tiden mest effektive behandlinger er basert på økningen av -HT- og/eller E-nevrotransmisjon ved å blokkere deres reopptak tilbake fra den synaptiske kløft (Slattery, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms", fundamental and Clinical pharmacology, 04, 18, 1-21; Schloss, P. et al., "new insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 04, 2, 47-60). 2 I årevis har monoamin-reopptakshemming blitt studert for behandling av depresjon, dvs. spesielt monoaminene serotonin (-HT), norepinefrin (E) og dopamin (DA). Selektive serotonin-reopptaksinhibitorer (heretter referert til som SSRIer) har blitt førstevalgsterapeutika i behandlingen av depresjon, visse former for angst og sosiale fobier, fordi de generelt er effektive, godt tolererte og har en fordelaktig sikkerhetsprofil sammenlignet med de klassiske tricykliske antidepressiva. Legemidler krevd å være SSRIer er for eksempel fluoksetin, sertralin og paroxetin.

2 2 Imidlertid indikerer kliniske studier av depresjon at ikke-respons på de kjente SSRIer er betydelig, opptil %. En annen, ofte neglisjert, faktor i antidepressiv behandling er overensstemmelse, som har en heller inngående effekt på pasientens motivasjon til å fortsette farmakoterapi. Først og fremst er det generelt en forsinkelse i terapeutisk effekt av SSRIene. oen ganger blir symptomer til og med verre i løpet av de første behandlingsuker. For det andre er seksuell dysfunksjon generelt en bivirkning vanlig for SSRIer. Uten å adressere disse problemer er det ikke sannsynlig at reell fremgang i farmakoterapien av depresjon og angstlidelser vil inntreffe. Følgelig er det et behov for utviklingen av forbindelser i stand til å forbedre behandlingen av depresjon og andre serotonin-relaterte sykdommer. 1 En ny strategi har vært utviklingen av dobbelte reopptaksinhibitorer, f.eks. er den kombinerte effekt av serotonin-reopptakshemming og norepinefrin- (norepinefrin er også kalt noradrenalin, A) reopptakshemming på depresjon undersøket i kliniske studier av forbindelser slik som duloksetin (Wong, "Duloxetine (LY ): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7,, ) og venlafaxin (Khan-A et al, "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, ). Forbindelser som har slik dobbel effekt kalles også SRIer, "serotonin- og noradrenalinreopptaksinhibitorer" eller SRIer, "noradrenalin- og serotonin-reopptaksinhibitorer". 2 Siden behandling med den selektive E-reopptaksinhibitor reboxetin har blitt vist å stimulere -HT-nevroner og mediere frigivelsen av -HT i hjernen (Svensson,T. et al, J. eural. Transmission, 04, 111, 127) kan det være en synergistisk fordel å anvende SRIer i behandlingen av depresjon eller angst. Anvendelsen av SRIer har i kliniske studier blitt vist å ha en fordelaktig effekt på smerte (f.eks. fibromyalgisyndromet, alminnelig smerte, ryggsmerte, skuldersmerte, hodepine, smerte i våken tilstand og i løpet av daglige aktiviteter) og spesielt smerte assosiert med depresjon (Berk, M. Expert Rev. eurotherapeutics 03, 3, 47-41; Fishbain, D.A., et al. Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review Pain Medicine 00 1:3-316).

3 3 SRIer har også i kliniske studier blitt vist å ha en fordelaktig effekt i oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet (ADHD) (. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European europsychopharmacology, volum 12, Supplement 3, Oktober 02, side 421). Videre har SRIer blitt vist å være effektive for behandlingen av stressurininkontinens (Dmochowski R.R. et al. Duloxetine versus placebo for the treatment of orth American women with stress urinary incontinence, Journal of Urology 03, 170:4, ) 1 Dessuten beskriver Axford L. et al. utviklingen av tredobbelte -HT-, E- og DAreopptaksinhibitorer for behandling av depresjon. (03, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, : "Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression"). Wellbutrin (bupropion) som har DA-reopptaksaktivitet in vitro og in vivo, viser antidepressiv virkning. Andre kombinasjonsstudier har indikert at tilsetning av noe affininitet ved DA-opptakssetet kan ha noe klinisk nytte (elson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 9, 6; Masand, P. S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 8, 137). Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl-aminderivater, formel I, som er serotonin-reopptaksinhibitorer. Spesielt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som innehar den kombinerte effekt av serotonin-reopptakshemming og norepinefrin-reopptakshemming. Videre er noen av forbindelsene også tredobbelte -HT-, E- og DA-reoppaksinhibitorer. 2 Difenylsulfider med formel (XVI) og variasjoner derav har blitt beskrevet som serotoninreopptaksinhibitorer og har blitt foreslått for anvendelse i behandling av depresjon, jf. f.eks. US 09039, US , EP A1 og WO EP 4097 beskriver halogensubstituerte difenylsulfider krevd å være selektive serotonin-inhibitorer for behandling av depresjon. Likeledes beskriver WO derivater av,-dimetyl-2- (aryltio)benzylamin krevd å være selektive serotonin-transportinhibitorer og foreslår deres anvendelse som antidepressiva. J. Jilek et al., 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 4, beskriver også forskjellige derivater av difenylsulfider, "fenyl-tio-benzylaminer"

4 4 som antidepressiva. Videre er difenylsulfider også brakt for dagen i US og krevd nyttige som antidepressiva. R 1 R 2 S (XVI) Flere publikasjoner vedrører anvendelsen av derivater av difenylsulfider som "radiofarmasøytika" for avbilding av SERT ved SPECT- eller PET-avbilding, f.eks. "S. Oya et al., J. Med Chem. 02, 4, " og "S. Oya et al., J. Med. Chem. 42, 3, ". P. Emond et al. (J. Med. Chem (02) 4, ) og "S. Oya et al. (J. Med. Chem. 42, 3, ) tester og diskuterer videre substituerte "difenylsulfider" som selektive serotonintranporterligander relativt til dopamin- og norepinefrintransportere (DAT, ET) med målinger av vitro affiniteter ved dopamin-, serotonin- og norepinefrintransporterene. 1 WO bringer også for dagen visse derivater av difenylsulfider krevd å ha høyere selektivitet for SERT over ET og DAT. US og US beskriver "fenyltioaralkylaminer" og "2- fenyltiobenzylaminer" representert strukturelt som "Ar1-S-Ar2 hvor Ar1 er en fenylakylaminsubstituent og Ar2 er en substituert eller usubstituert homocyklisk eller heterocyklisk ring med fra -6 atomer, slik som en aromatisk ring, en heteroaromatisk ring". Forbindelsene er krevd å være nyttige for forebyggingen av "hjertearytmier". 2 K. Sindelar et al., "Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 6(2), 449-8, av K. Sindelar et al." beskriver variasjoner av forbindelser med formel (XVI) hvor én av ringene er substituert med en tiofenring med test for selektivitet som henholdsvis - HT-reopptaksinhibitor og A-reopptaksinhibitor, for anvendelse som antidepressiva. US B2 og US B1 og US B1 bringer for dagen biaryleterderivater (XVII) rapportert å hemme reopptak av monoaminer, f.eks. serotonin, dopamin og/eller norepinefrin.

5 R 1 R 2 A O (XVII) B Ingen av referansene over bringer for dagen forbindelser omfattende en indolgruppe som indolylsulfanyl-benzyl-aminene ifølge den foreliggende oppfinnelse. OPPSUMMERIG AV OPPFIELSE Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med den generelle formel I R 7 R 12 R 13 R 11 R 8 R 9 R (I) hvori svovelatomet er bundet til indolen via ethvert ringkarbon i indolen og hvori R 1 -R 13 er som definert under; som den frie base eller et salt derav. S R 6 R R 1 R 2 R 3 R 4 1 I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel I over i henhold til det ovennevnte som den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som et medikament. Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge det ovennevnte som den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandlingen av en affektiv lidelse, slik som depresjon, angstlidelser inklusive generell angstlidelse, sosial angstlidelse, posttraumatisk stresslidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikklidelse, panikkanfall,

6 6 spesifikke fobier, sosial fobi eller agorafobi i et levende dyrelegeme, inklusive et menneske, omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til det ovennevnte som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av en forbindelse i henhold til det ovennevnte i en fremgangsmåte for behandling av smertelidelser, ADHD og stressurininkontinens. 1 Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere anvendelsen av en forbindelse i henhold til det ovennevnte som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av en affektiv lidelse, slik som depresjon, angstlidelser inklusive generell angstlidelse, sosial angstlidelse, posttraumatisk stresslidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikklidelse, panikkanfall, spesifikke fobier, sosial fobi eller agorafobi. Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelsen av en forbindelse i henhold til det ovennevnte for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av smertelidelser, ADHD og stressurininkontinens. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFIELSE Definisjoner Begrepet halogen betyr fluor, klor, brom eller jod. "Halo" betyr halogen. 2 Uttrykket C1-6-alk(en/yn)yl betyr en C1-6-alkyl-, en C2-6-alkenyl- eller en C2-6-alkynylgruppe. Begrepet C1-6 alkyl refererer til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fra ett til og med seks karbonatomer, inklusive, men ikke begrenset til, metyl, etyl, 1-propyl, 2- propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl og 2-metyl-1-propyl. Likeledes refererer begrepet C1-4 alkyl til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fra ett til og med seks karbonatomer, inklusive, men ikke begrenset til, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2- butyl, 2-metyl-2-propyl og 2-metyl-1-propyl. Begrepet C2-6 alkenyl betegner slike grupper som har fra to til seks karbonatomer, inklusive én dobbeltbinding, inklusive, men ikke begrenset til, etenyl, propenyl og butenyl. Begrepet C2-6 alkynyl betegner slike grupper som har fra to til seks karbonatomer, inklusive én trippelbinding, inklusive, men ikke begrenset til, etynyl, propynyl og butynyl.

7 7 Uttrykket C3-8-cykloalk(en)yl betyr en C3-8-cykloalkyl- eller en C3-8-cykloalkenylgruppe. Begrepet C3-8-cykloalkyl betegner en monocyklisk eller bicyklisk karbocykel som har tre til åtte C-atomer, inklusive, men ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Begrepet C3-8-cykloalkenyl betegner en monocyklisk eller bicyklisk karbocykel som har tre til åtte C-atomer og én dobbeltbinding, inklusive, men ikke begrenset til, cyklopropenyl, cyklopentenyl og cykloheksenyl. I uttrykket C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl er begrepene C3-8-cykloalk(en)yl og C1-6-alk(en/yn)yl som definert over. 1 2 Begrepet C1-6-alk(en/yn)yloksy refererer til grupper med formel C1-6-alk(en/yn)yl-O-, hvori C1-6-alk(en/yn)yl er som definert over. Begrepene C1-6-alk(en/yn)yl-karbonyl, C1-6-alk(en/yn)yl-aminokarbonyl og di-(c1-6-alk(en/yn)yl)aminokarbonyl refererer til grupper med henholdsvis formel C1-6- alk(en/yn)yl-co-, C1-6-alk(en/yn)yl-H-CO- og (C1-6-alk(en/yn)yl)2--CO-, hvori C1-6-alk(en/yn)yl er som definert over. I uttrykkene C1-6-alk(en/yn)yl-amino, di-(c1-6-alkyl)amino, C1-6-alk(en/yn)yltio, halo-c1-6-alk(en/yn)yl, halo-c1-6-alk(en/yn)yl-sulfonyl, halo-c1-6-alk(en/yn)ylsulfanyl, C1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl og C1-6-alk(en/yn)ylsulfanyl etc. er begrepene C1-6-alk(en/yn)yl og halo som definert over. Uttrykket "R 1 og R 2 danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel" refererer til et heterocyklisk ringsystem med totalt 4,, 6 eller 7 ledd, slik som, f.eks. azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, homopiperazin eller morfolin. Dette ringsystem kan være usubstituert eller det kan omfatte én eller flere substituenter, slik som, f.eks. et maksimum på én eller to substituenter, f.eks. valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, C1-6-alkyl, C1-6-alkoksy, C1-6-alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl og C1-6-alkylkarbonyl.

8 8 Atomene i indolen er nummerert i henhold til IUPAC Commision on omenclature of Organic Chemistry guidelines (Rigaudy, J.; Klesney, S. P. omenclature of Organic Chemistry Pergamon Press, (1979) ISB ). Begrepet "behandling" som anvendt heri i forbindelse med en sykdom eller lidelser inkluderer også forebygging alt etter som. 1 2 Forbindelser av oppfinnelsen Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med den generelle formel I R 7 R 12 R 13 R 11 R 8 hvori svovelatomet er bundet til indolen via ethvert ringkarbon i indolen og hvori R 9 R - R 1 -R 2 er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8- (I) cykloalk(en)yl-c1-6-alk(en/yn)yl eller R 1 og R 2 danner sammen med nitrogenet en 4-7- leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; - R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8- cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl, amino, C1-6-alk(en/yn)ylamino, di- (C1-6-alk(en/yn)yl)amino, C1-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6- alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(c1-6-alk(en/yn)yl)aminokarbonyl, hydroksy, C1 6- S R 6 R R 1 R 2 R 3 alk(en/yn)yloksy, C1 6-alk(en/yn)yltio, halo-c1-6-alk(en/yn)yl, halo- C1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-c1-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og C1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl; og - R 13 er valgt fra hydrogen, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl- C1-6-alk(en/yn)yl; som den frie base eller et salt derav; med forbeholdende at: R 4

9 9 - når svovelatomet er bundet via atom nr. 2 i indolen, så eksisterer ikke R 7 ; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 3 i indolen, så eksisterer ikke R 12 ; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 4 i indolen, så eksisterer ikke R 8 ; - når svovelatomet er bundet via atom nr. i indolen, så eksisterer ikke R 9 ; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 6 i indolen, så eksisterer ikke R ; og - når svovelatomet er bundet via atom nr. 7 i indolen, så eksisterer ikke R For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 1 -R 2 innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene av oppfinnelsen som den frie base og saltene derav: R 1 -R 2 er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8- cykloalk(en)yl-c1-6-alk(en/yn)yl; R 1 -R 2 er uavhengig valgt fra hydrogen og C1-6-alkyl; R 1 -R 2 er uavhengig valgt fra hydrogen og C1-4-alkyl; R 1 er hydrogen og R 2 er metyl; R 1 og R 2 er metyl; R 1 og R 2 er hydrogen. 2 For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 1 -R 2 innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene av oppfinnelsen som den frie base og saltene derav: R 1 -R 2 er uavhengig valgt fra hydrogen og C1-6-alk(en/yn)yl; eller R 1 og R 2 danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 1 -R 2 også innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene av oppfinnelsen som den frie base og saltene derav: R 1 og R 2 danner sammen med nitrogenet en 4-7-, dvs. inklusive - eller 6-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvilket ringsystem er usubstituert;

10 R 1 og R 2 danner sammen med nitrogenet en 4-7-, inklusive - eller 6-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvilket ringsystem omfatter én eller flere substituenter, slik som, f.eks. et maksimum på én eller to substituenter, f.eks. valgt fra gruppen bestående av hydroksy, C1-6-alkyl (f.eks. metyl), halogen (f.eks. fluor eller klor), C1-6-alkoksy (f.eks. metoksy), C1-6-alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl og C1-6-alkylkarbonyl; R 1 og R 2 danner sammen med nitrogenet en ring valgt fra gruppen bestående av azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, homopiperazin eller morfolin, hvilken ring kan være usubstituert eller den kan omfatte én eller flere substituenter, slik som, f.eks. et maksimum på én eller to substituenter, f.eks. valgt fra gruppen bestående av hydroksy, C1-6-alkyl (f.eks. metyl), halogen (f.eks. fluor eller klor), C1-6-alkoksy (f.eks. metoksy), C1-6-alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl og C1-6-alkylkarbonyl. 1 2 For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 3 -R 12 innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8- cykloalkyl-c1-6-alkyl, C1 6-alkyloksy, C1 6-alkyltio og trifluormetyl; R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, klor, fluor, cyano, metyl, metoksy, metyltio og trifluormetyl; R 3 -R 12 er hydrogen; R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen og halogen; R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, klor og fluor; R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen og klor; R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen og fluor; minst én av R 3 -R 12 er fluor eller klor; R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen og cyano; R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen og C1-6-alk(en/yn)yl; R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen og C1-6-alkyl, slik som metyl; R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen og C1 6-alk(en/yn)yloksy, fortrinnsvis C1-6-alkoksy, slik som metoksy; R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen og C1 6-alkyltio, slik som metyltio;

11 R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen og trifluormetyl. Innenfor oppfinnelsen er utførelsesformer hvor: et begrenset antall av R 3 -R 12 er forskjellige fra hydrogen, f.eks. minst 3, eller minst eller minst 6 av R 3 -R 12 er hydrogen; alle R 3 -R 12 er hydrogen; bare 1, 2, 3 eller 4 av R 3 -R 12 er forskjellige fra hydrogen. I én utførelsesform av oppfinnelsen er bare 1, 2 eller 3 av R 3 -R 12 forskjellige fra hydrogen, fortrinnsvis valgt uavhengig fra gruppen bestående av hydrogen, klor, fluor, cyano, metyl, metoksy, metyltio og trifluormetyl. For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 3 -R 12 innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, C1 6-alk(en/yn)yloksy og halo-c1-6-alk(en/yn)yl; R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, C1 6- alk(en/yn)yloksy og halo-c1-6-alk(en/yn)yl; én av R 3 -R 12 er halogen slik som klor eller brom eller jod eller fluor; én av R 3 -R 12 er cyano; én av R 3 -R 12 er C1-6-alk(en/yn)yl, slik som C1-6-alkyl, f.eks. metyl eller etyl; én av R 3 -R 12 er hydroksy; én av R 3 -R 12 er C1 6-alk(en/yn)yloksy, slik som C1 6-alkyloksy, f.eks. metoksy; én av R 3 -R 12 er halo-c1-6-alk(en/yn)yl slik som halo-c1-6-alkyl, f.eks. trifluormetyl. Innenfor oppfinnelsen er utførelsesformer hvor: én av R 3 -R 12 er forskjellig fra hydrogen; to av R 3 -R 12 er forskjellige fra hydrogen; tre av R 3 -R 12 er forskjellige fra hydrogen; fire av R 3 -R 12 er forskjellige fra hydrogen. For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 3 -R 6 innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav:

12 R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl, amino, C1-6-alk(en/yn)ylamino, di- (C1-6-alk(en/yn)yl)amino, C1-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(c1-6-alk(en)yl)aminokarbonyl, hydroksy, C1-6-alk(en/yn)yloksy, C1 6-alk(en/yn)yltio, halo-c1-6-alk(en/yn)yl, halo- C1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-c1-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og C1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl; R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8- cykloalkyl-c1-6-alkyl, amino, C1-6-alkylamino, di-(c1-6-alkyl)amino, C1-6-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6-alkylaminokarbonyl, di-(c1-6-alkylamino)karbonyl, hydroksy, C1 6- alkoksy, C1 6-alkyltio, halo-c1-6-alkyl, halo-c1-6-alkylsulfonyl, halo-c1-6-alkylsulfanyl og C1-6-alkylsulfonyl; R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, C1 6-alkyloksy og C1-6-alkyl; R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, metoksy og metyl; R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, fluor, klor, metoksy og metyl. Innenfor oppfinnelsen er utførelsesformer hvor et begrenset antall av R 3 -R 6 er forskjellige fra hydrogen, f.eks.: bare én eller to av R 3 -R 6 er forskjellige fra hydrogen; tre av R 3 -R 6 er hydrogen og én av R 3 -R 6 er halogen; tre av R 3 -R 6 er hydrogen og én av R 3 -R 6 er metyl; R 4 er forskjellige fra hydrogen; R er forskjellige fra hydrogen; R 4 er forskjellige fra hydrogen, f.eks. klor, fluor, metyl eller metoksy, og resten av R 3 -R 6 er hydrogen; R er forskjellige fra hydrogen, f.eks. klor, fluor, metyl eller metoksy, og resten av R 3 -R 6 er hydrogen; bare én av R 3 -R 6 er forskjellige fra hydrogen og er valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl og metoksy; R 3 -R 6 er hydrogen. For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 3 -R 6 innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav:

13 13 R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl; R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen og C1-6-alk(en/yn)yl; R 3 er hydrogen; R 4 er valgt fra hydrogen, halogen og C1-6-alk(en/yn)yl; R 4 er hydrogen; R 4 er halogen slik som klor eller fluor; R 4 er C1-6-alk(en/yn)yl slik som C1-6-alkyl f.eks. metyl; R er valgt fra hydrogen og halogen; R er hydrogen; R er halogen slik som klor; R 6 er hydrogen. 1 2 For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 7 -R 12 innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R 7 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8- cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl, amino, C1-6-alk(en/yn)ylamino, di- (C1-6-alk(en/yn)yl)amino, C1-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(c1-6-alk(en)yl)aminokarbonyl, hydroksy, C1-6-alk(en/yn)yloksy, C1 6-alk(en/yn)yltio, halo-c1-6-alk(en/yn)yl, halo- C1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-c1-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og C1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl. Innenfor oppfinnelsen er utførelsesformer hvor et begrenset antall av R 7 -R 12 er forskjellige fra hydrogen, f.eks.: bare én eller to av R 7 -R 12 er forskjellige fra hydrogen; bare én av R 7 -R 12 er forskjellige fra hydrogen og substituenten er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, fluor, klor eller metoksy; bare to av R 7 -R 12 er forskjellige fra hydrogen og substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, fluor, klor eller metoksy. For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 7 -R 12 innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav:

14 R 7 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, C1-6-alk(en/yn)yloksy og halo-c1-6-alk(en/yn)yl; R 7 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, C1-6-alk(en/yn)yloksy og halo-c1-6-alk(en/yn)yl; R 7 er valgt fra hydrogen og C1-6-alk(en/yn)yl; R 7 er C1-6-alk(en/yn)yl slik som C1-6-alkyl; R 8 er valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alk(en/yn)yl, hydroksy og C1-6-alk(en/yn)yloksy; R 8 er hydrogen; R 8 er halogen slik som fluor, klor eller brom; R 8 er cyano; R 8 er C1-6-alk(en/yn)yl slik som C1-6-alkyl f.eks. metyl; R 8 er hydroksy; R 8 er C1-6-alk(en/yn)yloksy slik som C1-6-alkyloksy f.eks. metoksy; R 9 er valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alk(en/yn)yl, hydroksy og C1-6-alk(en/yn)yloksy; R 9 er hydrogen; R 9 er halogen slik som fluor, klor, jod eller brom; R 9 er cyano; R 9 er C1-6-alk(en/yn)yl slik som C1-6-alkyl f.eks. metyl; R 9 er hydroksy; R 9 er C1-6-alk(en/yn)yloksy slik som C1-6-alkyloksy f.eks. metoksy; R er valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, C1-6-alk(en/yn)yloksy og halo-c1-6-alk(en/yn)yl; R er hydrogen; R er halogen slik som fluor, klor eller brom; R er cyano; R er C1-6-alk(en/yn)yl slik som C1-6-alkyl f.eks. metyl; R er hydroksy; R er C1-6-alk(en/yn)yloksy slik som C1-6-alkyloksy f.eks. metoksy; R er halo-c1-6-alk(en/yn)yl slik som halo-c1-6-alkyl f.eks. trifluormetyl; R 11 er valgt fra hydrogen, halogen, C1-6-alk(en/yn)yl og C1-6-alk(en/yn)yloksy;

15 1 R 11 er hydrogen; R 11 er halogen slik som fluor eller klor; R 11 er C1-6-alk(en/yn)yl slik som C1-6-alkyl f.eks. metyl eller etyl; R 11 er C1-6-alk(en/yn)yloksy slik som C1-6-alkyloksy f.eks. metoksy; R 12 er valgt fra hydrogen og C1-6-alk(en/yn)yl; R 12 er hydrogen; R 12 er C1-6-alk(en/yn)yl slik som C1-6-alkyl f.eks. metyl. For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 7 innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R 7 er hydrogen; R 7 er metyl. 1 For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 13 innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R 13 er valgt fra hydrogen og C1-6-alk(en/yn)yl; R 13 er hydrogen; R 13 er C1-6-alk(en/yn)yl slik som C1-6-alkyl f.eks. metyl. Utførelsesformene over vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel I 2 Spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med den generelle formel I hvori svovelatomet er bundet til indolen som indikert i formlene IA til IF under:

16 16 R 9 R 8 R 12 S R R 11 R 13 R 1 R 9 R 2 R 3 R 8 R 7 S R 6 (IA) R R 6 R 11 R 13 R 4 R 13 R 12 R (IB) R 7 R 13 R 11 R 12 R S R 6 R R 1 R 2 R 3 R 4 R R 11 R 7 R 8 R 12 (ID) R 7 R 1 R R 2 R 3 R 4 R 13 R 8 R 9 R 11 R 9 (IE) (IC) S R 6 S R 6 R R R 1 R 2 R 3 R 4 R 1 R 2 R 3 R 4 R 7 R 12 R 13 R 8 R 9 R S R 6 (IF) R R 1 R 2 R 3 R 4 og hvori R 1 -R 13 er som definert heri, spesielt hvori - R 1 -R 2 er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-6-alk(en/yn)yl (f.eks. metyl), C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalkyl-C1-6-alkyl, eller R 1 og R 2 danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; - R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen (f.eks. fluor eller klor), cyano, nitro, C1-6-alk(en/yn)yl (f.eks. C1-6-alkyl, slik som metyl), C3-8-cykloalk(en)yl (f.eks.

17 C3-8-cykloalkyl), C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl (f.eks. C3-8-cykloalkyl- C1-6-alkyl), amino, C1-6-alk(en/yn)ylamino (f.eks. C1-6-alkylamino), di-(c1-6-alk(en/yn)yl)amino (f.eks. di-(c1-6-alkyl)amino), C1-6-alk(en/yn)ylkarbonyl (f.eks. C1-6-alkylkarbonyl), aminokarbonyl, C1-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl (f.eks. C1-6-alkylaminokarbonyl), di-(c1-6-alk(en)yl)aminokarbonyl (f.eks. di-(c1-6-alkyl)aminokarbonyl)), hydroksy, C1-6-alk(en/yn)yloksy (f.eks. C1 6-alkoksy; slik som metoksy), C1 6-alk(en/yn)yltio (f.eks. C1-6-alkyltio, slik som metyltio), halo- C1-6-alk(en/yn)yl (f.eks., halo-c1-6-alkyl, slik som trifluormetyl), halo- C1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl (f.eks. trifluormetylsulfonyl), halo-c1-6-alk(en/yn)ylsulfanyl (f.eks. trifluormetylsulfanyl) og C1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl (f.eks. C1-6-alkylsulfonyl); - R 13 er valgt fra hydrogen, C1-6-alk(en/yn)yl (f.eks. C1-6-alkyl, slik som metyl), C3-8-cykloalk(en)yl (f.eks. C3-8-cykloalkyl) og C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl (f.eks. C3-8-cykloalkyl-C1-6-alkyl); som den frie base eller et salt derav. En foretrukket utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel IA. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel IA med det forbehold at R 12 ikke eksisterer i forbindelser med generell formel IA. En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel IA. En ytterligere utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel IB. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel IB med det forbehold at R 7 ikke eksisterer i forbindelser med generell formel IB. En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel IB. En ytterligere utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel IC. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel IC med det forbehold at R 8 ikke eksisterer i forbindelser med generell formel IC. En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel IC. En ytterligere utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel ID. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel ID med det forbehold at R 9 ikke eksisterer i forbindelser med generell formel ID.

18 18 En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel ID. En ytterligere utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel IE. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel IE med det forbehold at R ikke eksisterer i forbindelser med generell formel IE. En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel IE. En ytterligere utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel IF. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel IF med det forbehold at R 11 ikke eksister i forbindelser med generell formel IF. En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel IF. 1 2 For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R 8 -R 11 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-C1-6-alkyl, amino, C1-6-alkylamino, di-(c1-6-alkyl)amino, C1-6-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6-alkylaminokarbonyl, di-(c1-6-alkylamino)karbonyl, hydroksy, C1 6-alkoksy, C1 6-alkyltio, halo-c1-6-alkyl, halo-c1-6-alkylsulfonyl, halo- C1-6-alkylsulfanyl og C1-6-alkylsulfonyl; R 8 -R 11 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, metyl, hydroksy, metoksy og trifluormetyl; R 8 -R 11 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, metyl og metoksy; R 8 -R 11 er uavhengig valgt fra hydrogen, fluor, klor, metyl og metoksy. Innenfor oppfinnelsen er utførelsesformer hvor et begrenset antall av R 8 -R 11 er forskjellige fra hydrogen, f.eks.: bare én av R 8 -R 11 er forskjellige fra hydrogen og fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, metyl og metoksy, mens resten av R 8 -R 11 er hydrogen; to av R 8-11 er forskjellige fra hydrogen og fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, metyl og metoksy mens og to av R 8-11 er hydrogen. For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav:

19 19 1 R 8 er valgt fra gruppen bestående av halogen (fortrinnsvis fluor eller klor), metyl og metoksy og R 7 og R 9-11 er hydrogen; R 9 er valgt fra gruppen bestående av halogen (fortrinnsvis fluor eller klor), metyl og metoksy og R 7, R 8 og R -11 er hydrogen. For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller salt derav: bare én av R 8-11 er forskjellig fra hydrogen og er valgt fra gruppen bestående av halogen (f.eks. fluor eller klor), metyl, metoksy, hydroksy og cyano. For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R 8 er hydroksy; R 8 er metoksy; R 8 er metyl; R 8 er cyano; R 8 er klor; R 8 er fluor; i en foretrukket utførelsesform er resten av R 8 til R 11 hydrogen. For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R 9 er fluor; R 9 er klor; R 9 er brom; R 9 er jod; R 9 er metoksy; R 9 er metyl; R 9 er hydroksy; i en foretrukket utførelsesform er resten av R 8 til R 11 hydrogen. 2 For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R er fluor; R er klor; R er brom; R er metyl; R er cyano; R er CF3; R er metoksy; i en foretrukket utførelsesform er resten av R 8 til R 11 hydrogen. For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R 11 er metyl; R 11 er etyl; R 11 er metoksy; R 11 er klor; R 11 er fluor; i en foretrukket utførelsesform er resten av R 8 til R 11 hydrogen.

20 For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R og R 11 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, fluor og klorid. 1 For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R 13 innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R 13 er hydrogen; R 13 er C1-6-alkyl; R 13 er C1-4-alkyl; R 13 er metyl. Én utførelsesform vedrører forbindelser med formel IA, hvori R 13 er hydrogen eller et C1-6-alkyl, f.eks. et C1-4-alkyl, slik som metyl og hvor R 1 -R 11 er som definert heri. 2 For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, den følgende utførelsesform innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: forbindelsen har formel IA hvor R 1 er hydrogen, R 2 er hydrogen eller C1-6-alkyl, fortrinnsvis C1-4-alkyl, slik som metyl, R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, metyl og halogen, f.eks. klor eller fluor, R 7 er hydrogen eller metyl, R 8-11 er uavhengig valgt fra hydrogen, metyl, metoksy og halogen, f.eks. klor eller fluor, og R 13 er hydrogen, og hvor høyst én eller to av R 8 -R 11 er forskjellige fra hydrogen og høyst én eller to av R 3 -R 6 er forskjellige fra hydrogen. I en ytterligere utførelsesform er forbindelsen ifølge oppfinnelsen valgt fra den følgende liste: Forbindelse nr. Forbindelsesnavn 1 [2-(1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin 2 [2-(-cyano-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin 3 [2-(4-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin 4 [2-(4-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin

21 21 6 [2-(-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin 7 Dimetyl-[2-(7-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin 8 [2-(7-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin 9 [2-(-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(6-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin 11 [2-(6-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin 12 Dimetyl-[2-(2-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin 13 Dimetyl-[2-(6-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin 14 [2-(4-cyano-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin 1 Dimetyl-[2-(1-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin 16 Dimetyl-[2-(4-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin 17 [2-(4-hydroksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 18 [2-(6-cyano-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin 19 [2-(7-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(6-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin 21 [2-(4-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin 22 [2-(1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 23 [2-(6-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 24 [2-(-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 2 Metyl-[2-(4-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin 26 [2-(4-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 27 Metyl-[2-(2-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin 28 [2-(-fluor-2-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 29 Metyl-[2-(-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin Metyl-[2-(7-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin 31 [2-(4-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 32 [2-(7-etyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 33 [2-(6-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 34 [2-(-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 3 [2-(6-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 36 [2-(-metoksy-4-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 37 [2-(,6-dimetoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 38 [2-(6-brom-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 39 Metyl-[2-(6-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-amin 40 [2-(4,7-dimetoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin

22 22 41 [2-(-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 42 [2-(4-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 43 [2-(-brom-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 44 [2-(7-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin 4 [-klor-2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 46 Metyl-[2-(6-trifluormetyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-amin 47 [2-(-hydroksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 48 [2-(4-brom-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 49 [2-(7-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 0 [2-(-jod-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 1 [2-(6-cyano-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin 2 [2-(1H-indol-3-ylsulfanyl)--metyl-benzyl]metylamin 3 Metyl-[2-(3-metyl-1H-indol-2-ylsulfanyl)-benzyl]-amin 4 [2-(,6-dimetoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)--fluor-benzyl]-metylamin [-fluor-2-(3-metyl-1h-indol-2-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 6 [-fluor-2-(4-fluor-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 7 [2-(4-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)--fluor-benzyl]-metylamin 8 [2-(7-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)--fluor-benzyl]-metylamin 9 [-fluor-2-(6-trifluormetyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 60 [-fluor-2-(7-metoksy-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 61 [2-(4-brom-1H-indol-3-ylsulfanyl)--fluor-benzyl]-metylamin 62 3-(4-fluor-2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)-2-metyl-1H-indol-4-ol 63 3-(4-fluor-2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)-1H-indol-6-ol 64 [-fluor-2-(-fluor-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 6 [-fluor-2-(4-metoksy-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 66 [2-(6-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)--fluor-benzyl]-metylamin 67 [2-(-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)--fluor-benzyl]-metylamin 68 [-fluor-2-(6-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 69 [-fluor-2-(-metoksy-4-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 70 [2-(-brom-1H-indol-3-ylsulfanyl)--fluor-benzyl]-metylamin 71 [-fluor-2-(-metoksy-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 72 [2-(6-brom-1H-indol-3-ylsulfanyl)--fluor-benzyl]-metylamin 73 [-fluor-2-(6-fluor-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 74 [-fluor-2-(6-metoksy-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 7 [-fluor-2-(2-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin

23 23 76 [-fluor-2-(-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 77 [-fluor-2-(4-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 78 [-fluor-2-(7-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 79 [-fluor-2-(1-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 80 [-fluor-2-(-fluor-2-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 81 [-klor-2-(-fluor-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 82 [-klor-2-(-metoksy-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 83 [-klor-2-(7-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 84 [-klor-2-(1-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 8 [-klor-2-(4-metoksy-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 86 [-klor-2-(7-metoksy-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 87 [-klor-2-(6-fluor-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 88 [-klor-2-(-fluor-2-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 89 [2-(-fluor-2-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)--metyl-benzyl]-metylamin 90 Metyl-[-metyl-2-(4-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-amin 91 [2-(7-etyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)--metyl-benzyl]-metylamin 92 [2-(6-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)--metyl-benzyl]-metylamin 93 Metyl-[-metyl-2-(2-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-amin 94 [2-(4-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)--metyl-benzyl]-metylamin 9 [2-(6-brom-1H-indol-3-ylsulfanyl)--metyl-benzyl]-metylamin 96 [2-(6-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)--metyl-benzyl]-metylamin 97 [2-(4-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)--metyl-benzyl]-metylamin 98 3-(4-metyl-2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)-1H-indol-6-ol 99 [-klor-2-(-metyl-1h-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 0 [2-(6-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)--metyl-benzyl]-metylamin 1 [2-(-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)--metyl-benzyl]-metylamin 2 -fluor-3-(2-piperidin-1-ylmetyl-fenylsulfanyl)-1h-indol 3 -fluor-3-(2-morfolin-4-ylmetyl-fenylsulfanyl)-1h-indol 4 -fluor-3-(2-pyrrolidin-1-ylmetyl-fenylsulfanyl)-1h-indol [4-klor-2-(6-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 6 [4-klor-2-(2-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 7 [4-klor-2-(-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 8 [4-klor-2-(7-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 9 [4-klor-2-(4-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 1 [4-klor-2-(-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin

24 [4-klor-2-(6-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 112 [4-klor-2-(4-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 113 [4-klor-2-(7-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 114 [4-klor-2-(7-etyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 11 [4-klor-2-(-metoksy-4-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 116 [4-klor-2-(-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 117 [4-klor-2-(6-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 118 [4-klor-2-(7-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 119 [4-klor-2-(4-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 1 [4-klor-2-(-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 121 [4-klor-2-(6-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 122 [4-klor-2-(4-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 123 [4-klor-2-(7-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 124 [4-klor-2-(1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 12 [4-klor-2-(1-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 126 [4-klor-2-(3-metyl-1H-indol-2-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 127 [4-klor-2-(-fluor-2-metyl-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin (-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzylamin 129 [2-(-fluor-4-metoksy-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 1 [2-(4,-difluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 131 [2-(4,6-difluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin (2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)-1H-indol-4-ol (6-fluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzylamin 134 [2-(,6-difluor-1H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 13 6-fluor-3-(2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)-1H-indol--ol 136 [2-(4-klor-1H-indol-3-ylsulfanyl)--metyl-benzyl]-metylamin 137 [2-(1H-indol--ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 138 [2-(1H-indol-4-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 139 [2-(1H-indol-6-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 140 [2-(1H-indol-7-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin som den frie base eller et salt derav, slik som et farmasøytisk akseptabelt salt. Et ikke-begrensende aspekt av oppfinnelsen vedrører slike forbindelser ifølge utførelsesformer 1-87 under: 1. En forbindelse representert ved de generelle formler IA til IF:

25 2 R 9 R 8 R 12 S R R 11 R 13 R 1 R 9 R 2 R 3 R 8 R 7 S R 6 (IA) R R 6 R 11 R 13 R 4 R 13 R 12 R (IB) R 7 R 13 R 11 R 12 R S R 6 R R 1 R 2 R 3 R 4 R R 11 R 7 R 8 R 12 (ID) R 7 R 1 R R 2 R 3 R 4 R 13 R 8 R 9 R 11 R 9 (IE) (IC) S R 6 S R 6 R R R 1 R 2 R 3 R 4 R 1 R 2 R 3 R 4 R 7 R 12 R 13 R 8 R 9 R S R 6 (IF) R R 1 R 2 R 3 R 4 hvori - R 1 -R 2 er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl; eller R 1 og R 2 danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

26 R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl, amino, C1-6- alk(en/yn)ylamino, di-(c1-6-alk(en/yn)yl)amino, C1-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(c1-6-alk(en)yl)aminokarbonyl, hydroksy, C1 6-alk(en/yn)yloksy, C1-6-alk(en/yn)yltio, halo-c1-6-alk(en/yn)yl, halo-c1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo- C1-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og C1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl; og - R 13 er valgt fra hydrogen, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl; eller et salt derav. 2. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R 1 -R 2 er uavhengig valgt fra hydrogen, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/yn)yl; eller et salt derav. 3. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R 1 -R 2 er uavhengig valgt fra hydrogen og C1-6-alkyl; eller et salt derav. 4. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R 1 er hydrogen og R 2 er metyl; eller et salt derav.. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R 1 og R 2 er metyl; eller et salt derav. 6. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R 1 og R 2 er hydrogen; eller et salt derav. 7. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R 1 og R 2 danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; eller et salt derav. 8. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R 1 og R 2 sammen med nitrogenet danner en ring valgt fra gruppen bestående av azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, homopiperazin eller morfolin; eller et salt derav. 9. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-8, hvori R 3 -R 12 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-C1-6- alkyl, amino, C1-6-alkylamino, di-(c1-6-alkyl)amino, C1-6-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6-alkylaminokarbonyl, di-(c1-6-alkylamino)karbonyl, hydroksy, C1 6-alkoksy, C1 6-alkyltio, halo-c1-6-alkyl, halo-c1-6-alkylsulfonyl, halo- C1-6-alkylsulfanyl og C1-6-alkylsulfonyl; eller et salt derav.

27 Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-8, hvori R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, C1-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8- cykloalk(en)yl-c1-6-alk(en/yn)yl, amino, C1-6-alk(en/yn)ylamino, di-(c1-6- alk(en/yn)yl)amino, C1-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6- alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(c1-6-alk(en)yl)aminokarbonyl, hydroksy, C1 6- alk(en/yn)yloksy, C1 6-alk(en/yn)yltio, halo-c1-6-alk(en/yn)yl, halo-c1-6- alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-c1-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og C1-6-alk(en/yn)ylsulfonyl; eller et salt derav. 11. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-8, hvori R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, C1-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-C1-6-alkyl, amino, C1-6-alkylamino, di-(c1-6-alkyl)amino, C1-6-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6-alkylaminokarbonyl, di-(c1-6-alkylamino)karbonyl, hydroksy, C1 6-alkoksy, C1 6-alkyltio, halo-c1-6-alkyl, halo-c1-6-alkylsulfonyl, halo-c1-6-alkylsulfanyl og C1-6- alkylsulfonyl; eller et salt derav. 12. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-8, hvori R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, C1 6-alkyloksy og C1-6-alkyl; eller et salt derav. 13. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-8, hvori R 3 -R 6 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, metoksy og metyl; eller et salt derav. 14. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-13, hvori bare én eller to av R 3 - R 6 er forskjellige fra hydrogen. 1. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-13, hvori bare én av R 3 -R 6 er forskjellige fra hydrogen; eller et salt derav. 16. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-9, hvori tre av R 3 -R 6 er hydrogen og én av R 3 -R 6 er halogen; eller et salt derav. 17. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-9, hvori tre av R 3 -R 6 er hydrogen og én av R 3 -R 6 er metyl; eller et salt derav. 18. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-17, hvori R 4 er forskjellig fra hydrogen; eller et salt derav. 19. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-17, hvori R er forskjellig fra hydrogen; eller et salt derav.. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-9, hvori R 3 -R 6 er hydrogen; eller et salt derav.