Tittel: FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV 2'-DEOKSY-5-AZACYTIDIN (DECITABINE)

Transkript

1 V2286NO00 EP2 Tittel: FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV 2'-DEOKSY--AZACYTIDIN (DECITABINE)

2 Beskrivelse [0001] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2'-deoksy--azacytidin (Decitabine) ved omsetning av en glykosiddonor, fortrinnsvis et 1-halogenderivat, eller et imidat, fortrinnsvis et triklormetylderivat, eller et tioalkylderivat av et blokkert monosakkarid med en valgt silylert base i nærvær av en valgt katalysator. Teknikkens stand [0002] Decitabine er et nukleosid, og en kjent farmasøytisk aktiv forbindelse. Fra US er det kjent å syntetisere nukleosider ved silylering av en tilsvarende nukleosidbase og omsetning av den silylerte basen med en glykosyldonor, fortrinnsvis et 1-halogenderivat av et blokkert monosakkarid i nærvær av en valgt katalysator. De anvendte katalysatorene er f.eks. valgt fra SnCl 4, TiCl 4, ZnCl 2, BF 3 -eterat, AlCl 3 og SbCl. Den store ulempen er at disse katalysatorene er utsatt for hydrolyse som gir irriterende hydrolyseprodukter som HCl, og/eller danner uoppløselige oksider (TiO 2, SnO 2 ), som er vanskelige å fjerne fra reaksjonsproduktet. Disse katalysatorene er vanskelige å håndtere, spesielt ved produksjon i stor skala. [0003] US-A refererer til den analoge prosessen med omsetning av en silylert nukleosidbase med et beskyttet derivat av et sukker og foreslår å anvende en trialkylsilylester av en sterk organisk syre som katalysator, som f.eks. trimetylsilyltrifluormetansulfonat. US-A foreslår en forbedring av fremgangsmåten offentliggjort i US-A ved hjelp av en enkelttrinnsprosess, der trialkylsilylesteren av den sterke organiske syren, som f.eks. trimetylsilyl-trifluormetansulfonat, dannes in situ fra den frie syren ved omsetning av den frie syren med silyleringsmidlet, f.eks. trialkylklorsilan, som er til stede i den tilsvarende molare mengden. Silyleringsmidler, som f.eks. trialkylklorsilan, er meget reaktive og reagerer raskt for å danne trialkylsilylesteren av den frie syren til stede i reaksjonsblandingen. Ben-Hatter Jean et al., J. Org. Chem., vol. 1, p (1986), offentliggjør fremstillingen av decitabine ved omsetning av en silylert nukleosidbase med et beskyttet nukleosidsukker ved hjelp av Friedel-Craft-katalysatoren SnCl 4. Beskrivelse av oppfinnelsen [0004] Det har nå blitt funnet at et 1-halomonosakkaridderivat kan omsettes med et silylert eller alkylert -azacytosin i nærvær av et salt som en katalysator, der katalysatoren er valgt fra gruppen omfattende et salt av en alifatisk sulfonsyre, som f.eks. trifluormetansulfonat. Det er ikke nødvendig å anvende en esterforbindelse som en katalysator. Dette forenkler i stor grad produksjonen av 2'-deoksy--azacytidin (Decitabine) som beskrevet i den foreliggende oppfinnelsen. Videre, ved å anvende katalysatoren ifølge den foreliggende oppfinnelse kan det oppnås en forbedret

3 2 1 selektivitet i favør av beta-isomeren (β-isomer), f.eks. en selektivitet på minst 1:2. Reaksjonen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan utføres slik at omtrent tre fjerdedeler av reaksjonsutbyttet er betaisomeren og, avhengig av de bestemte reaksjonsforholdene, ble det oppnådd et forhold mellom alfa- til beta-isomeren på 12:88. Videre, i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan det oppnås et reaksjonsutbytte som er høyere enn 9 %, og som regelmessig ligger innen området %, beregnet på den totale mengden av anomerer til stede i den endelige rå reaksjonsblandingen. [000] Typen katalysator som anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er stabil under vandige forhold, lett å håndtere, produserer ikke irriterende hydrolyseprodukter og kan fjernes på enkel måte. I tillegg forbedres selektiviteten av reaksjonen for oppnåelse av den ønskede anomeren, dvs. forholdet mellom alfa:beta-anomerene, og de endelige utbyttene i betydelig grad. [0006] Den foreliggende oppfinnelsen er definert i kravene. Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2'-deoksy--azacytidin (Decitabine) ved tilveiebringelse av en forbindelse (et blokkert monosakkaridderivat) av formel (I): 2 der R er en fjernbar substituent (beskyttende gruppe), kjent per se, fortrinnsvis (C 1 - C 8 )alkylkarbonyl eller eventuelt substituert fenylkarbonyl, eller eventuelt substituert benzylkarbonyl; R 1 er en fjernbar substituent, fortrinnsvis halogen, fortrinnsvis klor, brom, fluor, fortrinnsvis klor, eller et imidat, fortrinnsvis triklormetylimidat, eller et tioalkylderivat, fortrinnsvis -S-metyl; som videre gir en silylert base av formel (II): 3 der R 2 er en beskyttende gruppe, fortrinnsvis en trimetylsilylrest (TMS); omsetning av forbindelsen av formel (I) og forbindelsen av formel (II) sammen i et egnet vannfritt løsningsmiddel og i nærvær av en egnet katalysator, hvorved forbindelsen av formel (III):

4 3 oppnås; og fjerning av substituenten R for å oppnå forbindelsen 2'-deoksy--azacytidin (Decitabine), karakterisert ved at katalysatoren er et salt av en alifatisk sulfonsyre [0007] Den foreliggende oppfinnelsen refererer også til fremstilling av forbindelsen med formel (III) under anvendelse av en katalysator ifølge den foreliggende oppfinnelsen, som gir en ønsket selektivitet, fortrinnsvis i favør av beta-isomeren (βisomer), fortrinnsvis i forholdet på minst 1:2, og fortrinnsvis der omtrent tre fjerdedeler av reaksjonsutbyttet er betaisomeren. Foretrukket er betaglykosidet av formel (III). [0008] Katalysatoren som anvendes i reaksjonen er et salt av en alifatisk sulfonsyre, katalysatoren er fortrinnsvis et salt av metylsulfonsyre (mesylat) eller av etylsulfonsyre, eller et salt av en fluorisert alifatisk sulfonsyre, som f.eks. et salt av trifluormetansulfonsyre, av pentafluoretyl-sulfonsyre, eller av heptafluoretyl-sulfonsyre eller heptafluorpropyl-sulfonsyre. [0009] Foretrukket av disse saltene er saltene av metylsulfonsyre (mesylat), og saltene av trifluormetansulfonsyre. [00] Foretrukne alifatiske sulfonsyresalter og fluoriserte alifatiske sulfonsyresalter er alkalisaltene og jordalkalisaltene, fortrinnsvis saltene av litium, natrium, kalium eller magnesium. Foretrukket er litiumsaltene, fortrinnsvis litiummetylsulfonsyre (litiummesylat), litium-trifluormetansulfonat (LiOTf, litiumtriflat) og litiumtetrafluorborat. Også andre salter, f.eks. salter av scandium, som f.eks. Sc(OTf) 3, av sink, som f.eks. Zn(OTf) 2, eller av kobber, som f.eks. Cu(OTf) 2 kan anvendes. Imidlertid er litiumsaltet og særlig LiOTf foretrukket. [0011] Foretrukne løsningsmidler for å utføre reaksjonen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er organiske løsningsmidler, som f.eks. benzen, toluen, xylol eller klorerte løsningsmidler, f.eks. diklormetan, dikloretan, kloroform, klorbenzen eller acetonitril og/eller propylenkarbonat og/eller relaterte løsningsmidler. Toluen og klorerte løsningsmidler er foretrukket. Anvendelsen av litium-trifluormetansulfonat (LiOTf) i et klorert løsningsmiddel, fortrinnsvis i diklormetan, dikloretan, kloroform, klorbenzen og/eller i et aromatisk løsningsmiddel, som toluen eller xylen, er foretrukket. Hvert løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler kan gi en annen selektivitet med hensyn til beta-isomeren (β-isomer). Det er ikke noe problem for en ekspert på området å optimalisere katalysatoren og/eller løsningsmidlet eller blandingen av løsningsmidler for å oppnå den ønskede selektiviteten i favør av betaisomeren. [0012] Forbindelsen av formel (I) er en glykosiddonorforbindelse. Fremstilling av

5 forbindelsen av formel (I) er kjent per se. [0013] Den fjernbare substituenten R er fortrinnsvis (C 1 -C 4 )alkylkarbonyl eller eventuelt substituert fenylkarbonyl, som f.eks. fenylkarbonyl, tolylkarbonyl, xylylkarbonyl eller benzylkarbonyl; fortrinnsvis acetyl eller p-klor-fenylkarbonyl. [0014] Den fjernbare substituenten R 1 er fortrinnsvis halogen, fortrinnsvis klor, brom, fluor, fortrinnsvis klor, eller et imidat, fortrinnsvis triklormetylimidat [-NH-(O)C-CCl 3 ] eller et tio-alkylderivat, fortrinnsvis -S-metyl. [001] Forbindelsen av formel (II) og fremstillingen av denne er kjent. Forbindelsen fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av den frie basen med trimetylklorsilan eller med heksametyldisilazan. [0016] Ved å omsette forbindelsene med formlene (I) og (II) sammen, er reaksjonstemperaturen generelt i området fra 0 C til rundt 90 C, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur, hvorved komponentene omsettes i omtrent ekvimolare mengder eller med et overskudd av forbindelsen av formel (II). Katalysatoren anvendes fortrinnsvis i en konsentrasjon på rundt til 0 mol-%, beregnet ut fra det totale molare nærværet av de to omsettende komponentene. For en ekspert på området er det ikke noe problem å optimalisere molarforholdene av komponentene. [0017] For fjerning av substituentene R fra forbindelsen av formel (III) for å oppnå forbindelsen 2'-deoksy--azacytidin (Decitabine), som inneholder frie hydroksylgrupper, anvendes kjente fremgangsmåter. Substituentene R kan fortrinnsvis fjernes, f.eks. ved behandling i en alkoholisk løsning av ammoniakk eller alkoholater; men det kan anvendes andre kjente fremgangsmåter. Det følgende eksempelet illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1 (A) En blanding av ( g, 178,4 mmol), ammoniumsulfat (2,4 g, 18,16 mmol) og heksametyldisilazan (160 g, 991,3 mmol) ble oppvarmet til refluks inntil det ble oppnådd en klar løsning, Overskuddet av heksametyldisilazan ble fjernet under vakuum ved 60 C. (B) 264 g diklormetan, etterfulgt av litiumtrifluor-metansulfonat (27,84 g, 178,4 mmol) og "klorsukkeret" C-137: 1-klor-3,-di-o-p-klorbenzoyl-2- deoksy-α-d-ribofuranose [76,67 g, 178,4 mmol, som tilsvarer forbindelse av formel (I)] ble tilsatt til resten oppnådd i trinn (A). (C) Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer (-2 C). Reaksjonsutbyttet for begge anomerene: 99,2 %, selektivitet alfa:beta: 27/73. (D) Deretter ble løsningsmidlet fjernet ved 40 C under vakuum og den oppnådde resten ble løst i 60 g etylacetat. Løsningen ble tilsatt dråpevis til en blanding av 2 g vandig natriumhydrogenkarbonat (2, vekt-% løsning), 174 g etylacetat, 36 g sykloheksan og 70 g acetonitril ved C og den oppnådde

6 reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 C og omrørt i 3 timer (t). Bunnfallet av det blokkerte (beskyttede) aminotriazinet ble filtrert fra, vasket med vann og til slutt med en blanding av acetonitril og etylacetat (1:1). Totalt utbytte: 79,2 g (87,8 %) begge anomerene til sammen; forhold alfa:beta 31:69. Skjema 1 viser den kjemiske reaksjonen. Eksempel 2: Forbindelsen som tilsvarer formel (III) som oppnådd i eksempel 1 ble videre behandlet i en alkoholisk løsning av ammoniakk på kjent måte, slik at 2'- deoksy--aza-cytidin (Decitabine) blir oppnådd i praktisk talt kvantitativt utbytte. 1 Eksempel 3: Eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av 1,0 ekvivalenter av litiummesylat i stedet for litiumtrifluormetansulfonat. Reaksjonsutbyttet etter trinn (C): Begge anomerene til sammen: 9,2 %, selektivitet alfa:beta 60:40. Totalt utbytte etter opparbeidingstrinn (D): 8,2 % begge anomerene til sammen; forhold alfa:beta 63:37. Referanseeksempel 4: Eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av 1,0 ekvivalenter av litiumperklorat i stedet for litiumtrifluormetansulfonat. Reaksjonsutbyttet etter trinn (C): Begge anomerene til sammen: 99,4 %, selektivitet alfa:beta 37:63.

7 6 Totalt utbytte etter opparbeidingstrinn (D): 8,2 % begge anomerene til sammen; forhold alfa:beta 36:64. 1 Eksempel : Eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av 1,0 ekvivalenter av tetrafluorborat i stedet for litiumtrifluormetansulfonat. Reaksjonsutbyttet etter trinn (C): Begge anomerene til sammen: 94, %, selektivitet alfa:beta 9:41. Totalt utbytte etter opparbeidingstrinn (D): 47,9 % begge anomerene til sammen; forhold alfa:beta 70:. Eksempel 6: Eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av 1,0 ekvivalenter av natriumtrifluormetansulfonat i stedet for litiumtrifluormetansulfonat. Reaksjonsutbyttet etter trinn (C): Begge anomerene til sammen: 99,2 %, selektivitet alfa:beta 40:60. Totalt utbytte etter opparbeidingstrinn (D): 80,7 % begge anomerene til sammen; forhold alfa:beta 40: Eksempel 7: Eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av 1,0 ekvivalenter av kaliumtrifluormetansulfonat i stedet for litiumtrifluormetansulfonat. Reaksjonsutbyttet etter trinn (C): Begge anomerene til sammen: 99,0 %, selektivitet alfa:beta 44:6. Totalt utbytte etter opparbeidingstrinn (D): 79,9 % begge anomerene til sammen; forhold alfa:beta 46:4. Eksempel 8: Eksempel 1 ble gjentatt [bortsett for trinn (D)] ved anvendelse av 1,0 ekvivalent av sinktrifluormetansulfonat i stedet for litiumtrifluormetansulfonat. Reaksjonsutbyttet etter trinn (C): Begge anomerene til sammen: 96,0 %, selektivitet alfa:beta 4:46. Eksempel 9: Eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av det samme volumet av toluen i stedet for diklormetan som løsningsmiddel. Reaksjonsutbyttet etter trinn (C): Begge anomerene til sammen: 99,4 %, selektivitet alfa:beta 27:73. Totalt utbytte etter opparbeidingstrinn (D): 88,7 % begge anomerene til sammen; forhold alfa:beta 31:69. Eksempel : Eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av det samme volumet av acetonitril i stedet for diklormetan som løsningsmiddel. Reaksjonsutbyttet etter trinn (C): Begge anomerene til sammen: 99,2 %, selektivitet

8 7 alfa:beta 0:0. Totalt utbytte etter opparbeidingstrinn (D): 82, % begge anomerene til sammen; forhold alfa:beta 2:48. 1 Eksempel 11 (A) En blanding av -azacytosin (0, g, 4,46 mmol, 1 ekv.), ammoniumsulfat (40 g, 0,3 mmol, 0,07 ekv.) og heksametyl-disilazan (4 g, 24,8 mmol,,6 ekv.) ble oppvarmet til refluks inntil det ble oppnådd en klar løsning. Overskuddet av heksametyldisilazan ble fjernet under vakuum ved 60 C. (B) Etterpå ble ml diklormetan, litiumtrifluormetan-sulfonat (0,33 g, 2,11 mmol; 0,47 ekv.) og "klorsukkeret" C-137: 1-klor-3,-di-0-p-klorbenzoyl-2- deoksy-alfa-d-ribofuranose [0,73 g, 1,70 mmol, 0,38 ekv.; som tilsvarer forbindelsen av formel (I)] tilsatt til resten oppnådd i trinn (A). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer (-2 C). Reaksjonsutbyttet for begge anomerene: 99,1 %; alfa:beta 16:84. Eksempel 12: Eksempel 11 ble gjentatt ved anvendelse av 0,47 ekvivalenter av kobbertrifluormetansulfonat i stedet for litiumtrifluormetansulfonat. Reaksjonsutbyttet etter trinn (B): Begge anomerene til sammen: 98,0 %, selektivitet alfa:beta 42:8. 2 Eksempel 13: Eksempel 11 ble gjentatt ved anvendelse av 0,47 ekvivalenter av scandiumtrifluormetansulfonat i stedet for litiumtrifluormetansulfonat. Reaksjonsutbyttet etter trinn (B): Begge anomerene til sammen: 88,0 %, selektivitet alfa:beta 43:7. Eksempel 14: Eksempel 11 ble gjentatt ved anvendelse av 0,47 ekvivalenter av magnesiumtrifluormetansulfonat i stedet for litiumtrifluormetansulfonat. Reaksjonsutbyttet etter trinn (B): Begge anomerene til sammen: 89,0 %, selektivitet alfa:beta 8:42. 3 Eksempel 1: Eksempel 11 ble gjentatt ved anvendelse av det samme volumet av acetonitril i stedet for diklormetan som løsningsmiddel. Reaksjonsutbyttet etter trinn (B): Begge anomerene til sammen: 97,6 %, selektivitet alfa:beta 39:61. Eksempel 16: Eksempel 11 ble gjentatt ved anvendelse av det samme volumet av klorbenzen i stedet for diklormetan som løsningsmiddel.

9 8 Reaksjonsutbyttet etter trinn (B): Begge anomerene til sammen: 96,2 %, selektivitet alfa:beta 26: Eksempel 17: Eksempel 11 ble gjentatt ved anvendelse av det samme volumet av propylenkarbonat i stedet for diklormetan som løsningsmiddel. Reaksjonsutbyttet etter trinn (B): Begge anomerene til sammen: 96,8 %, selektivitet alfa:beta 42:8. Eksempel 18: Eksempel 11 ble gjentatt som en blanding av ml diklormetan og 3, ml xylen i stedet for ml ren diklormetan som løsningsmiddel. Reaksjonsutbyttet etter trinn (B): Begge anomerene til sammen: 93,3 %, selektivitet alfa:beta 27:73. Eksempel 19 (A) En blanding av -azacytosin (0, g, 4,46 mmol, 1 ekv.), ammoniumsulfat (40 g, 0,3 mmol, 0,07 ekv.) og heksametyl-disilazan (4 g, 24,8 mmol,,6 ekv.) ble oppvarmet til refluks inntil det ble oppnådd en klar løsning. (B) Etterpå ble ml 1,2-diklorbenzen, litiumtrifluormetan-sulfonat (0,33 g, 2,11 mmol; 0,47 ekv.) og "klorsukkeret" C-137: 1-klor-3,-di-O-pklorbenzoyl-2-deoksy-alfa-D-ribofuranose [1,1 g, 2,68 mmol, 0,60 ekv.; som tilsvarer forbindelsen av formel (I)] tilsatt til resten oppnådd i trinn (A). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer (-2 C). Reaksjonsutbyttet for begge anomerene: 91,2 %; alfa:beta 27:73. Eksempel : Eksempel 19 ble gjentatt ved anvendelse av det samme volumet av 1,2- dikloretan i stedet for 1,2-diklorbenzen som løsningsmiddel. Reaksjonsutbyttet etter trinn (B): Begge anomerene til sammen: 93,4 %, selektivitet alfa:beta 27:73. Eksempel 21 (A) En blanding av -azacytosin (0, g, 4,46 mmol, 1 ekv.), ammoniumsulfat (40 g, 0,3 mmol, 0,07 ekv.) og heksametyl-disilazan (4 g, 24,8 mmol,,6 ekv.) ble oppvarmet til refluks inntil det ble oppnådd en klar løsning. Overskuddet av heksametyldisilazan ble fjernet under vakuum ved 60 C. (B) Etterpå ble ml diklormetan, litiumtrifluormetansulfonat (0,33 g, 2,11 mmol; 0,47 ekv.) og "klorsukkeret" C-137: 1-klor-3,-di-O-p-klorbenzoyl-2- deoksy-alfa-d-ribofuranose; [0,38 g, 0,88 mmol, 0, ekv.; som tilsvarer forbindelsen av formel (I)] tilsatt til resten oppnådd i trinn (A). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer (-2 C). Reaksjonsutbyttet for begge anomerene: 99,3 %; alfa:beta 12:88.

10 9 Patentkrav 1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2'-deoksy--azacytidin (Decitabine) ved tilveiebringelse av en forbindelse av formel (I): der R er en fjernbar substituent kjent per se, fortrinnsvis (C 1 -C 8 )alkylkarbonyl eller eventuelt substituert fenylkarbonyl, eller eventuelt substituert benzylkarbonyl; R 1 er en fjernbar substituent, fortrinnsvis halogen, fortrinnsvis klor, brom, fluor, fortrinnsvis klor, eller et imidat, fortrinnsvis triklormetylimidat, eller et tioalkylderivat, fortrinnsvis -S-metyl; som videre gir en silylert base av formel (II): 1 der R 2 er en beskyttende gruppe, fortrinnsvis en trimetylsilylrest (TMS); omsetning av forbindelsen av formel (I) og forbindelsen av formel (II) sammen i et egnet vannfritt løsningsmiddel og i nærvær av en egnet katalysator, hvorved forbindelsen av formel (III): 2 oppnås; og fjerning av substituenten R for å oppnå forbindelsen 2'-deoksy--azacytidin (Decitabine), karakterisert ved at katalysatoren er et salt av en alifatisk sulfonsyre eller et salt av en fluorisert alifatisk sulfonsyre. 2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (III) i henhold til krav 1, ved tilveiebringelse av en forbindelse av formel (I): der

11 R er en fjernbar substituent kjent per se, fortrinnsvis (C 1 -C 8 )alkylkarbonyl eller eventuelt substituert fenylkarbonyl, eller eventuelt substituert benzylkarbonyl; R 1 er en fjernbar substituent, fortrinnsvis halogen, fortrinnsvis klor, brom, fluor, fortrinnsvis klor, eller et imidat, fortrinnsvis triklormetylimidat, eller et tioalkylderivat, fortrinnsvis -S-metyl; som videre gir en silylert base av formel (II): 1 der R 2 er en beskyttende gruppe, fortrinnsvis en trimetylsilylrest (TMS); omsetning av forbindelsen av formel (I) og forbindelsen av formel (II) sammen i et egnet vannfritt løsningsmiddel og i nærvær av en egnet katalysator, hvorved forbindelsen av formel (III) oppnås, karakterisert ved at katalysatoren er et salt av en alifatisk sulfonsyre eller et salt av en fluorisert alifatisk sulfonsyre. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at katalysatoren anvendt i reaksjonen er et salt av metylsulfonsyre eller av etylsulfonsyre, eller et salt av trifluormetan-sulfonsyre, av pentafluoretyl-sulfonsyre, eller heptafluorpropylsulfonsyre. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at katalysatoren er et salt av metylsulfonsyre og/eller saltene av trifluormetansulfonsyre. 2. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at katalysatoren er et alkalisalt eller et jordalkalisalt, fortrinnsvis et salt av litium, natrium, kalium eller magnesium, fortrinnsvis et litiumsalt. 6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-, karakterisert ved at katalysatoren er litiummetylsulfonsyre og/eller litium-trifluormetansulfonat. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at katalysatoren velges fra saltene som omfatter saltene av scandium, fortrinnsvis Sc(OTf) 3, av sink, fortrinnsvis Zn(OTf) 2, eller av kobber, fortrinnsvis Cu(OTf) Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at løsningsmidlet som skal utføre reaksjonen velges fra gruppen som omfatter organiske løsningsmidler, fortrinnsvis benzen, toluen, xylen eller klorerte

12 11 løsningsmidler, fortrinnsvis diklormetan, dikloretan, kloroform, klorbenzen eller toluen, xylol eller acetonitril, propylenkarbonat og relaterte løsningsmidler Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at løsningsmidlet som skal utføre reaksjonen velges fra organiske løsningsmidler, fortrinnsvis toluen og xylen og klorerte løsningsmidler, fortrinnsvis fra klorerte løsningsmidler.. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at katalysatoren er litium-trifluormetansulfonat og løsningsmidlet velges fra organiske løsningsmidler, fortrinnsvis toluen og xylen og klorerte løsningsmidler, fortrinnsvis diklormetan, dikloretan, kloroform og/eller klorbenzen. 11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-, karakterisert ved at den fjernbare substituenten R er (C 1 -C 4 )alkylkarbonyl, eller eventuelt substituert fenylkarbonyl eller benzylkarbonyl, fortrinnsvis fenylkarbonyl, tolylkarbonyl, xylylkarbonyl; fortrinnsvis acetyl eller p-klor-fenylkarbonyl. 12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, karakterisert ved at den fjernbare substituenten R 1 er klor.