De fremgangsmåtene som beskrives i EP-B har som hovedpunkt fremstillingen av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol, hvorfra forbindelser med

Transkript

1 1 Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl- 3-hydroksymetyl-1H-indazol. Særlig vedrører foreliggende oppfinnelse fremgangsmåten for fremstilling av 1- benzyl-3-hydroksymetyl-1h-indazol i samsvar med formel (II) under, for bruk i en etterfølgende fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1Hindazol i samsvar med formel (I) under. Det europeiske patent EP-B beskriver noen 1-benzyl-3-hydroksymetyl- 1H-indazolderivater med formel (A) som har analgetisk aktivitet: 1 2 hvor R og R, som kan være like eller ulike, er H eller C 1- -alkyl, og R er H eller C 1-4 -alkyl, eventuelt i form av dets salt med en farmasøytisk aksepterbar organisk eller uorganisk base når R er H. Det europeiske patent EP-B beskriver på den annen side bruken av de samme derivatene for fremstillingen av en farmasøytisk forbindelse som er aktiv med hensyn til behandling av autoimmune sykdommer. I tillegg beskriver EP-B en farmasøytisk forbindelse som innbefatter en forbindelse med formelen (A) hvor R = R = CH 3 og R = H, og en immunundertrykker. Det europeiske patent EP-B beskriver bruken av de samme derivatene for fremstilling av en farmasøytisk forbindelse som er aktiv med hensyn til behandlingen av tilstander utledet fra fremstillingen av MCP-1. Avslutningsvis beskriver den internasjonale patentsøknaden WO 08/ bruken av en forbindelse med formel (A) for redusering av blodnivåer for triglyserider, kolesterol og glukose. Ulike fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (A) beskrives i det forannevnte patentet EP-B

2 2 De fremgangsmåtene som beskrives i EP-B har som hovedpunkt fremstillingen av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol, hvorfra forbindelser med formelen (A) kan oppnås ved hjelp av tre ulike reaksjonsveier Den første reaksjonsveien innbefatter en omforming av 1-benzyl-3-hydroksymetyl- 1H-indazol til den korresponderende alkoholen som så bringes til å reagere med X- CRR -COOR, hvor X er en restgruppe valgt fra gruppen som innbefatter halogener, arylen-so 2 -O-, eller alkylen-so 2 -O-, for å tilveiebringe forbindelser med formelen (A). Den andre reaksjonsveien innbefatter en omforming av 1-benzyl-3-hydroksymetyl- 1H-indazol til det korresponderende 3-halogenmetylderivatet som deretter bringes til å reagere med et alkoholat med formelen MeO-CRR -COOR, hvor Me er et alkalimetall, for å få frem forbindelser med formelen (A). Den tredje reaksjonsveien innbefatter reagering av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1Hindazol med kloroform, og et keton med formelen O=CRR i nærvær av en alkalisk base, så som natriumhydroksid for å få frem forbindelser med formelen (A), hvor R er hydrogen. Fremstillingen av den viktige mellom-1-benzyl-3-hydroksymetyl-1h-indazol med de fremgangsmåter som beskrives i EP-B , gjennomføres ved å redusere den korresponderende 3-karboksylsyren med et egnet reduksjonsmiddel, så som eksempelvis aluminiumlitiumhydrid (LiAlH 4 ). Sammendrag av oppfinnelsen Søkeren har funnet at de kjente syntesefremgangsmåter som er beskrevet i EP-B , har flere ulemper. For det første er 1-benzyl-1(H)-indazol-3-karboksylsyre ikke et produkt som er lett tilgjengelig på markedet, og det er relativt dyrt. Særlig gjelder at det er få leverandører, og at de synteseveiene som beskrives i litteraturen gir benzylering av den korresponderende 1(H)-indazol-3-karboksylsyren, hvilket også er dyrt, og ikke lett å oppnå. På en annen side er reduseringen av 1-benzyl-1(H)-indazol-3- karboksylsyre for oppnåelse av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol forbundet med høye fortynningsfaktorer. Videre innbefatter den andre reaksjonsveien bruk av tionylklorid for omforming av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol til korresponderende 3-klormetylderivater. Bruken av tionylklorid, en meget giftig substans, byr på betydelige sikkerhets- og håndteringsproblemer i forbindelse med industrielle prosesser. Videre har den tredje reaksjonsveien (Bargellini-reaksjonen) vist seg å ha industrielle ulemper så som lavt utbytte (mindre enn 0 %), produksjon av karbonmonoksid, en giftig og brennbar gass, og generering av betydelige eksotermiske fenomen som er vanskelig å håndtere industrielt (Davies et al.

3 3 Synthesis, 12, (04), ). Bortsett fra dette, finner Bargellini-reaksjonen en bedre anvendelse i forbindelse med syntesen av etere fra fenoler, og ikke fra alifatiske alkoholer (US ; Cvetovich et al., J. Org. Chem., (0), 70, ). Søkeren har derfor sett på problemet med utvikling av en ny fremgangsmåte for fremstillingen av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol for å kunne oppnå forbindelser av formel (A), som vil kunne overvinne de foran nevnte ulemper. Særlig har søkeren utvidet problemet til fremstillingen av 1-benzyl-3- hydroksymetyl-1h-indazoler som har følgende formel (II) for derved å kunne oppnå forbindelser med følgende formel (I) hvor substituentene fra R 1 til R 12 har de betydninger som er indikert nedenfor i den detaljerte beskrivelsen og i kravene. 1 Søkeren har funnet en ny fremgangsmåte for fremstillingen av 1-benzyl-3- hydroksymetyl-1h-indazoler med formelen (II) for oppnåelse av forbindelser av formel (I), hvilken fremgangsmåte i betydelig grad vil bedre den industrielle anvendbarheten, utbyttet og kostnadene sammenliknet med de hittil kjente fremgangsmåter, samtidig som kvaliteten til forbindelsen som oppnås også bedres. Søkeren har overraskende funnet at 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol, eller dets derivater med formelen (II), enkelt kan oppnås ved å reagere en Grignardreagens med formelen (IV) som beskrevet nedenfor, med en egnet elektrofil forbindelse, så som eksempelvis aldehyder, ketoner eller amider, med etterfølgende reduksjon, om nødvendig, av karbonylmellomforbindelsen.

4 4 1 2 Særlig har søkeren overraskende funnet at Grignard-reagensen med formel (IV) lett oppnås fra nedenfor beskrevne 1-benzyl-3-halogen-1H-indazol eller dets derivater med den nedenfor angitte formel (III), ved hjelp av en halogen/magnesiumutvekslingsreaksjon med Grignard-reagenser av alkylmagnesiumhalogenidtypen, ved lav temperatur. Søkeren antar også at Grignard-reagenser med formelen (IV) ikke er tidligere kjent. De eneste kjente indazolorganometalliske derivater som er kjent, med metallet i 3- posisjonen, er de med metaller så som sink (Knochel et al., Synlett 0, 267) eller kobber (Knochel et al., Synthesis 06, 1, 2618 og Knochel et al., Synlett 04, 13, ), samtidig som det er kjent reaksjoner som degraderer indazolringen i et forsøk på å fremstille de korresponderende 3-organolitiumforbindelsene (Welch & al., Synthesis, 1992, 937), og 3-organnatriumderivater (Tertov et al., Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970, 6; 2140) er kjent. De nevnte 1-benzyl-3-halogen-1H-indazolderivater med formel (III), som er velkjent i litteraturen, kan enkelt oppnås med halogenering av 1H-indazol i 3- stillingen med etterfølgende benzylering i 1-stillingen (Collot et al., Tetrahedron, 1999,, 6917; Coller et al., Aust. J. Chem. 1974, 27, 2343). Søkeren har også overraskende funnet at 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol, eller dets derivater med formelen (II), enkelt kan omformes til korresponderende 3- halogenometylderivater med enkel behandling med hydrohalogene syre, og så kan omformes til forbindelser av formel (I) ved hjelp av en eterifisering med egnet hydroksykarboksylsyre eller ester med formelen (VI). Alternativt har søkeren også overraskende funnet at 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1Hindazol, eller dens derivater med formelen (II), kan bli konvertert inn i forbindelser med formel (I) ved eterifisering med den egnede α-halogenkarboksylsyren eller esteren av formel (VII) som beskrevet nedenfor. Således relaterer et første oppfinnerisk aspekt seg til en fremgangsmåte for fremstillingen av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol og dets derivater som representert med følgende formel (II): 30

5 hvor substituentene fra R 1 til R 8 har de betydninger som er indikert nedenfor i den detaljerte beskrivelsen og i kravene, og hvor en 1-benzyl-3-halogen-1H-indazol med formelen (III): hvor X er et halogenatom valgt fra jod og brom, fortrinnsvis jod, bringes til å reagere med et alkylmagnesiumhalogenid med formelen RMgX hvor R er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og X er et halogenatom valgt blant brom og klor, fortrinnsvis klor, for dannelse av mellomforbindelsen (IV): 1 den nevnte mellomforbindelsen (IV) bringes til å reagere med en karbonylforbindelse med formelen R 1 -CO-R 2, for dannelse av en forbindelse med formelen (II), eller alternativt b ) den nevnte mellomforbindelsen (IV) bringes til å reagere med et amid med formelen R R N-CO-R 1, hvor R og R, som kan være like eller ulike, er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, for dannelse av en mellomforbindelse (VIII):

6 6 som bringes til å reagere med et karbonylgruppereduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formelen (II). Forbindelsen med formelen (II) som oppnås med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, kan benyttes i en fremgangsmåte for fremstilling av 1- benzyl-3-hydroksymetyl-1h-indazolderivater som representert med følgende formel (I): Hvor substituentene fra R 1 til R 12 har de betydninger som er indikert nedenfor i den nærmere beskrivelsen og i kravene. Avslutningsvis vedrører et andre oppfinnerisk aspekt en mellomforbindelse som representeres med følgende formel (IV): 1 hvor X er et halogenatom valgt blant brom og klor, fortrinnsvis klor, og substituentene fra R 3 til R 8 har de betydninger som er indikert nedenfor i den nærmere beskrivelsen og i kravene. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Det første inventive aspektet relaterer seg til en fremgangsmåte for fremstillingen av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol, og dets derivater representert med følgende formel (II):

7 7 hvor 1 R 1 og R 2, som kan være like eller ulike, er hydrogen eller en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, R 3, R 4 og R 8, som kan være like eller ulike, kan være hydrogen, en alkylgruppe med fra 1 til karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, og et halogenatom, R kan være hydrogen, en alkylgruppe med fra 1 til karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom, eller sammen med R 6 eller R 7 kan danne en ring som har eller 6 karbonatomer, og R 6 og R 7, som kan være like eller ulike, kan være hydrogen, en alkylgruppe med fra 1 til karbonatomer, eller R 6 og R 7 sammen med R kan danne en ring som har eller 6 karbonatomer. Fremgangsmåten for fremstillingen av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol og dets derivater representert med den forannevnte formel (II) ifølge oppfinnelsen, medfører at en 1-benzyl-3-halogen-1H-indazol med formelen (III): hvor X er et halogenatom valgt fra jod og brom, fortrinnsvis jod, og R 3 -R 8 har de foran nevnte betydningene, bringes til å reagere med en alkylmagnesiumhalogenid med formelen RMgX, hvor R er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og X er et halogenatom valgt fra brom og klor, fortrinnsvis klor, for dannelse av mellomforbindelsen (IV):

8 8 den nevnte mellomforbindelsen (IV) bringes til å reagere med en karbonylforbindelse med formelen R 1 -CO-R 2, hvor R 1 og R 2 har de foran nevnte betydninger, for dannelse av en forbindelse med formelen (II), eller alternativt til b) b ) den nevnte mellomforbindelsen (IV) bringes til å reagere med et amid med formelen R R N-CO-R 1, hvor R og R, som kan være like eller ulike, er en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, og R 1 har de foran nevnte betydningene, for dannelse av en mellomforbindelse (VIII): 1 som bringes til å reagere med et karbonylgruppereduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formelen (II). Fordelaktig gjennomføres trinn a) i nærvær av en egnet solvent, så som eksempelvis tetrahydrofuran, 2-metyl-tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan, t-butyl-metyleter, dibutyleter, xylen, toluen, diklormetan, kloroform, n-heksan, n-heptan, og deres blandinger og så videre, fortrinnsvis 2-metyl-tetrahydrofuran, tetrahydrofuran, toluen, xylen, og deres blandinger, og enda mer foretrukket 2-metyltetrahydrofuran. Alkylmagnesiumhalogenidet med formelen RMgX som brukes i trinn a), kan være metylmgcl, etylmgcl, n-propylmgcl, i-propylmgcl, n-butylmgcl, i-butylmgcl, sek-butylmgcl, t-butylmgcl, n-pentylmgcl, n-heksylmgcl, allylmgcl,

9 sykloheksylmgcl, metylmgbr, etylmgbr, n-propylmgbr, i-propylmgbr, n- butylmgbr, i-butylmgbr, sek-butylmgbr, t-butylmgbr, n-pentylmgbr, n- heksylmgbr, allylmgbr, sykloheksylmgbr, og fortrinnsvis i-propylmgcl. Disse reagensene kan oppnås kommersielt, eller fremstilles i samsvar med fremgangsmåter som er godt beskrevet i litteraturen (Silverman et al., Handbook of Grignard-reagenser, kapittel 2, CRC Press). Fordelaktig kan utvekslingsreaksjonen i trinn a) katalyseres med tilsetting av litiumsalter, eksempelvis LiCl, som beskrevet i litteraturen (Knochel et al., Chem. Commun., 0, 43). Fordelaktig gjennomføres trinn a) ved en temperatur på mellom -30 C og +30 C, fortrinnsvis ved en temperatur på mellom - C og - C. Fordelaktig gjennomføres trinn a) med et molarforhold mellom alkylmagnesiumhalogenidet den med formelen RMgX og 1-benzyl-3-halogen-1H-indazol med formelen (III) på mellom 1 og 4, fortrinnsvis mellom 1, og 4. Fordelaktig gjennomføres trinn b) i nærvær av en egnet solvent, så som eksempelvis tetrahydrofuran, 2-metyl-tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan, t-butylmetyleter, dibutyleter, xylen, toluen, diklormetan, kloroform, n-heksan, n-heptan, og deres blandinger, og så videre, fortrinnsvis 2-metyl-tetrahydrofuran, tetrahydrofuran, toluen, xylen og deres blandinger, men fortrinnsvis 2-metyl-tetrahydrofuran. Fordelaktig gjennomføres trinn b) med bruk av en karbonylforbindelse valgt fra gruppen av aldehyder, så som eksempelvis formaldehyd, acetaldehyd, propanal, butanal, pentanal, heksanal og liknende, og ketoner så som eksempelvis aceton, etylmetylketon, isobutylmetylketon, og så videre. Formaldehyd brukes fortrinnsvis, og særlig brukes polymerer så som egnet depolymerisert paraformaldehyd eller trioksan som kilde for formaldehyd. Fordelaktig gjennomføres trinn b) ved bruk av et molart forhold mellom 1-benzyl-3- halogen-1h-indazol med formelen (III), og karbonylforbindelsen med formelen R 1 CO-R 2 på mellom 1 og 6. Fordelaktig gjennomføres trinn b) ved en temperatur på mellom -30 C og +30 C, fortrinnsvis ved en temperatur på mellom - C og 0 C. Fordelaktig gjennomføres trinn b ) med bruk av en alkylamid valgt fra gruppen som innbefatter N,N-dimetylformamid, N,N-dietylformamid, N,N-di-n-propylformamid, N,N-dimetylacetamid, N,N-dietylacetamid, N,N-di-n-propylacetamid, N,Ndimetylpropionamid, N,N-dietylpropionamid, N,N-di-n-propylpropionamid, fortrinnsvis N,N-dimetylformamid. Fordelaktig gjennomføres trinn b ) ved en temperatur på mellom -30 C og +30 C, fortrinnsvis ved en temperatur på mellom - C og 0 C.

10 Særlig gjennomføres trinn b ) med bruk av et molart forhold mellom 1-benzyl-3- halogen-1h-indazol med formelen (III), og amid med formelen R R N-CO-R 1 på mellom 1 og Fordelaktig velges karbonylgruppereduksjonsmidlet som brukes i trinn b ) fra gruppen som innbefatter hydrider, så som eksempelvis NaBH 4, KBH 4, LiBH 4, Zn(BH 4 ) 2, Ca(BH 4 ) 2, NaAlH 4, LiAlH 4, Et 3 SiH, Bu 3 SnH, i-bu 2 AlH, 70 % NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 i toluen, og derivater. Karbonylgruppereduksjonsmidlet er fortrinnsvis 70 % NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 i toluen. Karbonylgruppereduksjonsmidlene er godt beskrevet i litteraturen (eksempelvis hos Smith, March, March s Advanced Organic Chemistry,. utgave, sidene , John Wiley & Sons, Inc. og Carey, Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4. utgave, sidene ). Fordelaktig gjennomføres reduksjonen i trinn b ) i nærvær av en egnet solvent, så som eksempelvis tetrahydrofuran, 2-metyl-tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan, t- butylmetyleter, dibutyleter, xylen, toluen, diklormetan, kloroform, n-heksan, n- heptan, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, diglyme (bis-(2-metoksyetyl)eter), pyridin, dimetylsulfoksid (DMSO), eddiksyre, deres blandinger, og så videre, fortrinnsvis toluen, xylen, tetrahydrofuran, 2-metyl-tetrahydrofuran og deres blandinger. Fordelaktig gjennomføres reduksjonen i trinn b ) ved en temperatur på mellom C og 0 C, fortrinnsvis ved en temperatur på mellom C og 60 C. Særlig gjennomføres reduksjonen av karbonylgruppen i trinn b ) med bruk av et antall ekvivalenter av hydrid på mellom 1 og 3, fortrinnsvis 2. Fordelaktig kan R 1 -R 8 -gruppene i formlene (II), (III), (IV) og (VIII) som beskrevet foran ha de følgende betydninger. Fordelaktig er R 1 og R 2, som kan være like eller ulike, representert av et hydrogenatom, eller av en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer. Fordelaktig kan R 3, R 4 og R 8, som kan være like eller ulike, være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe, et kloratom og et fluoratom. Fordelaktig kan R være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe, et kloratom og et fluoratom, eller kan sammen med én av R 6 eller R 7 danne en ring som har seks karbonatomer. Fordelaktig kan R 6 og R 7, som kan være like eller ulike, være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, eller én av R 6 og R 7 kan sammen med R danne en ring med seks karbonatomer.

11 11 Fordelaktig brukes forbindelsen med formelen (II) som oppnås med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, i en fremgangsmåte for fremstilling av 1- benzyl-3-hydroksymetyl-1h-indazolderivater, representert med følgende formel (I): 1 hvor R 1 -R 8 har de betydninger som er angitt i formel (II) over, R og R 11 som kan være like eller ulike, er hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til karbonatomer, og R 12 er hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer. Fordelaktig medfører fremgangsmåten for fremstilling av 1-benzyl-3- hydroksymetyl-1h-indazolderivatene som vist i den foran nevnte formelen (I) at a) 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazolen eller et derivat derav representert med følgende formel (II): hvor R 1 -R 8 har de foran nevnte betydninger, bringes til å reagere med en hydrohalogensyre med formelen HX, hvor X er et halogenatom valgt fra gruppen som består av klor, brom og jod, fortrinnsvis klor, for dannelse av 1-benzyl-3-halogenmetyl-1H-indazol eller et derivat derav, representert ved følgende formel (V):

12 12 hvor R 1 -R 8 og X har de foran nevnte betydningene, b) 1-benzyl-3-halogenmetyl-1H-indazol eller et derivat derav, representert med den foran nevnte formelen (V), bringes til å reagere i nærvær av en sterk base med en forbindelse representert med følgende formel (VI): hvor R, R 11, som kan være like eller ulike, og R 12 har de foran nevnte betydninger, for dannelse av de 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1Hindazolderivatene som er representert med foran nevnte formel (I). Alternativt kan fremgangsmåten for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1Hindazolderivater vist i den foran nevnte formelen (I) medføre at 1 a ) 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol eller et derivat derav representert med den foran nevnte formel (II) bevirkes til å reagere i nærvær av en sterk base med en forbindelse som representert av den følgende formel (VII) hvor R, R 11, som kan være like eller ulike, og R 12 har de foran nevnte betydninger, og X er et halogenatom valgt fra gruppen som består av klor,

13 13 brom og jod, fortrinnsvis brom, for dannelse av 1-benzyl-3-hydroksymetyl- 1H-indazolderivatene som representert av den foran nevnte formel (I) Fortrinnsvis kan den foran nevnte fremgangsmåten for fremstillingen av 1-benzyl-3- hydroksymetyl-1h-indazolderivater representert med formel (I) innbefatte dannelsen av saltet til karboksylgruppen representert av COOR 12 ved behandling med en farmasøytisk akseptabel organisk eller uorganisk base. Denne behandlingen kan gjennomføres direkte på den korresponderende syren når R 12 er hydrogen, eller etter reaksjonen av hydrolysen av esteret når R 12 er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer. Fordelaktig gjennomføres trinn a) i vandig løsning eller i organisk solvent. Hydrogenhalogensyren med formelen HX som brukes, er konsentrert eller uttynnet saltsyre, bromsyre eller hydrogenjodsyre, fortrinnsvis saltsyre i en konsentrasjon, slik at det foreligger et molart forhold mellom syren og forbindelsen med formelen (II) på mellom 1 og, fortrinnsvis mellom 1 og, og enda mer foretrukket ca. 3. Fordelaktig gjennomføres trinn a) ved en temperatur på mellom 2 C og 0 C, fortrinnsvis ved en temperatur på mellom 60 C og 90 C. Den organiske solventen som fortrinnsvis brukes i trinn a) velges fra gruppen som innbefatter toluen, xylen, eddiksyre, dioksan, dibutyleter, 2-metyl-tetrahydrofuran. Fordelaktig gjennomføres trinn b) med protonfrie solventer, så som eksempelvis tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, toluen, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, heksametylfosforamid, aceton, isobutylmetylketon, metyletylketon eller deres blandinger, fortrinnsvis toluen eller N,Ndimetylfiormamid og deres blandinger. Den sterke basen som brukes i trinn b) velges fortrinnsvis fra gruppen som innbefatter natriumhydrid, metallisk natrium, metallisk kalium, butyllitium, litiumdiisopropylamid, natriumamid, kaliumhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid. Fordelaktig gjennomføres trinn b) med bruk av en α-hydroksysyre valgt fra gruppen som innbefatter hydroksy-eddiksyre, melkesyre, α-hydroksyisosmørsyre, α- hydroksysmørsyre, 2-etyl-2-hydroksysmørsyre, 2-hydroksyisovalerisk syre, 2- hydroksy-3,3-dimetylsmørsyre, 2-hydroksyisokaproinsyre, fortrinnsvis α- hydroksysmørsyre. Fordelaktig gjennomføres trinn b) med bruk av en α-hydroksyester valgt fra gruppen som innbefatter metylglykolat, etylglykolat, butylglykolat, metyllaktat, etyllaktt, butyllaktat, t-butyllaktat, isopropyllaktat, isobutyllaktat, metyl-2- hydroksyisobutyrat, etyl-2-hydroksyisobutyrat, etyl-2-hydroksyvalerat, t-butyl-2- hydroksybutyrat, fortrinnsvis etyl-2-hydroksyisobutyrat.

14 14 Fortrinnsvis ligger det molare forholdet mellom 1-benzyl-3-halometyl-1H-indazol med formelen (V) og α-hydroksysyren eller esteren med formel (VI) mellom 1 og 2, fortrinnsvis ca. 1, Særlig er det molare forholdet mellom α-hydroksysyren med formelen (VI) og den sterke basen mellom 1 og 3, fortrinnsvis ca. 2. Liknende er det molare forholdet mellom α-hydroksyesteren med formelen (VI) og den sterke basen mellom 1 og 1,, fortrinnsvis ca. 1. Fordelaktig er forbindelsen som representeres av formelen (VII) og som benyttes i trinn a ) en α-halogensyre valgt fra gruppen som innbefatter bromeddiksyre, 2- brompropionsyre. 2-bromsmørsyre, 2-bromisosmørsyre, 2-brom-2- butylpropionsyre, 2-bromvaleransyre, fortrinnsvis α-bromisovaleransyre, fortrinnsvis α-bromisosmørsyre. Fordelaktig gjennomføres trinn a ) med et molarforhold mellom 1-benzyl-3- hydroksymetyl-1h-indazol med formelen (II) og den α-halogene syren eller esteren med formelen (VII) på mellom 1 og 3, fordelaktig ca. 3. Fordelaktig gjennomføres trinn a ) i en protonfri solvent, så som eksempelvis tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid, toluen, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, heksametylfosforamid, aceton, isobutylmetylketon, metyletylketon eller deres blandinger, fortrinnsvis metyletylketon. Den sterke basen som brukes i trinn a ) velges fortrinnsvis fra gruppen som innbefatter natriumhydrid, kaliumhydrid, metallisk natrium, metallisk kalium, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, fortrinnsvis natriumhydroksid. Det molare forholdet mellom 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol med formelen (II), og den sterke basen er fortrinnsvis mellom 1 og 1, mer foretrukket ca. 9. Fordelaktig gjennomføres trinn a ) under en temperatur på mellom 2 C og 0 C, fortrinnsvis ved en temperatur på mellom 0 C og 70 C. Fordelaktig kan gruppene R 1 -R 12 i formlene (I), (II), (V), (VI) og (VII) som beskrevet foran, ha de følgende betydninger. Fortrinnsvis er R 1 og R 2, som kan være like eller ulike, representert med et hydrogenatom, eller en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer. Fortrinnsvis kan R 3, R 4 og R 8, som kan være like eller ulike, være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe, et kloratom og et fluoratom. Fordelaktig kan R være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe, et kloratom og et fluoratom, eller kan sammen med én av R 6 og R 7 danne en ring med seks karbonatomer.

15 1 Fortrinnsvis kan R 6 og R 7, som kan være like eller ulike, være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, eller én av R 6 og R 7 kan sammen med R danne en ring med seks karbonatomer. Fortrinnsvis er R og R 11, som kan være like eller ulike, hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og R 12 er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer. De nedenfor angitte eksempler er ment å belyse oppfinnelsen uten å begrense den på noen måte. EKSPERIMENTELL DEL 1 2 Forbindelsene 3-jod-1H-indazol og 1-benzyl-3-jod-1H-indazol ble fremstilt i samsvar med den fremgangsmåten som er rapportert av Collot et al. (Tetrahedron, 6971, 1999). Forbindelsen 3-brom-1H-indazol ble fremstilt ved hjelp av den fremgangsmåten som er rapportert av Coller et al. (Aust. J. Chem. 1974, 27, 2343). Eksempel 1 Fremstilling av 1-benzyl-3-bromindazol 3-brom-1H-indazol (90,4 g, 0,49 mol, 1,0 ekv.) og toluen (40 ml), ble plassert i en 1 liters flaske som var forsynt med en mekanisk rører, og under en nitrogenatmosfære. Deretter ble kalium-t-butoksid (t-buok, 4,2 g, 0,483 mol, 1,0 ekv.) tilsatt ved romtemperatur i ca. en halv time, og benzylbromid (86,3 g, 0,0 mol, 1,1 ekv.) ble tilsatt i ca. 1, timer. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur helt til reaksjonen var ferdig (sjekket med TLC, ca. 3 timer). Deretter ble 0,1 M HCl (4 ml) og vann (90 ml) tilsatt, og de resulterende fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med vann, og solventet ble evaporert ut under redusert trykk, for oppnåelse av en rød oljeaktig rest. Produktet ble så presipitert med tilsetting av n-heptan, filtrert og tørket under vakuum ved romtemperatur. Utbytte: 6,9 g brunaktig faststoff (utbytte 0 %). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (ppm),67 (s, 2H), 7,29 (m, 6H), 7,0 (ddd, 1H, J = 8,6 Hz, 6,9 Hz, 1,0 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 0,7 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 0,7 Hz) C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (ppm) 2,2, 1,4, 119,, 121,7, 122,9, 127,4, 127,6, 127,7, 128,6, 128,6, 129,6, 136,9, 140,. Eksempel 2 Fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol En løsning av i-propylmagnesiumklorid (i-prmgcl) i 2-metyltetrahydrofuran (Me- THF) ble fremstilt i en egnet og godt tørket flaske under en nitrogenatmosfære, fra magnesiummetall (Mg,,91 g, 0,4489 mol, 1, ekv.) aktivert med jodkrystaller, og en løsning av isopropylklorid (i-prcl, 41,0 ml, 0,4489 mol, 1, ekv.) i vannfri Me- THF (18 ml). Etter kjøling til ca. - C, ble en løsning av 1-benzyl-3-jod-1H-

16 16 1 indazol (0 g, 0,2993 mol, 1,0 ekv.) i vannfri Me-THF (1 ml), tilsatt over 1 time med konstant temperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i nok en time for å fullføre halogen/magnesiumutvekslingen, og det ble oppnådd en gul suspensjon. Gassformet formaldehyd (generert ved oppvarming av en suspensjon på 4 g paraformaldehyd i ml xylen ved ca. 11 C) ble ført over i ca. to timer ved en temperatur på under 0 C. Når reaksjonen var ferdig, ble uttynnet H 3 PO 4 tilsatt, og overskuddet av repolymerisert paraformaldehyd ble filtrert bort. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble så vasket med en uttynnet løsning av NaHCO 3, og konsentrert. Produktet, utfelt med tilsetting av n-heksan, ble oppsamlet ved hjelp av filtrering, og tørket. Utbytte: 6,8 g hvitt faststoff (79,6 %). S.m.p.: 8-86 C 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (ppm) 4,79 (d, 2H, J =,8 Hz),,7 (t, 1H, J =,8 Hz),,6 (s, 2H), 7,12 (t, 1H, J = 7, Hz), 7,28 (m, H), 7,36 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8, Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz). 13 C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 (ppm) 1,6, 6,6, 9,6, 1,0, 1,9, 122,2, 126,2, 127,3, 127,3, 127,4, 128,, 128,, 137,7, 140,3, 14, Eksempel 3 Fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol En løsning av 2M i-prmgcl i THF (69 ml, 138 mmol, 4,0 ekv.) ble tilsatt en egnet og godt tørket flaske under en nitrogenatmosfære. Løsningen ble kjølt til ca. - C. En løsning bestående av 1-benzyl-3-brom-1H-indazol ( g, 34,8 mmol, 1,0 ekv.) i vannfri THF (40 ml) ble tilsatt i ca. 1 time med konstant temperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i minst 6 timer, og det ble oppnådd en gul suspensjon. Gassformet formaldehyd (generert ved oppvarming av en suspensjon på 16,7 g paraformaldehyd i 60 ml xylen ved ca. 11 C) ble ført over i ca. to timer ved en temperatur på under 0 C. Når reaksjonen var ferdig, ble uttynnet H 3 PO 4 tilsatt, og overskuddet av repolymerisert paraformaldehyd ble fjernet med filtrering. Me-THF (60 ml) ble tilsatt til blandingen, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med en uttynnet løsning av NaHCO 3. Etter konsentreringen av den organiske fasen ble det oppnådd en oljeliknende rest som inneholdt produktet. Etterfølgende rensing av råproduktet med silikagelkromatografi ga 2,8 g hvitt faststoff (utbytte: 34 %). S.m.p.: 8-86 C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (ppm) 4,79 (d, 2H, J =,8 Hz),,27 (t, 1H, J =,8 Hz),,6 (s, 2H), 7,12 (t, 1H, J = 7, Hz), 7,28 (m, H), 7,36 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8, Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz). 13 C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 (ppm) 1,6, 6,6, 9,6, 1,0, 1,9, 122,2, 126,2, 127,3, 127,3, 127,4, 128,, 128,, 137,7, 140,3, 14,2.

17 17 Eksempel 4 Fremstilling av 1-benzyl-3-klormetyl-1H-indazol 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol (400 g, 1,7 mol, 1 ekv.), toluen (1,6 L) og konsentrert HCl (422 ml,,1 mol, 3,0 ekv.) ble tilsatt en trehalset flaske som var forsynt med en mekanisk rører og reflukskondensator. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til ca. 90 C, og omrørt helt til reaksjonen var helt ferdig (sjekket med TLC, ca. to timer). Etter kjøling til romtemperatur ble NaCl tilsatt (ca. g), fasene ble separert, og den vandige fasen ble kastet. Den organiske fasen ble vasket med en mettet løsning av NaHCO 3 (ca. 0 ml) og konsentrert. Produktet, presipitert ut med tilsetting av n-heksan (ca. 00 ml), ble filtrert og tørket. Utbytte: 398,2 g hvitt faststoff (91 %). S.m.p.: C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (ppm),14 (s, 2H),,6 (s, 2H), 7,27 (m, 6H), 7,43 (m, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8, Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz) C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (ppm) 38,2, 1,8, 1,2, 1,1, 1,9, 121,7, 126,7, 127,3, 127,3, 127,, 128,, 128,, 137,2, 140,4, 140,6. Eksempel Fremstilling av 2-[(1-bensyl-1H-indazol-3-yl)metoksy]-2-metylpropansyre Etyl-2-hydroksyisobutyrat (18, g, 140 mmol, 1,2 ekv.), toluen (0 ml) og DMF ( ml) ble plassert i en trehalset flaske fylt med en mekanisk rører og en reflukskondensator, under en inert atmosfære. En dispergering av 60 % NaH (,6 g, 140 mmol, 1,2 ekv.) ble tilsatt blandingen i porsjoner over en periode på ca. 1, timer. En løsning bestående av 1-benzyl-3-klormetyl-1H-indazol (30 g, 117 mmol, 1 ekv.) i toluen (90 ml) og DMF (60 ml) ble så tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til ca. 90 o C, og holdt under den temperaturen helt til reaksjonen var ferdig (sjekket med TLC, ca. timer). Etter kjøling til romtemperatur ble blandingen vasket med syret vann og vann. Den organiske fasen ble konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde oljeliknende resten ble behandlet med M NaOH (36 ml) ved en reflukstemperatur i minst 3 timer. Produktet, som ble presipitert ut med tilsetting av konsentrert HCl, ble filtrert og tørket. Utbytte: 32,3 g hvitt faststoff (8 %). S.m.p.: C. Elementanalyse: Beregnet: C (70,3), H (6,21), N (8,64) Funnet: C (70,1), H (6,17), N (8,63) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 (ppm)1,44 (s, 6H), 4,76 (s, 2H),,60 (s, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,-7,34 (m, H), 7,37 (ddd, 1H, J = 8,3 Hz, 7,0 Hz, 1,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 12,77 (s, 1H).

18 18 13 C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 (ppm) 24,48, 24,48, 1,63, 9,6 76,93, 9,69, 1,22, 121,06, 122,62, 126,28, 127,36, 127,36, 127,44, 128,46, 128,46, 137,49, 140,31, 141,97, 17,46. 1 Eksempel 6 Fremstilling av 1-benzyl-1H-indazol-3-karbaldehyd En løsning av i-prmgcl i THF ble fremstilt i en egnet og godt tørket flaske under en nitrogenatmosfære fra magnesiummetall (Mg, 164 mg, 6,7 mmol, 1, ekv.) aktivert med jodkrystaller, og en løsning av i-prcl (0,62 ml, 6,7 mmol, 1, ekv.), i vannfritt THF (2,8 ml). Etter kjøling til ca. - C ble en løsning bestående av 1-benzyl-3-jod-1H-indazol (1, g, 4, mmol, 1,0 ekv.) i vannfri THF ( ml) tilsatt til reaksjonsblandingen i 1 time med konstant temperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i nok en time for å fullføre halogen/magnesium-utvekslingen, og utbyttet var en gul suspensjon. Under omrøringen ble dimetylformamid (DMF) (1,4 ml, 18 mmol, 4 ekv.) tilsatt til suspensjonen i 1 time ved en temperatur under 0 C, og reaksjonsblandingen ble holdt omrørt under samme temperatur helt til reaksjonen var helt ferdig (sjekket med TLC). Uttynnet H 3 PO 4 og toluen ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med en løsning av uttynnet NaHCO 3. Etter at den organiske fasen var blitt konsentrert, ble produktet, presipitert ut med tilsetting av n-heksan, filtrert og tørket. Utbytte: 1,0 g gulaktig faststoff (94 %). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 (ppm),84 (s, 2H), 7,32 (m, H), 7,39 (ddd, 1H, J = 8,1 Hz, 7,0 Hz, 1,0 Hz), 7,3 (ddd, 1H, J = 8,4 Hz, 7,0 Hz, 1,2 Hz) 7,90 (dt, 1H, J = 8, Hz, 1,0 Hz), 8,16 (dt, 1H, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz),,19 (s, 1H) C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 (ppm) 2,9, 111,0, 121,0, 121,2, 124,2, 127,, 127,6, 127,6, 127,9, 128,6, 128,6, 136,2, 140,7, 142,4, 186,8. Eksempel 7 Fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol 1-benzyl-1H-indazol-3-karbaldehyd (2,36 g, mmol, 1ekv.) og toluen (12 ml) ble plassert i en godt tørket 0 ml flaske, som var forsynt med en magnetisk rører, og gjort inert ved hjelp av nitrogen. En 70 % løsning av natrium-dihydro-bis(2- metoksyetoksy)aluminat i toluen (2,8 ml, mmol, 2 ekv.) ble så langsomt tilsatt løsningen under romtemperatur. Så snart reaksjonen var ferdig (etter ca. 1 minutter), ble 2 M HCl ( ml), H 2 O ( ml) og toluen (1 ml) tilsatt. Fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med toluen. De samlede organiske fasene ble vasket med vann og konsentrert. Produktet ble så presipitert ut med tilsetting av n-heksan, filtrert og tørket. Utbytte: 1,9 g hvitt faststoff (82,0 %). S.m.p.: 8-86 C.

19 19 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 (ppm) 4,79 (d, 2H, J =,8 Hz),,27 (t, 1H, J =,8 Hz),,6 (s, 2H), 7,12 (t, 1H, J = 7, Hz), 7,28 (m, H) 7,36 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8, Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz). 13 C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 (ppm) 1,6, 6,6, 9,6, 1,0, 1,9, 122,2, 126,2, 127,3, 127,3, 127,4, 128,, 128,, 137,7, 140,3, 14,2.

20 PATENTKRAV 1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol representert med følgende formel (II): 1 hvor R 1 og R 2, som kan være like eller ulike, er hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, R 3, R 4 og R 8, som kan være like eller ulike, kan være hydrogen, en alkylgruppe med fra 1 til karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, og et halogenatom, R kan være hydrogen, en alkylgruppe med fra 1 til karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom, eller sammen med én av R 6 og R 7 kan danne en ring med eller 6 karbonatomer, og R 6 og R 7, som kan være like eller ulike, kan være hydrogen, en alkylgruppe med fra 1 til karbonatomer, eller én av R 6 og R 7 sammen med R kan danne en ring med eller 6 karbonatomer, hvor a) 1-benzyl-3-halogen-1H-indazol med formelen (III): hvor X er et halogenatom valgt fra jod og brom, fortrinnsvis jod, bringes til å reagere med et alkylmagnesiumhalogenid med formelen RMgX, hvor R er en

21 21 alkylgruppe med 1 til 67 karbonatomer, og X er et halogenatom valgt fra brom og klor, fortrinnsvis klor, for dannelse av mellomforbindelsen (IV): b) den nevnte mellomforbindelsen (IV) bringes til å reagere med en karbonylforbindelse med formelen R 1 -CO-R 2, for dannelse av en forbindelse med formelen (II), eller alternativt til b) b ) den nevnte mellomforbindelsen (IV) bringes til å reagere med et amid med formelen R R N-CO-R 1, hvor R og R, som kan være like eller ulike, er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, for dannelse av en mellomforbindelse (VIII): som bringes til å reagere med et karbonylgruppereduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formelen (II) Fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol representert med formel (II) i samsvar med krav 1, hvor de nevnte trinnene a) og b) gjennomføres i nærvær av en solvent valgt fra gruppen som innbefatter tetrahydrofuran, 2-metyltetrahydrofuran, dietyleter, dioksan, t-butyl-metyleter, dibutyleter, xylen, toluen, diklormetan, kloroform, n-heksan, n-heptan og deres blandinger, og det nevnte trinnet b ) gjennomføres i nærvær av en solvent valgt fra gruppen som innbefatter tetrahydrofuran, 2-metyltetrahydrofuran, dietyleter, dioksan, t-butylmetyleter, dibutyleter, xylen, toluen, diklormetan, kloroform, n- heksan, n-heptan, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, diglyme, pyridin, DMSO, eddiksyre og deres blandinger.

22 Fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol som representert med formel (II) i samsvar med krav 1, hvor det nevnte alkylmagnesiumhalogenidet med formelen RMgX er valgt fra gruppen som innbefatter metylmgcl, etylmgcl, n-propylmgcl, i-propylmgcl, n-butylmgcl, i- butylmgcl, sek-butylmgcl, t-butylmgcl, n-pentylmgcl, n-heksylmgcl, allylmgcl, sykloheksylmgcl, metylmgbr, etylmgbr, n-propylmgbr, i-propylmgbr, n- butylmgbr, i-butylmgbr, sek-butylmgbr, t-butylmgbr, n-pentylmgbr, n- heksylmgbr, allylmgbr, sykloheksylmgbr, og fortrinnsvis i-propylmgcl. 4. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol representert med formelen (II) ifølge krav 1, hvor det nevnte trinnet a) gjennomføres med bruk av et molart forhold mellom alkylmagnesiumhalogenidet med formelen RMgX og 1-benzyl-3-halogen-1H-indazol med formel (III) på mellom 1 og 4, fortrinnsvis mellom 1, og 4.. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol representert med formelen (II) ifølge krav 1, hvor den nevnte karbonylforbindelsen med formelen R 1 -CO-R 2 velges fra gruppen som innbefatter aldehyder og ketoner. 6. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol representert med formelen (II) ifølge krav 1, hvor den nevnte karbonylforbindelsen med formelen R 1 -CO-R 2 velges fra gruppen som innbefatter formaldehyd, acetaldehyd, propanal, butanal, pentanal, heksanal, aceton, metyletylketon og isobutylmetylketon, fortrinnsvis formaldehyd. 7. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol representert med formelen (II) ifølge krav 1, hvor det nevnte trinnet b) gjennomføres med et molart forhold mellom 1-benzyl-3-halogen-1H-indazol med formelen (III), og karbonylforbindelsen med formelen R 1 -CO-R 2 på mellom 1 og Fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol representert med formel (II) ifølge krav 1, hvor det nevnte amid med formelen R R N-CO-R 1 velges fra gruppen som innbefatter N,N-dimetylformamid, N,Ndietylformamid, N,N-di-n-propylformamid, N,N-dimetylacetamid, N,Ndietylacetamid, N,N-di-n-propylacetamid, N,N-dimetylpropionamid, N,Ndietylpropionamid, og N,N-di-n-propylpropionamid, fortrinnsvis N,Ndimetylformamid. 9. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol representert med formel (II) ifølge krav 1, hvor det nevnte trinnet b ) gjennomføres med bruk av et molart forhold mellom 1-benzyl-3-halogen-1H-indazol med formelen (III), og amid med formelen R R N-CO-R 1 på mellom 1 og 4.. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol representert med formel (II) ifølge krav 1, hvor det nevnte karbonylgruppereduseringsmidlet som brukes i trinn b ) velges fra gruppen som

23 23 innbefatter NaBH 4, KBH 4, LiBH 4, Zn(BH 4 ) 2, Ca(BH 4 ) 2, NaAlH 4, LiAlH 4, Et 3 SiH, Bu 3 SnH, i-bu 2 AlH, 70 % NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 i toluen, fortrinnsvis 70 % NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 i toluen Fremgangsmåte for fremstilling av 1-benzyl-3-hydroksymetyl-1H-indazol representert med formel (II) ifølge krav 1, hvor R 1 -R 8 -gruppene i formlene (II), (III), (IV) og (VIII) som er beskrevet foran, kan ha de følgende betydningene: R 1 og R 2, som kan være like eller ulike, er representert med et hydrogenatom, eller med en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, R 3, R 4 og R 8, som kan være like eller ulike, kan være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe, et kloratom, og et fluoratom, R kan være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe, et kloratom og et fluoratom, eller kan sammen med R 6 og R 7 danne en ring med 6 karbonatomer, og R 6 og R 7, som kan være like eller ulike, kan være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, eller én av R 6 og R 7 kan sammen med R danne en ring med 6 karbonatomer. 12. Mellomforbindelse representert med formelen (IV): hvor 2 30 X er et halogenatom valgt fra brom og kor, R 3, R 4 og R 8, som kan være like eller ulike, kan være hydrogen, en alkylgruppe med 1 til karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, og et halogenatom, R kan være hydrogen, en alkylgruppe med 1 til karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom, eller sammen med én av R 6 og R 7 kan danne en ring med eller 6 karbonatomer, og R 6 og R 7, som kan være like eller ulike, kan være hydrogen, en alkylgruppe med 1 til karbonatomer, eller én av R 6 og R 7 kan sammen med R danne en ring med eller 6 karbonatomer. 13. Mellomforbindelsen representert med formel (IV) ifølge krav 12, hvor

24 24 X er et kloratom, R 3, R 4 og R 8, som kan være like eller ulike, kan være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe, et kloratom og et fluoratom, R kan være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe, et kloratom, og et fluoratom, eller kan sammen med én av R 6 og R 7 danne en ring med 6 karbonatomer, R 6 og R 7, som kan være like eller ulike, kan være hydrogen, en metylgruppe, en etylgruppe, eller én av R 6 og R 7 kan sammen med R danne en ring med 6 karbonatomer.